CORTICOIDES ET CORTICOTHERAPIE chez les animaux domestiques

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1 CORTICOIDES ET CORTICOTHERAPIE chez les animaux domestiques
ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E CORTICOIDES ET CORTICOTHERAPIE chez les animaux domestiques P.L. Toutain UMR181 Physiopatologie et Toxicologie Expérimentales Update février

2 Anti-inflammatoires STEROIDIENS AINS

3 Pour avoir une revue exhaustive et par principe actif sur les glucocorticoïdes utilisés en thérapeutique vétérinaire (à la bibliothèque)

4 Les corticoïdes - Historique
Seconde guerre mondiale Hench et Kendall 1948 Une découverte clinique Polyarthrite Chronique Evolutive Prix Nobel en 1950

5 Les corticoïdes - Historique
Acétonémie de la vache laitière (1950) Première utilisation expérimentale de corticoïde en MV - Début de la corticothérapie vétérinaire (1953) - Corticoïdes et parturition chez la vache(1969)

6 HORMONES surrénaliennes

7 Le cortex surrénalien Zona fascicularis Zona Reticularis

8 Le cortex surrénalien Composé de 3 zones
Zone externe (zona glomerulosa) production de l’aldostérone minéralocorticoïde zone moyenne (zona fasciculata) production de cortisol (glucocorticoïdes) Zone interne (zona reticularis) production de corticostérone & des androgènes

9 Cortisol ou Hydrocortisone relation structure - activité
CH OH 21 2 20 C = O - Cétone en C -  en C4 - C5 C (prodrogue) - OH C C hydrolyse des esters 18 3 12 OH CH 3 HO 11 17 13 16 D 19 C 1 CH 11 3 9 14 15 17 2 10 8 A 21 B O 7 3 5 4 6

10 La prednisolone peut être d’origine endogène

11 Les corticoïdes - Filiation -

12 Q1:Question d’examen Citer 3 corticoïdes fluorés et 2 non fluorés utilisés en médecine vétérinaire; Préciser ce qui les différencie en termes de propriétés pharmacodynamiques (puissance relative, et durée d’action des formes alcool) ainsi que leurs propriétés minéralocorticoïdes et abortives Citer des applications thérapeutiques qui en découlent

13 ANTI-INFLAMMATOIRES - GLUCOCORTICOIDES
CORTISONE 1- 2 PREDNISONE C 6 CH C C 3 11 11 OOH OOH METHYLPREDNISONE C 11 OOH C C 6 16 CH - PARAMETHASONE 3 METHYLPREDNISOLONE C 6 CH 3 OH - TRIAMCINOLONE C CORTISOL 1- 2 PREDNISOLONE C C F 9 16 - DEXAMETHASONE - BETAMETHASONE FLUORO- PREDNISOLONE CH 3 OH - FLUOCINOLONE C 6 C PROPRIETES C 16 9 CH - FLUMETHASONE 3 ANTI-INFLAMMATOIRES - GLUCOCORTICOIDES MINERALOCORTICOIDES ABORTIVES

14 Puissance relative des corticoïdes par rapport au cortisol
Substances Action glucocorticoïde Action minéralocorticoïde Durée d’action Cortisol 1 12h Prednisolone 5 0.8 24h Méthylprednisolone Fludrocortisone 10 125 Isoflupredone 25 48-72h Triamcinolone Triamcinolone acétonide 30 Dexaméthasone bêtaméthasone Fluméthasone 120 Durées approximatives des effets des formes alcool; pour une forme alcool donnée, la durée d’action dépendra des esters (hydrosoluble ou non hydrosoluble), des formulations (suspension ou solution) et des modalités d’administration (orale ou parentérale)

15 Les principaux corticoïdes utilisés en MV
Prednisolone La prednisolone est retrouvée à l’état naturel chez la vache (produit endogène) Méthylprednisolone Dexaméthasone Triamcinolone acétonide Isoflupredone

