PROGRES DES CONNAISSANCES

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1 PROGRES DES CONNAISSANCES
CANCERS DU SEIN PROGRES DES CONNAISSANCES RETROSPECTIVE 2005 – 2009

2 LA CHIMIOTHERAPIE

3 BASES HISTORIQUES 1- L’OBJECTIF PRINCIPAL DE LA CHIMIOTHERAPIE EST D’ERADIQUER LES MICRO-METASTASES PRESENTES AU MOMENT DU TRAITEMENT LOCAL. 2- LES FACTEURS PRONOSTIQUES PERMETTENT D’ETABLIR EN L’ETAT ACTUEL DES CONNAISSANCES LA PROBABILITE DE RECHUTE A 10 ANS ET DONC DE DEFINIR LES FEMMES SUSCEPTIBLES DE BENEFICIER D’UN TEL TRAITEMENT. 3- LES ESSAIS THERAPEUTIQUES, LES META-ANALYSES SONT A LA BASE DES CONFERENCES DE CONSENSUS CONCERNANT LES TRAITEMENTS ADJUVANTS.

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5 OPTIMISATION DE LA CHIMIOTHERAPIE

6 DUREE ET EFFET DOSE -   4 A 6 CYCLES AVEC ANTHRACYCLINES (St GALLEN 2003) -   6 A 8 CYCLES AVEC TRAITEMENTS SEQUENTIELS (NSABPB28) -  PAS DE BENEFICES D’EFFET-DOSE AU DELA D’UNE DOSE OPTIMALE PAR DROGUE (EX : 60 mg/m² ADRIA ; 80/120 mg/m² EPIRUBICINE) -   POUR COMPARER DES TRAITEMENTS A DOSES DIFFERENTES ET A INTERVALLES DIFFERENTS, HRYNIUK ET FREI ELABORENT EN 1998 LE CONCEPT DE SOMMATION DE DOSE-INTENSITE (SDI) EN DEFINISSANT UNE UNITE DE DOSE-INTENSITE (UDI) COMME LA DOSE NECESSAIRE POUR OBTENIR 30 % DE RO. ILS ARRIVENT A LA COMPARAISON SUIVANTE : AC classique = 1,91 UDI FEC 100 = 1,82 UDI FEC 50 = 1,16 UDI FEC 120 = 1,96 UDI -    A L’EXTREME LA CHIMIOTHERAPIE INTENSIVE AVEC SUPPORT DE CSH CONFIRME L’ABSENCE D’AVANTAGE EN SURVIE DES FORTES DOSES INDIQUANT PAR LA MEME QU’UN NIVEAU DE DOSE INSUFFISANT OBERE L’EFFICACITE THERAPEUTIQUE.

7 SYNTHESE - POLYCHIMIOTHERAPIE AVEC ANTHRACYCLINES.
- BENEFICE INDEPENDANT DE L’AGE ET DE L’ENVAHISSEMENT GANGLIONNAIRE.        - SEQUENTIEL LONG MIEUX QUE ALTERNE OU SCHEMA CLASSIQUE COURT.

