2-Les analgésiques non morphiniques

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1 2-Les analgésiques non morphiniques
Également appelés analgésiques périphériques Correspond au palier 1 ou 2 de l’OMS indiqués dans les douleurs légères à modérées Action principale au niveau des nocicepteurs périphériques Leur mécanisme d’action est pour la plupart indissociable de la physiologie des prostaglandines Souvent banalisés dans l’esprit des malades ils font l’objet d’une automédication parfois sauvage alors qu’ils exposent à de nombreux effets indésirables, prostaglandines dépendants ou non.

2 TRAITEMENT DE LA DOULEUR
PALIER 3 OMS Morphine Fentanyl, hydromorphone Oxycodone, Nalbuphine Morphiniques puissants PALIER 2 Codéine Tramadol Dextropropoxyphène Morphiniques Faibles + paracétamol PALIER 1 Paracétamol A.I.N.S. Néfopan Aspirine Non morphiniques

3 Les analgésiques non morphiniques
L’aspirine ou acide acétylsalicylique et les A.I.N.S. : membre d’une même famille possèdent des propriétés pharmacologiques communes, en particulier une action pharmacodynamique triple :anti-inflammatoire, antipyrétique, antalgique et antiaggrégante Le paracétamol La floctafénine Le néfopam

4 ACIDE ACETYLSALICYLIQUE
Propriétés - Propriétés antalgiques : *Traitement symptomatique de la douleur aiguë ou chronique de l’adulte et de l’enfant : principalement dans les formes légères à modérées. Il s’agit d’un antalgique de palier 1 selon la classification de l’OMS. N’est pas efficace dans le traitement des douleurs viscérales intenses (syndrome abdominal aigu, coliques néphrétiques, …) - Propriétés anti-inflammatoires : A doses élevées efficace dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du RAA, et d’autres maladies articulaires inflammatoires. *Traitement de la douleur d’origine rhumatismale de l’adulte (forte dose) *Traitement des rhumatismes inflammatoires de l’adulte (forte dose) : polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante.

5 Propriétés antipyrétiques : quand il est nécessaire de faire diminuer la fièvre, l’aspirine est un médicament très efficace. -Propriétés anti-agrégantes : *Prévention secondaire après un premier accident ischémique myocardique ou cérébral lié à l’athérosclérose (faible dose) *Réduction de la mortalité et de la morbidité d’origine cardiovasculaire (après infarctus du myocarde, angor stable ou instable, lors d’angioplastie coronaire transluminale, après accident ischémique cérébral transitoire ou constitué) *réduction de l’occlusion des greffons après pontage aortocoronaire.

6 Indications 1 - Douleur, douleur rhumatismale
2 - Rhumatisme inflammatoire Traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Aussi efficace (à des doses de 3.5 g/j) que les AINS avec moins d'effets secondaires. Traitement de la spondylarthrite ankylosante (spondylarthrite ankylosante juvénile, à des doses assurant une concentration plasmatique > ou égale à 250 mg/l). 3 - Fièvre

7 Indications 4 - Cardiologie : Insuffisance coronarienne
Péricardite récurrente Prévention de la maladie thromboembolique :à une dose de 325 mg /jour - Prévention de la thrombose veineuse profonde : 160 mg/jour d'aspirine. - Prévention des thromboses sur prothèses valvulaires : - Traitement de l’angor instable - Traitement de la phase aiguë de l'infarctus du myocarde. - Prévention des récidives de l’infarctus du myocarde

8 Indications 5 -Gynécologie : - Prévention de la toxémie gravidique : de faibles doses d'aspirine (50 mg/j) exerceraient un effet préventif - Prévention de l’hypertension gravidique : traitement à cent milligrammes par jour, indication. Indication controversée Prévention du retard de croissance fœtale

