AVERMECTINES ET MILBEMYCINES.

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1 AVERMECTINES ET MILBEMYCINES

2 IVERMECTINE : historique
Introduction en thérapeutique vétérinaire en 1981 Révolution thérapeutique pour les traitements des parasites Création du concept nouveau d'endectocide Endocide : actif sur les parasites internes Ectocide : actif sur les parasites externes

3 AVERMECTINES/MILBEMYCINES
Actuellement cette classe est relativement homogène avec quelques avantages distinctifs à caractères : Pharmacodynamiques : meilleure atteinte d'un parasite Pharmacocinétiques : différence de rémanence et de distribution tissulaire.

4 AVERMECTINES ET MILBEMYCINES
Structures chimiques comparées Lactones macrocycliques La différence la plus importante est un substituant disaccharide sur le C13 du cycle macrolide Les milbemycines n'ont pas ce substituant en C13 Les milbemycines sont des avermectines déglycosylés (aglycones des avermectines)

5 AVERMECTINES ET MILBEMYCINES
O HO OCH 3 H C 23 25 22 R OH 5 X H 5 OH O 22 25 23 R 13

6 LACTONES MACROCYCLIQUES
MILBEMYCINS family AVERMECTIN family Streptomyces Cyanogriseus Streptomyces Hygroscopicus Streptomyces Avermitilis NEMADECTIN AVERMECTIN (genetic mutation) MILBEMYCIN EPRINOMECTIN MOXIDECTIN DORAMECTIN IVERMECTIN OXIME SELAMECTIN

7 Propriétés physico-chimiques
ENDECTOCIDES Propriétés physico-chimiques Poids moléculaire élevé Insolubles dans l'eau Solubles dans les solvants organiques

8 AVERMECTINE / MILBEMYCINE
Spécialités vétérinaires (hors génériques) IVERMECTINE (Ivomec, Mérial) AVERMECTINE B1 ou ABAMECTINE (Enzec, JANSSEN) DORAMECTINE (Dectomax, PFIZER) MOXIDECTINE (Cydectine, Equest CYANAMID) MILBEMYCINE (Interceptor, CIBA) EPRINOMECTINE (Eprinex, Merial) SELAMECTINE (Strongold, Pfizer)

9 Spécialités génériques
IVERMECTINE Spécialités génériques De nombreuses formulations génériques sont arrivées sur le marché français depuis 2006. Les formulations génériques sont bioéquivalentes à la formulation de référence. Attention à la publicité et au marketing ( pas de bio supériorité)

10 AVERMECTINES ET MILBEMYCINES propriétés pharmacologiques

11 AVERMECTINES et MILBEMYCINES
Propriétés pharmacologiques Généralités (1) même structure générale : lactone macrocyclique même source d'actinomyces : streptomyces même mode d'action même spectre d'activité : nématodes/acariens/insectes même mécanisme de toxicité (GABA)

12 AVERMECTINES ET MILBEMYCINES
Propriétés pharmacologiques Généralités (2) Chaque membre de la série peut avoir un avantage distinctif sur tel ou tel parasite (DE50 de 10 à 200 mg/kg) Dose : 200 mg/kg pour avoir un large spectre sur les nématodes forme larvaire de dirofilaria immitis : 2 mg/kg hypoderma bovis : 0.2 mg/kg

13 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES ENDECTOCIDES
SPECTRE D'ACTIVITE MODE D'ACTION

14 SPECTRE D'ACTIVITE DES ENDECTOCIDES
1 - NEMATODES 2 - INSECTES 3 - ARACHNIDES Diapositives suivantes 15 à 22 pour information (voir cours parasitologie)

15 PARASITES SENSIBLES NEMATODES (1) Rhabditida Trichostrongyloïdea :
Cooperia, Haemonchus, Hyostrongylus, nematodirus, Nematospiroïdes, Ostertagia, Trichostrongylus Strongyloïdea : Ancylostoma, Bunostomum, Chabertia, Cyathostomum, Cylicodontophorus, Cylicocyclus, Cylicostephanus, Gaigeria, Gyalocephalus, Oesophagodontus, Oesophagostomum, Poteriostomum, Stephanurus, Strongylus, Triodontophorus, Uncinaria. Metastrongyloïdea : Dictyocaulus, Metastrongylus Rhabditoidea : Strongyloïdes

16 PARASITES SENSIBLES NEMATODES (2) Ascaridida Spirurida Enoplida
Ascaridoidea : Ascaridia, Ascaris, Heterakis, Parascaris, Toxascaris, Toxocara Oxyuroidea : Aspiculuris, Oxyuris, Syphacia Spirurida Spiruroidea : Draschia, Habronema Filaroidea : Brugia, Dipetalonema, Dirofilaria, Litomosoides, Onchocerca, Parafilaria, Setaria. Enoplida Trichuroidea : Capillaria, Trichinella, Trichuris