8 L’HORMONOTHERAPIE ADJUVANTE

9 LE TAMOXIFENE

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11 LA CASTRATION SEULE

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13 CHIMIO ET HORMONO ASSOCIEES EN SITUATION ADJUVANTE

14 PATIENTE MENOPOSEE

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16 PATIENTE NON MENOPOSEE

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18 LE CANCER DU SEIN N-

19 LES FACTEURS DU PRONOSTIC
- AGE < 35 ANS – VALIDE – (TRES AGRESSIF) (+++)          - AGE > 70 ANS – VALIDE – (NON AGRESSIF) (++)          - TAILLE TUMORALE > 1 CM – VALIDE – (++)          - SBR II FORT (3+2+2) – VALIDE – (++) (2+3+2) (2+2+3)          - INDEX MITOTIQUE ELEVE – VALIDE – (+++)          - MUTATION P53 – EN EVALUATION – (+/-)          - MARQUEURS UPA/PAI-1 – EN EVALUATION – (++)          - HER2 (Ch17q) – VALIDE – (+++)          - MICRO-METASTASES GANGLIONNAIRES – EN EVALUATION – (+/-)          - MICRO-METASTASES MEDULLAIRES – EN EVALUATION – (+)          - EMBOLES VASCULAIRES – VALIDE – (++)          - CELLULES TUMORALES CIRCULANTES – EN EVALUATION – (++)          - CELLULES SOUCHES MAMMAIRES – EN EVALUATION – (+++)          - SEQUENCAGE GENOME CANCER DU SEIN – EN EVALUATION – (++)

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21 CONSENSUS

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24 Les faits nouveaux

25 LES TAXANES

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27 LES INHIBITEURS DE L’AROMATASE

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29 DU NOUVEAU SUR LES CHIMIOTHERAPIES
  - ANTHRACYCLINES EFFICACES HER2 + EFFICACES HER2 + TOPOII +   -   TAXANES AUGMENTENT LA SG (p<0,001) Bénéfice absolu de 3,3 à 4,6 % en survie sans récidive et de 2 à 2,8% de SG sur la population (15600 ptes) en situation N+ - LA RADIO-CHIMIOTHERAPIE (essai français 638 ptes) DIMINUE L’INCIDENCE DES RECIDIVES LOCALES MAIS PAS LA SG.

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31 MALADIE METASTATIQUE :
Le traitement d’entretien dans les chimiothérapies est validé. Les IA de dernière génération donnent un bénéfice en survie sans progression et en survie globale. L’HERCEPTIN a une réversibilité confirmée de myocardio- toxicité dans le temps (MD Anderson). Le taux de métastases cérébrales est plus élevé chez les patientes HER2+. Le TAXOTERE doit toujours être utilisé à dose optimale pour son efficacité (75 mg/m² en bithérapie ; 100 mg/m² en monothérapie).

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33 LES TAXANES EN TRAITEMENT NEO-ADJUVANT
L’ADDITION DU TAXOTERE AUGMENTE : . LE TAUX DE REPONSE OBJECTIVE (60%) . LE TAUX DE REPONSE HISTOLOGIQUE COMPLETE (87 %) . LE TAUX DE N- (15%) . LA SURVIE SANS RECHUTE LA REPONSE HISTOLOGIQUE COMPLETE AUGMENTE : . LE TAUX DE SURVIE SANS RECHUTE . LE TAUX DE SURVIE GLOBALE L’ADDITION DU TAXOL AUGMENTE : . LE TAUX DE SURVIE SANS MALADIE

34 BIOLOGIE : Les puces d’expression génique (entre 70 et 1000 gênes étudiés) : . Sont en cours d’évaluation . Les premiers résultats confirment une corrélation mutation/pronostic avec un risque relatif compris entre 3 et 5 . Confirment actuellement la mutation de plus d’une centaine de gêne dans les cancers du sein

35 HORMONOTHERAPIE : L’essai BIG-1-98 (8028 ptes) . Confirme la diminution du taux de récidive dans la comparaison TAM vs FEMARA (13,6 % vs 10,2 %) en faveur du FEMARA. . Moins d’AVC, de bouffées de chaleur, de saignements vaginaux, de sueurs nocturnes, de cancers de l’endomètre (p=0,08) . Plus de douleurs articulaires et d’insuffisance cardiaque (p=0,01) L’étude IES a confirmé un bénéfice en survie globale dans la comparaison AROMASINE vs TAM (1,6 % à 5 ans – p=0,05) L’essai IAT (ARIMIDEX vs TAM) . Confirme le bénéfice du switch . Confirme la survie sans événement (p=0,005) . Ne confirme pas un bénéfice en survie globale - L’essai (IBCSGT-1246 ptes) a confirmé le danger d’une mise en place trop précoce des IA dans les aménorrhées post-chimiothérapies.