9 Indications 6 - Neurologie :
- Prévention de l’accident vasculaire cérébral : Pour les formes d'origine embolique, en cas de fibrillation auriculaire, une dose de trois cent vingt cinq milligrammes par jour d'aspirine réduirait de 50 % le risque d'accident vasculaire cérébral. - Traitement de l’accident vasculaire cérébral : l'instauration dans les 48 heures d'un traitement par des doses modérées ( mg/j) réduirait la mortalité. -Traitement de la migraine : traitement de la crise et traitement de fond

10 indications 7 - Autres indications : - Traitement de la maladie de Kawasaki : Soixante quinze à cent milligrammes par kilo et par jour. - Traitement préventif de la cataracte sénile : L'aspirine retarderait la formation de la cataracte. - Traitement préventif du cancer du colon : une diminution de l'incidence des cancers colorectaux aurait été observée chez des femmes ayant pris de l'aspirine régulièrement pendant 10 ans ou plus.

11 Posologie 1. Adulte Voie orale : - Douleurs d’intensité légère à modérée et/ou états fébriles : 1 gramme trois fois par jour en prises espacées d’au moins 4 heures. - Rhumatismes inflammatoires : 3 à 6 grammes maximum par jour, à répartir en 3 ou 4 prises espacées de 4 heures minimum. Cette posologie est à réduire chez le sujet âgé. - Prévention secondaire (y compris dans les situations d’urgence) après un premier accident ischémique myocardique ou cérébral lié à l’athérosclérose : 160 mg ou 300 mg par jour. - Prévention secondaire en traitement chronique après un premier accident ischémique myocardique ou cérébral lié à l’athérosclérose : 75 mg par jour. 2. Enfant et nourrisson : Douleurs d’intensité légère à modérée et/ou états fébriles 50 mg/kg maximum par jour en au moins trois prises espacées d’au moins 4 heures.

12 Pharmacocinétique Résorption totale et rapide (1h) par l'estomac et l'intestin grêle pour les formes simples, plus lente pour les formes retard ou enrobées.  Résorption très lente après administration par voie rectale. Pic plasmatique atteint environ en 20 à 30 minutes Demi-vie: 30 minutes environ pour l'acide acétylsalicylique. Demi-vie dose dépendante, allongée chez les sujets âgés pour l’acide salicylique. Distribution: Dans tout l'organisme. Passe la barrière foetoplacentaire. Passe dans le lait: 0,5 % de la dose ingérée par la mère passe dans le lait. Fixation aux protéines plasmatiques:50 à 90% Le volume de distribution serait augmenté au cours de la polyarthrite rhumatoïde Métabolisme: Hydrolyse rapide et totale en acide salicylique moins actif. Inactivation hépatique par transformation en acide salicylurique, en acide gentisique et en dérivé glucuroconjugué Élimination: Voie rénale: Sous forme d'acide salicylique et de métabolites, en proportions variables selon le pH urinaire, l'état pathologique, la dose ingérée; - A pH 6, 10 %; à pH 8, 80 %, justifiant la diurèse alcaline dans les intoxications à l'aspirine. Voie biliaire: Selon le pH urinaire: - A pH 6, 90%, à pH 8, 20 %.

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14 Interactions médicamenteuses
Interaction médicamenteuse Mécanisme et conséquences de l’interaction anticoagulants oraux pour les salicylés à fortes doses : association contre-indiquée augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire, agression de la muqueuse gastroduodénale, déplacement de l’anticoagulant de ses liaisons aux protéines plasmatiques) méthotrexate (doses supérieures ou égales à 15 mg/semaine) : association contre-indiquée augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate anticoagulants oraux pour l’aspirine à faibles doses : association déconseillée augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire, agression de la muqueuse gastroduodénale) autres AINS : association déconseillée augmentation du risque ulcérogène et hémorragique digestive probénécide : association déconseillée diminution de l’effet uricosurique par compétition