17 PARASITES SENSIBLES INSECTES Diptera Cyclorrapha :
Chrysomyia, Cuterebra, Dermatobia, Gastrophilus, Hypoderma, Lucilia, Oestrus, Glossina. Phthiraptera Anoplura : Haematopinus, Linognathus, Solenoptes Mallophaga : Bovicola (Damalinia) Siphonaptera Pulicidae : Xenopsylla

18 PARASITES SENSIBLES Arachnida Acarina Mesostigmata : Trombidiformes :
Ornithonyssus Trombidiformes : Psorergates Sarcoptiformes : Chorioptes, Octodectes, Psoroptes, Sarcoptes. Ixodoidea : Amblyomma, Boophilus, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ornithodorus, Rhipicephalus

19 SPECTRE D'ACTIVITE CHEZ LES BOVINS
Nématodes gastro-intestinaux % réduction Haemonchus placei Ostertagia ostertagi Trichostrongylus axei Cooperia spp Nematodirus helvetianus Toxocara vitulorum Bunostomum phlebotomum Oesophagostomum radiatum 98 >99 97 84 100

20 SPECTRE D'ACTIVITE Ectoparasites Psoroptes ovis Sarcoptes bovis
délai d'action de plusieurs jours

21 SPECTRE D'ACTIVITE CHEZ LE CHEVAL
Grands strongles Strongylus vulgaris (adulte, larve artérielle) Strongylus edentatus (adulte, stade tissulaire) Strongylus equinus (adulte) triodontophorus spp (adulte) Petits strongles

22 SPECTRE D'ACTIVITE CHEZ LE CHEVAL
Autres nématodes Parascaris equorum (adulte, L3, L4) Oxyuris equi (adulte, L4) Trichostrongylus axei (adulte) Habronema muscae (adulte, L3 cutanée) Gastrophiles gastrophilus spp (oral, stade gastrique)

23 MODE D'ACTION SYNTHESE DES CONCEPTIONS ACTUELLES
Interaction stéréosélective et avec une haute affinité pour les canaux chlore contrôlés par le glutamate Ces canaux sont différents de ceux contrôlés par le GABA Un flux entrant de chlore dans le neurone paralyse le nématode par hyperpolarisation des membranes.

24 MODE D'ACTION SYNTHESE DES CONCEPTIONS ACTUELLES
L'action de l'Ivermectine est lente : 9 jours sur les galles psoroptiques 3 semaines pour tuer 100% des microfilaires 6 semaines pour éliminer les larves de strongylus vulgaris des artères du cheval

25 MODE D'ACTION Paralysie des parasites en interférant au niveau de la transmission des signaux nerveux Interaction stéréosélective et avec une haute affinité pour les canaux chlore contrôlés par le glutamate (effets pharmacologiques). Augmentation de la perméabilité membranaire aux ions Cl par action sur le système GABA (effets toxiques) NB : chez les mammifères le système GABA est normalement protégé par la barrière hémato-encéphalique.

26 INDICATIONS THERAPEUTIQUES DES AVERMECTINES ET DES MILBEMYCINES

27 INDICATIONS DES ENDECTOCIDES
Spécialités : solution injectable (bovin, ovin, porc) formulation orale (ovin), premix (porcin) TOPIQUE (pour-on) Dose : solution injectable : 200 mg/kg (bovin, ovin) 300 mg/kg (porc) pour-on : 500 mg/kg mauvaise activité sur les psoroptes activité contre haematobiae

28 INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES NEMATODES (veau)
Ascaridose du veau (due aux adultes de toxocara vitulorum) Strongylose gastro-intestinale, due aux stades adultes et larvaires des strongles (y compris d‘Ostertagia en hypobiose) Dictyocaulose, due aux adultes et aux larves de dictyocaulus viviparus (y compris les larves inhibées)

29 INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES GALLES
Parasites Psoroptes ovis Sarcoptes scabei var. bovis Action en 4-9 jours : les parasites sont devenus non-infestants Protection contre une réinfestation pendant 3 semaines Mauvaise action de la voie orale (biodisponibilité plus faible) Mauvaise action sur les galles chorioptiques

30 INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES TIQUES
Ne tue pas les tiques Interfère avec le processus de reproduction suppression de la ponte chez les adultes suppression de la métamorphose chez les nymphes

31 INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES POUX
Phtiriase (poux suceurs) Mauvaise action sur les poux broyeurs sauf en pour-on

32 INDICATION DE L'IVERMECTINE DANS LE TRAITEMENT DE L'HYPODERMOSE
UTILISATION DE LA MICRODOSE Mise en évidence de l'action de l'Ivermectine à la dose de 2 mg/kg (efficacité 100%) Enjeux économiques prix de la microdose Enjeux épidémiologiques les plans de prophylaxie réservoir représenté par la vache laitière Enjeux hygiéniques résidus (microdose, minidose...)