36 STRATEGIES D'AUJOURD'HUI

37 LA GENESE QUATRE ELEMENTS FONDATEURS DE DEVELOPPEMENT
1)    HISTOIRE PERSONNELLE (âge, premières règles, âge de la première grossesse, syndrome prémenstruel, allaitement, âge de la ménopause, THS…) 2)    Les Antécédents Familiaux (de Maladie Fibro-Kystique familiale type Reclus, de K du sein ou de l’ovaire, ou de l’utérus). 3)    La densité du tissu mammaire. 4)    Les données histologiques éventuelles.

38 RISQUE CLINIQUE ET GENETIQUE :
CE QU’ON SAIT :  RISQUE CLINIQUE ET GENETIQUE : -         GENOME, ALIMENTATION, SURPOIDS, TROUBLES LIPIDIQUES. -         VIE HORMONALE, THS.    -         DENSITE MAMMAIRE (critères ACR Birad). -         NOTION D’HYPERPLASIE CANALAIRE OU LOBULAIRE. -         NOTION DE LESIONS IS INTRALOBULAIRES. -         NOTION FAMILIALE (Mutation BRCA ½ dans 20% des formes familiales). -         NOTION DE RISQUE GENETIQUE (trois cas de cancer du sein dans le cercle familial ou deux ascendants K du sein et cancer de l’ovaire ou de l’utérus ou de l’estomac ou du côlon ; ou notion de K du sein précoce et bilatéral.

39 PEUT-ON PREVENIR LE K DU SEIN
DEUX TYPES D’APPROCHE : ·       CHIRURGICALES  • MASTECTOMIE SOUS CUTANEE BILATERALE • ANNEXECTOMIE BILATERALE (mutation BRCA ½) ·       HORMONOTHERAPIE • INHIBITEURS MEMBRANAIRES • TAMOXIFENE • FULVESTRANT • INHIBITEUR DE L’AROMATASE (ESSAIS LIBER, MAP 3, IBIS 2, …)

40 DE LA CELLULE NORMALE AU K
Le Développement tumoral par quatre étapes principales -         INITIATION (lésions pré-cancéreuses) -         DYSPLASIE SEVERE ; CARCINOME IN SITU -         CANCER INVASIF (détachement intra-cellulaire attachement à la matrice extra-cellulaire, dégradation de la matrice). -         CANCER METASTATIQUE (franchissement de la matrice, survie dans le milieu sanguin et/ou lymphatique, stabilisation dans le milieu intérieur, développement local, néo-angiogénèse).

41 • Possède six propriétés fondamentales
LA CELLULE CANCEREUSE    • Possède six propriétés fondamentales 1)  Modifications morphogénomiques, immortalisation, 2)  Indépendance aux signaux de prolifération provenant de l’environnement et aux signaux antiprolifératifs essentiellement, 3)  Résistance à l’apoptose, 4)  Prolifération illimitée (perte de la sénescence), 5)  Capacité à induire l’angiogènèse, 6)  Capacité d’invasion tissulaire et de diffusion à distance.

42 LE PROCESSUS METASTATIQUE
C’est l’extension à distance 1)  par voie locale dans une cavité, un espace (sinus, méninges, plèvre, péritoine, cavité articulaire, voie urinaire, voie aérienne) par rupture ou essaimage. 2)  par voie systémique veineuse et/ou lymphatique (beaucoup de cellules sont détruites mais certaines survivent grâce à la plasticité du cytosquelette). C’est le cas de beaucoup de cancer comme le sein, le testicule, la thyroïde, le col utérin, les lésions ORL qui diffusent dans les voies lymphatiques mais aussi les carcinomes, les sarcomes dont la diffusion hématogène peut être très précoce.