15 Interactions médicamenteuses
héparines : association déconseillée l’aspirine à doses fortes augmente le risque hémorragique par inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale glucocorticoïdes : association nécessitant des précautions d’emploi augmentation de l’élimination de l’aspirine par les corticoïdes. Cette interaction nécessite une adaptation des doses d’aspirine pendant l’association et après l’arrêt du traitement par les glucocorticoïdes. diurétiques, IEC et antagonistes de l’angiotensine II : association nécessitant des précautions d’emploi insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté par diminution de la filtration glomérulaire. Ces interactions nécessitent une bonne hydratation du patient et la surveillance de sa fonction rénale en début de traitement. insulines : association nécessitant des précautions d’emploi majoration de l’effet hypoglycémiant par de fortes doses d’aspirine. Il est important d’informer le patient et de renforcer l’autosurveillance glycémique

16 Interactions médicamenteuses
méthotrexate (doses inférieures à 15 mg/semaine) : association nécessitant des précautions d’emploi augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate. Il est nécessaire de contrôler de façon hebdomadaire l’hémogramme durant les premières semaines de l’association ou en cas de modification de l’état rénal. dispositif intra-utérin : pour l’aspirine à fortes doses : association à prendre en compte diminution de l’efficacité du DIU Héparines et aspirine à faible dose : association à prendre en compte augmente le risque hémorragique par inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale topiques gastro-intestinaux : association à prendre en compte augmentation de l’excrétion rénale de l’aspirine par alcalinisation des urines

17 Effets indésirables Nature de l’effet indésirable Gravité
Estimation de la fréquence En savoir plus sur l’effet indésirable -Troubles digestifs : nausées, vomissement, douleurs épigastriques Peu grave Fréquent Effet indésirable découlant du mécanisme d’action Ulcère gastrique Potentiellement grave aspirine forte dose en traitement prolongé Hémorragie digestive si pathologie digestive préexistante, carence en vitamine C, consommation d’alcool Allongement du temps de saignement Hyperpnée augmentation de l'amplitude due à la stimulation des centres respiratoires par excès de CO2 Grossesse prolongée, travail de l’accouchement prolongé

18 Effets indésirables Augmentation de l’uricurie Fréquent
Sténose de l’intestin grêle Rare Hémorragie oesophagienne Très grave chez les cirrhotiques Hémorragie cérébrale Rare, controversé Diminution du taux de prothrombine Potentiellement grave pour la prise de fortes doses Asthme Vertiges, atteintes cochléaires, surdité Réaction allergique (Rash cutané, eczéma, urticaire, œdème laryngé, bronchospasme, choc anaphylactique) Très rare Syndrome de Reye

19 Effets indésirables Anémie ferriprive consécutive aux saignements occultes Potentiellement grave Très rare Hyperthyroïdie traitement prolongé Hyperglycémie pour la prise de fortes doses Troubles neurologiques : céphalée, confusion mentale, diplopie, acouphène, syndrome vestibulaire Toxicité hépatique : ictère, élévation de la bilirubine conjuguée, élévation des transaminases, hépatite cytolytique après un traitement prolongé ou à forte dose

20 Intoxication aiguë et surdosage
Physiopathologie de l’intoxication : l’intoxication est à craindre chez le sujet âgé et le jeune enfant chez lesquels elle peut être mortelle. Symptômes de l’intoxication : L’intoxication modérée se caractérise par des bourdonnements d’oreille, de sensation de baisse de l’acuité auditive, de céphalées, de vertiges. Une intoxication sévère sera marquée par la fièvre, l’hyperventilation, la cétose, l’alcalose respiratoire, l’acidose métabolique, un collapsus cardio-vasculaire, une insuffisance respiratoire et une hypoglycémie importante. Conduite à tenir : Un transfert en milieu médicalisé spécialisé est impératif pour dans un premier temps, assurer une décontamination digestive (charbon activé), ensuite contrôler l’équilibre acido-basique, et enfin réaliser une diurèse alcaline ou une séance d’hémodialyse dans les intoxications graves.

