11 novembre 2009 Primo-Infection HIV - PHI - Pierre-Alexandre Bart Service d’immunologie et d’allergie Centre de Vaccinologie et d’Immunothérapie (VIC)

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2 11 novembre 2009 Primo-Infection HIV - PHI -

3 Pierre-Alexandre Bart Service d’immunologie et d’allergie Centre de Vaccinologie et d’Immunothérapie (VIC) Beaumont 6 e 1011 Lausanne – CHUV pierre-alexandre.bart@chuv.ch

4 Évolution classique de l’infection par le VIH Latence clinique Infection aiguë CD4 Virémie Maladies opportunistes Décès SemainesAnnées

5 Kahn JO and Walker BD. NEJM 1998;339:33-9 Adapté de: Spira AI et al. J Exp Med 1996;183:215-25 Etapes précoces de l’infection

6 Kahn JO and Walker BD. NEJM 1998;339:33-9 Fréquence des symptômes dans la PHI 50-90% patients symptomatiques 4 - 11 jours après l’infection

7 Diagnostic différentiel Primary cytomegalovirus infection Epstein-Barr virus mononucleosis Viral hepatitis Primary herpes simplex virus infection Influenza Severe (streptococcal) pharyngitis Secondary syphilis Toxoplasmosis Rubella Brucellosis Malaria Drug reaction

8 Séroconversion à HIV FD Ab Ag RNA 20301040506070Jours08090100 Jours2030104050607008090100 FD Ab Ag RNA

9 … Vous avez encore des doutes ???

10 Réponses 1.Laboratoire d’analyses médicales 2.Dr Philippe Bürgisser philippe.burgisser@chuv.ch 021 314 07 88 3.Dr Pierre-Alexandre Bart pierre-alexandre.bart@chuv.ch 021 314 07 89 4.Laboratoire d’immunologie et d’allergie (LIA) 021 314 08 05

11 Pourquoi est-ce une urgence médicale de reconnaître une PHI

12 Faut-il traiter une PHI ???

13 CID 2006

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16 Options thérapeutiques dans la PHI

17 Safety and Activity of Cyclosporin A in Combination with Highly Active Antiretroviral Therapy in Primary HIV Infection G. Paolo Rizzardi, Alexandre Harari, Brunella Capiluppi, Giuseppe Tambussi, Kim Ellefsen, Donatella Ciuffreda, Patrick Champagne, Pierre-Alexandre Bart, Jean-Philippe Chave, Adriano Lazzarin, and Giuseppe Pantaleo Published in JCI (2002)

18 Une suppression efficace de la réplication virale Une restauration du compte CD4, et une préservation des réponses T HIV-spécifiques Un contrôle de la virémie, même après arrêt de la HAART d’empêcher la formation d’un pool de cellules infectées, latentes ? Le contrôle à long terme de la réplication virale ? En résumé, introduire une HAART pendant la PHI permet : … mais permet-elle...

19 Favorise la réplication et la production virale 1 Un problème majeur durant la PHI L’activation massive du système immunitaire, qui peut être délétère pour plusieurs raisons : 1 « HIV-1 entry into quiescent primary lymphocytes: molecular analysis reveals a labile, latent viral structure ». Zack JA et al. Cell 1990;61:213-222 2 « Accumulation of human immunodeficiency virus-specific cytotoxic T lymphocytes away from the predominant site of virus replication during primary infection ». Pantaleo G et al. Eur J Immunol 1997;27:3166-73 3 « Vigorous HIV-1-specific CD4+ T cell responses associated with control of viremia ». Rosenberg ES et al. Science 1997;278:1447-1450 Haut niveau de réplication virale et d’activation du système immunitaire peut entraîner une disparition clonale des CD8 HIV-spécifiques 2 et une élimination rapide des CD4 HIV-spécifiques 3

20 CsA

21 Undécapeptide Déjà utilisée dans des études de PHI sur l’animal (SIV) Supprime la réplication virale du HIV : indirectement en abaissant l’activation des lymphocytes T (via le blocage de IL-2, IL-4 et IL-2R) directement par interférence avec les processus réplicatifs, et production de particules virales non infectieuses La Cyclosporine A

22 Juin 98 - Mars 99 9 patients avec PHI ttt par HAART + CsA Follow-up : au moins 64 semaines Diagnostic PHI : symptômes d’infection aiguë test HIV (dépistage) négatif HIV-1 RNA positif dans le plasma < 3 bandes au WB Traitement (début dans les 72 h. post-diagnostic) : Combivir + Kaletra 2x/j + CsA (0.3-0.6 mg/kg) 2x/j pendant 8 semaines 29 patients « contrôle » avec PHI (HAART only) Méthodes

23 Résultats : charge virale

24 CD Résultats : CD4

25 Résultats : CD4 à long terme 250 500 750 1000 1250 1500 Mean CD4 + T Cell Counts Over Time (cells/  l) 0481216202428323640444852566064 Week HAART only HAART+CsA Stop CsA

26 PLOS 2006

27 Problèmes…

28 PHI difficile à détecter Peu d’études contrôlées Absence de corrélat de protection Intérêt pour le développement de thérapies immunologiques (y compris vaccins…)