43 La théorie du Seed and Soil plus que du « filtre »
La théorie du Seed and Soil plus que du « filtre ». La thyroïde, le rein, les muscles, la rate sont rarement le siège de métastases. En fait, ce sont les chimiotactismes sur les cellules stromales qui définissent des installations non aléatoires mais en fonction de l’expression des récepteurs des chimiokines. A l’état normal, les chimiokines guident les GB vers les sites d’infections. Elles sont nombreuses et de répartition variable dans l’organisme. La liaison chimiokine – récepteur membranaire induit des signaux intra-cellulaires entraînant l’adhésion des cellules aux cellules endothéliales peut-être par le traitement de certains GB.

44 PLACE FUTURE DES PROFILS GENOMIQUES ET MOLECULAIRES
  Les Critères décisionnels actuels sont :  1 – l’âge 2 – les comorbidités 3 – le TNM 4 – le type histologique 5 – le grade SBR 6 – l’existence d’emboles vasculaires 7 – l’expression de récepteurs hormonaux 8 – les facteurs de prolifération (Ki 67, index mitotique) 9 – l’expression de la protéine HER2.

45 Plus récemment, depuis les travaux de Sorlie et Sortirou, on définit des sous types moléculaires.
Cinq profils d’expressions différents. • luminaux A et B (expression des récepteurs aux oestrogènes, expression (K8 – 18). • basal (triple négatif) exprimant CK 5 – 6, BRCA, très prolifératives…) • Her2 positif (qui peut se recouper avec type luminal exprimant RE ou non soit deux sous types supplémentaires). • Cette classification moléculaire va devenir de plus en plus complémentaire aux classifications classiques dans le déterminisme notamment des traitements adjuvants futurs (traitement « à la carte personnalisé »).

46 LES SIGNATURES MOLECULAIRES
• Les techniques de Micro-Array permettent d’identifier un code génétique pour chaque tumeur. • De nombreux gènes sont impliqués et en phase de dénombrement et de classification. • Notamment, mort cellulaire, multiplication, résistance, réponse au traitement ; • Quatre signatures pronostiques sont à l’essai : • Mamma prtt (70 gènes) • Oncotype Dx (21 gènes) • Affymétrix (76 gènes) • Mapquant Dx (97 gènes).

47 CES SIGNATURES Recherchent la détermination -        d’un risque élevé d’évolutivité, -        de réponse au grade génomique, à l’agression, au décès, à l’invasion,    -          permettent d’envisager une approche stratégique combinant les thérapies cytotoxiques et ciblées en fonction du profil d’expression.

48 L’HORMONOTHERAPIE ADJUVANTE • INDIQUEE EN CAS DE RECEPTEURS POSITIFS
L’HORMONOTHERAPIE ADJUVANTE    • INDIQUEE EN CAS DE RECEPTEURS POSITIFS • CHOIX FONCTION DU STATUT HORMONAL • AVANT LA MENOPAUSE : TAMOXIFENE • APRES LA MENOPAUSE : IA • AMENORHEE : POST-CHIMIOTHERAPIE → fonction bilan • DYSMENORHEE : PREMENOPAUSE → LR-RH plus TAMOXIFENE

49 LE TRAITEMENT PAR IA -        Durant cinq ans comme le TAMOXIFENE -        Peut être séquentiel sans risque -        Peut être prolongé au-délà de soixante mois pour des lésions à envahissement ganglionnaire massif.

50 LA CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE
Indique par trois paramètres fondamentaux : -        la Biologie tumorale (Ki 67, index de prolifération, (Nombre de mitoses par grand champ, Récepteurs hormonaux, SBR, expression Protéine Her2). -        Le stade (T,N) -        La patiente (âge, statut hormonal, comorbidité).

51 CAS PRECIS • atteinte ganglionnaire • expression Her2 • Tumeur supérieure à 2 cm • agressivité (SBR-III) • prolifération (Ki 67 élevé, mitoses nombreuses) • pour les N- : • taille (supérieur à 13 mm) • SBR II, III • Activité mitotique.

52 CAS PARTICULIER La tumeur triples négatives : • survie globalement moins bonne, • métastases cérébrales fréquentes, • maladie métastatique précoce, • font l’objet d’essais thérapeutiques (chimiothérapie plus parp inhibitor).