21 Réponses des populations physiologiques particulières
Femme enceinte : L’aspirine est tératogène chez l’animal, ce risque est discuté chez l’homme. L’aspirine augmente la durée de la gestation par son effet inhibiteur sur la synthèse des prostaglandines (surtout pendant les deux derniers trimestres de la grossesse, et le retard peut atteindre une semaine). L’aspirine augmente la durée du travail. L’aspirine modifie l’hémostase et induirait des hémorragies chez le nouveau-né (à doses supérieures à 325 mg/jour). Allaitement : Ce médicament est à proscrire en période d'allaitement ou impose de différer celui-ci, car il existe un risque d'éruption cutanée, de diminution de l'agrégation plaquettaire et d'acidose métabolique avec les fortes doses. Sujet âgé : Une réduction posologique est nécessaire.

22 Précautions d'emploi Surveillance dans certaines situations : - Antécédent d’ulcère gastrique, d’ulcère duodénal, de gastrite, de hernie hiatale - Antécédent d’allergie aux salicylés - Asthme - Insuffisance rénale sévère - Cirrhose hépatique - Troubles de l’hémostase, thrombopénie - Intervention chirurgicale : il est nécessaire d’interrompre le traitement 7 jours avant. - Angor de Prinzmetal - Déficit en G6PD (risque d’anémie hémolytique) - Infection virale de l’enfant : L'aspirine est contre-indiquée aux Etats-Unis lors de suspicion d'infection virale chez l'enfant, en raison du risque d'apparition d'un syndrome de Reye, qui a pratiquement disparu aux USA depuis la suppression de l'aspirine dans les préparations.

23 Contre-indications absolues :
- Hypersensibilité aux salicylés ou à ses excipients - Certaines interactions médicamenteuses (cf ce paragraphe) - Grossesse : dernier trimestre (dose supérieure à 500 mg/jour et par prise) - Allaitement - Nouveau-né - Ulcère gastrique, ulcère duodénal, gastrite - Syndrome hémorragique (acquis ou congénital) - Anesthésie péridurale (risque d’hématome extradural) - Antécédent d’asthme provoqué par l’administration de salicylés - Insuffisance hépatique sévère - Insuffisance rénale sévère - Insuffisance cardiaque sévère non contrôlée

24 AINS Fénoproféne : Nalgésic® 1 comprimé à 300 mg 3 à 4 fois par jour
traitement symptomatique des affections douloureuses d'intensité légère à modérée et/ou fébriles. Fénoproféne : Nalgésic® 1 comprimé à 300 mg 3 à 4 fois par jour Ibuproféne : Advil® 1 comprimé à 200 mg à renouveler après 6 heures Kétoproféne : Toprec® 1 comprimé à 25 mg à renouveler sans dépasser 75 mg/jour Acide méphénamique : Ponstyl® 1 à 2 gélules à 250 mg, 3 fois par jour, soit 750 mg à 1500 mg par jour. Naproxen : Aleve® 1 comprimé à 220 mg, à renouveler si nécessaire toutes les 8 à 12 heures. Nimésulide : Nexen® 100 mg deux fois par jour. IS-COX2 – Parécoxib : Dynastat® ; Traitement à court terme des douleurs post-opératoires. 40 mg voie IV ou IM, suivie, toutes les 6 à 12 heures, de 20 mg ou 40 mg en fonction des besoins, sans dépasser 80 mg/jour Diclofénac : Voltarendolo ® 1à 2 comprimé à 12,5 mg, à renouveler si besoin au bout de 4 à 6 heures.

25 Paracétamol Propriétés: analgésique, antipyrétique Mécanisme d’action:
non entièrement connu; le paracétamol inhibe la synthèse des prostaglandines dans le système nerveux central, mais n’a pratiquement pas d’action dans les tissus périphériques. Pharmacocinétique: • biodisponibilité: 80% • délai d’action: 30 minutes • demi-vie d’élimination: 2 à 4 heures • métabolisme: essentiellement au niveau du foie. Les deux voies métaboliques majeures sont la glucuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Une voie mineure est la formation par l’intermédiaire d’enzymes microsomales d’un métabolite toxique détoxifié par le glutathion.