33 INDICATION DE L'IVERMECTINE
Spécialité : EQVALAN pâte Strongyloses Grands strongles Petits strongles Autres nématodes Gastrophiles

34 INDICATION DE L'IVERMECTINE
Traitement de l'onchocercose Les larves de Onchocerca volvulus provoquent des lésions cutanées et oculaires avec cécité L'Ivermectine prévient cette infestation 1 à 2 administrations annuelles systématiques Plusieurs millions d'hommes traités avec succès

35 INDICATION DE LA DORAMECTINE
Similaire à celle de l'Ivermectine Action plus rémanente

36 INDICATION DE L’EPRINOMECTINE
Similaire à celle de l'Ivermectine Autorisée chez les animaux en lactation

37 LA MOXIDECTINE Milbemycine produit par fermentation de Streptomyces cyaneogriseus Ses propriétés anthelmintiques sont supérieures à ses propriétés insecticides (ex.: à 200 mg/kg, la moxidectine n'est pas active contre Dermatobia ruminis et Damalinia bovis (poux piqueurs)) Les nematodes limitants sont Cooperia oncophora et Nematodirus helvetianus

38 MOXIDECTINE / IVERMECTINE
La Moxidectine est-elle un composé avec une activité intrinsèque supérieure aux Ivermectines ? Dépend du spectre considéré Endectocide : NON Anthelmintique : OUI, car la Moxidectine est plus anthelmintique qu'insecticide

39 INDICATION DE LA MOXIDECTINE
Spécialité : EQUEST gel Strongyloses Grands strongles Petits strongles Autres nématodes Gastrophiles

40 MILBEMYCINE OXIME Produit issu de Streptomyces hygroscopicus
Structure très peu modifiée par rapport à la moxidectine : augmentation des DE50 et diminution considérable de la toxicité.

41 MILBEMYCINE OXIME ADMINISTRATION ORALE (repas) Indication
Prévention de la dirofilariose par Dirofilaria immitis Traitement curatif des helminthoses provoquées par Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ankylostoma caninum et Trichuris vulpis Contre-indications Chiens porteurs de microfilaires circulantes Chiens de moins de 2 mois

42 MILBEMYCINE OXIME DETERMINATION DE LA DOSE
La dose de 100 mg/kg produit 100% d'efficacité pour la prévention de la dirofilariose en administration mensuelle La dose de 500 mg/kg a été sélectionnée pour étendre le spectre aux nematodes intestinaux (Ancylostum caninum, Toxocara canis et Trichuris vulpis)

43 AVERMECTINES ET MILBECMYCINES Toxicologie et Ecotoxiclogie

44 TOXICITE DE L'IVERMECTINE
Toxicité aiguë par voie orale DL50 (mg/kg) souris rat raton chien rhésus 25 50 2-3 80 > 24 Dose thérapeutique 0.2 mg/kg Action sur le SNC en relation avec les effets sur le système GABA Symptomes : ataxie, tremblements, coma, mortalité

45 TOXICITE DE L'IVERMECTINE
Large marge de sécurité pour les animaux domestiques Intégrité de la barrière hémato-encéphalique : chiens (bovins) Signes d'intoxication liés à la mort des parasites hypodermose chez les bovins microfilaire chez le chien

46 TOXICITE DE L'IVERMECTINE
La P-glycoprotéine : une pompe à efflux ATP-dépendante Barrière intestinale, sécrétions intestinale, biliaire et urinaire Protection du SNC

47 TOXICITE DE L'IVERMECTINE
Chiens : concerne une sous-population (~35%) de la race Colley toxicité à la dose 100µg/kg vs 2000 µg/kg chez le Beagle Bovins : décrite dans des élevages de la race Murray Grey Autres races : “White feet, don’t treat” Autres substances : loperamide, corticoïdes

48 IVERMECTINE ET ENVIRONNEMENT
• ORIGINE DU PROBLEME Excrétion importante du principe parental actif Détruit une faune sensible (insectes bousiers) non ciblée • FACTEURS INFLUENCANT : Type de formulation, dose, voie d’administration Bolus (pour-on)

49 LES INSECTES BOUSIERS (RECYCLEURS)
Existence d'une faune adaptée aux bouses (scarabées) Utilité des scarabées dans la dégradation des excréments, aération des sols, augmentation de la percolation de l'eau...

50 LES INSECTES BOUSIERS (exemple de leur importance)
En Australie les scarabées indigènes sont spécialisés dans les excréments des marsupiaux La persistance des bouses de bovins non dégradées a entrainé la multiplication des mouches et perturbé le cycle de croissance de la prairie par non dégradation des bouses L'introduction dans les années 60 de scarabées spécialisés dans les excréments de bovidés a réglé ce problème

51 ENDECTOCIDES ET ENVIRONNEMENT
Retrait du marché du bolus intra-ruminal ( 2004) Moindre toxicité de la moxidectine vis-à-vis des insectes bousiers en raison de : * plus grande métabolisation, * toxicité plus faible du principe parental.