53 PEUT-ON PREVENIR LES METASTASES OSSEUSES
-        50% des atteintes métastatiques, -        37% première atteinte, -        Action des Biphosphonates positive par inhibition de la stimulation IGF – FGF sur les lignes de cellules tumorales positives par des effets anti-apoptotiques des Facteurs de croissance et modulation de l’angiogènèse ; -        Effet majeur du ZOLONDRONATE, du BONDRONATE, du CLADRONATE indépendamment des autres autres traitements sur les micrométastases.

54 EN PHASE METASTATIQUE    La stratégie dépend : • du Bilan d’extension, • du phénotype moléculaire → RA, Her2 • de l’âge, du statut hormonal, • de l’évolutivité apparente de la maladie métastatique, • des facteurs de comorbidité.

55 • aux progestatifs (médroxyprogestérone).
• l’hormonothérapie • fait appel : • au TAMOXIFENE, • aux IA, • au FULVESTRANT, • aux progestatifs (médroxyprogestérone).

56 LA CHIMIOTHERAPIE    L’ère des Anthracyclines L’ère des Taxanes, de la Capécytabine L’ère des Thérapies ciblées, (Anti Her2), (Anti VEGM) (Trastuzumab, Lapatinib, Pertuzymab) L’ère des Biphosphonates.

57 PRÉVENTION DU CANCER DU SEIN : FAITES DES ENFANTS OU BIEN ON VOUS VACCINERA !
Béral V. SABCS 2009.

58 Relation très forte avec l’exposition aux hormones
Cancer du sein Relation très forte avec l’exposition aux hormones Rôle protecteur net des grossesses et de l’allaitement K du sein : Maladie « professionnelle » chez les religieuses : mortalité 7 fois plus élevée par rapport à la population générale (Vérone ) Rigatoni-Stern 1842 Incidence plus élevée chez les célibataires (Layne-Claypon 1926)

59 Pourquoi le cancer du sein est il en augmentation dans les pays industrialisés ?
« Parce que depuis plus de 2 siècles, les femmes n’utilisent pas leur seins pour ce pourquoi ils ont été créés ! » Parce que les femmes se sont émancipées, travaillent, ont moins d’enfants, repoussent la ménopause… Mais aussi parce que l’on vit plus longtemps, on mange mieux (et trop), on fait moins d’exercice physique etc.

60 Effet des hormones (1) 100 80 90 All patients 80 70 60 60 50 ER positive tumors Quaterly Rate per Women 40 N° of prescription millions 40 30 ER negative tumors 20 20 10 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 2000 2001 2002 2003 2004 2000 2001 2002 2003 2004 Year of Diagnosis Reporting Year Commentaire : les œstrogènes avec ou sans progestérone augmentent le risque de cancer du sein pendant la prise ou juste après l’arrêt du THS, MAIS l’effet ne persiste pas à long terme

61 Effet des hormones (2) Lifetime duration of breatfeeding (years) 1 2 4 5 6 Relative risk of breast cancer (9%CI) 1.0 0.5 0.9 0.8 0.7 0.6 3 1.2 1.0 Relative risk of breast cancer (9%CI) 0.8 0.6 1 2 3 4 5 6+ Number of Births Commentaire : le risque de cancer du sein diminue à chaque naissance et avec un allaitement long L’effet protecteur apparait après 10 ans et persiste ensuite dans le temps

62 Effet des hormones (suite)
Age 25 35 55 65 75 5 4 3 2 1 45 20 30 50 60 70 40 6.3% Developed countries Childbearing and breastfeeding 2.7% Nutrition 1.8% 1.0% Rural Asia or Africa Cause specific cumulative incidence, % La grossesse, l’allaitement et les facteurs nutrionnels comptent l’essentiel des différences entre pays industrialisés (en rouge) et zones rurales des pays en voie de développement (en vert) Aux USA : cancers du sein annuels, seulement pourraient être évités s’il n’y avait plus de femmes obèses, de consommation d’alcool et de prise de THS, car dans les pays industrialisés, il y a très peu de femmes qui sont à faible risque de cancer du sein