26 Administration, posologie:
• par voie orale, rectale ou intraveineuse (sous forme d’un bioprécurseur soluble, le propacétamol) • dose quotidienne maximale: 4 fois 500 à 1000 mg par jour (propacétamol: 4 fois 1000 à 2000 mg par jour). Enfants et nourrissons: 60 mg/kg/jour en 4 à 6 prises. Effets indésirables: • A posologie usuelle, le paracétamol est en général bien toléré. • Dans de rares cas: troubles gastro-intestinaux, éruptions cutanées ou effets secondaires hématologiques (par exemple thrombocytopénies). • Ont été rapportés quelques cas de néphropathies (comme pour la phénacétine) en cas d’utilisation prolongée.

27 Surdosage, toxicité: • A doses excessives, le paracétamol est hépatotoxique: nécrose hépatique possible (les réserves de glutathion ne suffisent pas à détoxifier le métabolite toxique) • Des doses journalières allant jusqu’à 4 g par jour peuvent être considérées comme non problématiques. Les doses supérieures à 8 g par jour sont considérées comme dangereuses. • Des doses intermédiaires peuvent dans certains cas provoquer aussi des lésions hépatiques. De telles situations à risque se présentent par exemple lorsque existe une induction préalable des enzymes hépatiques microsomales (alcoolisme chronique, médicaments) et une dénutrition.

28 80% 80% 4%

29 Surdosage au paracétamol :
La survenue d'hépatites graves se situe habituellement autour de la dose de 10 à 15 grammes en prise unique chez l'adulte. Cependant chez les patients présentant un déficit en gluthation (dénutris, alcooliques chroniques, femme enceinte) et chez les patients traités par inducteurs enzymatiques (rifampicine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) la dose toxique est abaissée à 5 grammes. Contrairement aux surdosages avec les salicylés, la symptomatologie précoce n'a pas de spécificité particulière. C'est du deuxième au quatrième jour après l'intoxication que surviennent des douleurs de l'hypochondre droit associées à une hépatomégalie et à un ictère secondaire à la cytolyse hépatique. Une hépatite fulminante avec insuffisance hépatocellulaire évoluant vers l'encéphalopathie hépatique peut survenir en cas d'intoxication sévère.

30 Si l'atteinte n'est pas majeure, la normalisation des facteurs hépatiques se fait en cinq jours.
Biologiquement, il existe une cytolyse hépatique plus ou moins sévère (augmentation des ALAT, ASAT et LDH), maximale entre le 3e et le 6e jour, souvent associée à une choléstase (augmentation de la bilirubine et des phosphatases alcalines). une chute du taux de prothrombine et des facteurs de coagulation synthétisés par le foie peuvent s'y associer en cas d'insuffisance hépatocellulaire.

31 Le traitement, réalisé en milieu spécialisé, comprend:
une évacuation gastrique, la neutralisation du métabolite hépatotoxique par la N acétylcystéine (Mucomyst®, Fluimicil®), précurseur du gluthation et donneur de radicaux thiols, SH. le lavage gastrique est indiqué les 6 premières heures suivant l'intoxication, la prévention de l'hépatotoxicité doit débuter le plus tôt possible, dés lors que la dose ingérée est supposée supérieure aux doses toxiques.

32 Le traitement par voie orale fait appel au Mucomyst® (dose de charge de 140 mg/kg suivie de 70 mg/kg toutes les 4 heures pendant 72 heures). En cas d'impossibilité, la voie intraveineuse est utilisée: Fluimicil® à la dose de 150 mg/kg en 15 minutes dans 200 ml de glucosé à 5%, puis 50 mg/kg en 4 heures dans 500 ml de glucosé à 5%, puis 100 mg/kg en 16 heures dans un litre de glucosé à 5%. L'adaptation et la poursuite du traitement par N acétylcystéine se fait en fonction de la paracétamolèmie, dont la gravité est évaluée par le nomogramme de Prescott.