63 Alors ? On ne peut pas raisonnablement modifier les paramètres liés aux grossesses dans le monde industrialisé d’aujourd’hui où les femmes sont actives Par contre on pourrait envisager une « vaccination hormonale », reproduisant l’effet hormonal de la fin de la grossesse et de l’allaitement prolongé Il faudrait donner ce traitement tôt (vers l’âge de 20 ans en l’absence de grossesse) afin que son effet protecteur soit actif une dizaine d’années plus tard

64 Analyse des patientes non ménopausées lors de l’initiation du TAM
Goss PE. et al., SABCS 2009, abs 13. Étude NCIC CTG MA17 Analyse des patientes non ménopausées lors de l’initiation du TAM Étude MA 17 Prolongation de l’hormonothérapie après 5 ans de TAM par du létrozole 5168 patientes incluses Amélioration significative de la SSP SSP HR=0,58 p<0,001 SG HR=0,82 p=0,3 Goss PE. et al., SABCS Abs 13.

65 CONSOMMATION D’ALCOOL ET SURVIE APRÈS CANCER DU SEIN
Kwan ML et al., SABCS Abs 17

66 Consommation d’alcool et survie après cancer du sein
L’étude LACE a suivi 1897 patientes atteintes de cancers du sein entre 2000 et 2002 La consommation d’alcool était évaluée par auto-questionnaire La consommation régulière d’alcool (>6g/j) augmente le risque de récidive et de décès par cancer du sein sans affecter la survie globale Par contre il n’y pas d’effet évident pour des consommations quotidiennes moindres Le risque lié à l’alcool est majoré après la ménopause chez les patientes en surpoids chez les patientes atteintes de tumeurs RH - LES RECOMMENDATIONS CONCERNANT LA LIMITATION DE LA CONSOMMATION D’ALCOOL DEVRAIENT EN PRIORITE CONCERNER CES PATIENTES Kwan ML et al, SABCS Abs 17

67 EFFET DU SURPOIDS SUR LE RISQUE DE RÉCIDIVE APRÈS CANCER DU SEIN
Ewertz M et al., SABCS Abs 18

68 Effet du surpoids sur le risque de récidive après cancer du sein
Étude portant sur patientes isolées à partir de la base de donnée danoise du cancer du sein L’obésité est associée à un risque de rechute métastatique accru (pas d’effet sur le risque de rechute loco-régionale) Le risque demeure élevé sur une période de 30 ans Il s’agit d’un facteur pronostique indépendant en analyse multivariée L’effet du traitement adjuvant Semble moindre en cas de BMI > 30 Semble diminuer après la 10ème année par rapport à la population non obèse Ewertz M et al, SABCS Abs 18

69 Cause specific cumulative incidence %
25 20 15 10 5 Locoregional alone Distant metastases Death MC BMI BMI BMI 30- BMI ? 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Years Ewertz M et al, SABCS Abs 18

70 CONTROVERSE PORTANT SUR LA CT ADJUVANTE EXISTE-T-IL DES PATIENTES NE BÉNÉFICIANT PAS DE LA CT ?  
Ravdin P. et al., SABCS 2009.

71 Les patientes pour lesquelles le bénéfice attendu de la CT est faible
Ravdin P, SABCS 2009. Controverse portant sur la CT adjuvante Existe-t-il des patientes ne bénéficiant pas de la CT ? Les patientes pour lesquelles le bénéfice attendu de la CT est faible Les patientes à très bon pronostic Tumeur RH+ de stade 1, sans facteurs péjoratif (grade 2 ou 3, présence d’angio-invasion). Tumeur luminal A, pN0 Tumeur à faible chimiosensibilité Patientes avec lourdes co-morbidité et faible espérance de vie Ravdin P, SABCS 2009.