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34 Principales interactions:
• L’interaction du paracétamol administré à fortes doses avec des anticoagulants oraux (majoration du risque hémorragique?) fait l’objet de discussions. • Risque accru d’hépatotoxicité en association à des inducteurs enzymatiques Posologie en cas d’insuffisance rénale: Pas de nécessité d’ajustement de la posologie Posologie en cas d’insuffisance hépatique: En cas d’insuffisance hépatique sévère, réduction de la posologie par mesure de précaution Grossesse: Peut être prescrit pendant la grossesse (analgésique de choix!) Allaitement: Administration possible pendant l’allaitement (élimination faible par le lait maternel).

35 La floctafénine, Idarac®
la seule molécule du groupe des fénines qui reste sur le marché aujourd'hui. Les autres, en particulier la glafénine en ont été retirés en raison d'insuffisance rénale et de choc anaphylactique Indiquée dans les douleurs moyennes à modérées. Le nefopam , Acupan® Propriétés Pharmacologiques : analgésique palier 2 Mécanismes d'action : Reste à déterminer: Possède une activité inhibitrice sur la captation de la noradrénaline, la sérotonine ou de la dopamine pouvant expliquer une certaine activité antidépressive (action sur les voies ascendantes et descendantes du la douleur). Le rapport entre cette activité et l'activité analgésique reste à établir. Indications Thérapeutiques : analgésique palier 2 A doses équipotentes, le nefopam est 10 fois plus actif que l'aspirine; 2,5 fois plus actif que la péthidine, 3 fois moins actif que la morphine. Effets secondaires : 1.NAUSEE 2.EXCITATION PSYCHOMOTRICE 3.SECHERESSE DE LA BOUCHE 4.VOMISSEMENT 5.FLOU VISUEL 6.HYPERSUDATION 7.INSOMNIE 8.CEPHALEE 9.TACHYCARDIE

36 Pharmacocinétiques : Absorption Concentrations de 100 ng/ml 1 à 2 heures après une prise orale de 90 mg. Concentrations de 40 ng/ml 1,5 heure après injection IM de 20 mg. Distribution Liaison aux protéines voisine de 75% après administration IM. L'analgésie est maximale en 1 h et dure de 3 à 4 heures pour une dose de 10 mg et 5 à 6 heures pour une dose de 30 mg. Après administration de 10 à 15 mg IV l'effet est maximum en 15 mns. Métabolisme Métabolisé en desméthylnefopam et en nefopam-N- oxyde. Elimination Demi-vie de 4 heures Rein:90% de la dose administrée sont éliminés par les urines en 5 jours, principalement sous forme métabolisée. Fécès :Faible élimination. Précautions d'emploi 1.insuffisance rénale 2.insuffisance hépatocelullaire 3.insuffisance coronarienne (tachycardie) 4.antécédents de convulsions

37 Contre-Indications : épilepsie, grossesse, allaitement, glaucome, enfant de moins de 15 ans Voies d'administration : Orale, IM, IV, perfusion Posologie et mode d'administration : Dose usuelle par voie orale chez l'adulte : cent à deux cents milligrammes par jour en 3 à 4 prises. Dose maximale : trois cents milligrammes par jour. Doses usuelles par voie parentérale chez l'adulte : -Voie intramusculaire : vingt milligrammes toutes les 3 à 6 heures. -Voie intraveineuse : dix à vingt milligrammes toutes les 4 à 6 heures en injection lente : 30 minutes. Ne pas dépasser cinq milligrammes par min chez un sujet allongé. Perfusion intraveineuse chez l'adulte : dix à trente milligrammes en 2 à 6 heures. Dose maximale par voie parentérale : cent vingt milligrammes par 24 h. Ne pas utiliser en cas d'antécédents de convulsions.