16 Corticoïdes : Formulations galéniques

17 Corticoïdes Formulations galéniques
1 - Forme alcool Insoluble dans l'eau Soluble dans le propylène glycol (histaminolibérateur) Par voie I.V. : - Choc, Bradycardie - Augmentation de la P.A. pulmonaire - Hypotension - Dyspnée - Hémolyse / Hémoglobinurie - Durée : sec Par voie IM : Douleur locale

18 Corticoïdes Formulations galéniques
2 - Formes estérifiées Objectif : Modifier la solubilité ( , ) - Solubilité : Voie IV - Solubilité : Formes retard (IM, SC, IA ...) Voie orale

19 Corticoides Formulations galéniques
2 - Formes estérifiées Estérification en C21 et/ou C17 des OH Par des monoacides : formes insolubles - acétate ( 21-acétate) - diméthylbutyrate (21) - phénylpropionate - dipropionate ( C17 , C21) - valérate, pyvalate - benzoate ( C17 )

20 CORTICOIDES Formulations galéniques
3 - Formes estérifiées Estérification en C21 par des polyacides (pour fabriquer un sel) ou des acides- alcools qui conservent plusieurs fonctions - OH libres Phosphate Succinate (lyophilisation) Isonicotinate Sulfobenzoate – trihydro-undecanoate O C - O - P - OH 21 OH

21 Corticoïdes Formulations galéniques
4 - Formes estérifiées : Nécessité d'une hydrolyse Fausses prodrogues : DXM - Sulfate Hydrolyse sanguine les carboxyestérases non specifiques n'hydrolysent que les esters avec un groupe cationique Hydrolyse hépatique ester avec une charge anionique (carboxylate, sulfonate)

22 Corticoïdes Formulations galéniques
5 - Préparations à usage cutané Conçues pour ne pas être résorbées (peau) : - acétonide de triamcinolone - pivalate de fluméthasone Conçues pour une activité locale importante et une clairance systémique élevée (pneumologie) Fluticasone propionate (n’est pas une prodrogue) Beclomethasone dipropionate (prodrug) Budésonide

23 Les corticoïdes administrés par voie pulmonaire (nébulisation)
Triamcinolone acetonide, Budesonide, Flunisolide, Beclomethasone dipropionate Fluticasone propionate Ciclesonide

24 La fluticasone propionate n’est pas une prodrogue
La présence d’un soufre en C21 permet la fixation au récepteur GC malgré l’estérification avec l’acide propionique

25 Corticoïdes : notion de prodrogue
- Forme alcool - Esters • Hydrosolubles • Non hydrosolubles

26 Formulations de corticoïdes
Méthylprednisolone (medrol) CH OH 2 C = O CH OH HO 3 CH 3 Méthylprednisolone acetate (Dépomedrol®) Méthylprednisolone sodium succinate (Solumedrol®) O C22H30O5= 374,5 CH3 HO CH C = O CH O - CO - CH3 OH O 3 2 CH3 C23H30O6 = 402,5 H HO CH C = O CH2 - O - CO - (CH2)2 - COONa OH O 3 CH3 C26H33O8Na = 396,5

27 Methylprednisolone (MP) (o, ) and methylprednisolone succinate (MPS) disposition after an IV administration of MPS (o) or MP (o) (4 mg/kg) plasma concentration (ng /ml) 105 104 103 MP, IV MP 102 MPS 10 60 120 240 360 480 minutes Toutain, J. Pharm. Sci.

28 Disposition de la méthylprednisolone
Méthylprednisolone succinate (MPS) vs. méthylprednisolone acetate (MPA) Plasma Concentration (ng / ml) Plasma Concentration (ng / ml) 105 30 MPA MPS 20 104 10 103 MP 5 102 10 40 80 120 160 200 240 280 60 120 240 360 480 min hours Toutain et al. J.Pharm.Sci 1986., 75,251

29 Pharmacocinétique de la prednisolone: forme alcool vs acétate
1000 Concentration (ng / ml) 800 600 Alcool concentrations ng/mL) 400 200 Acétate 1 2 3 4 5 temps en jours

30 Corticoïdes : Voies d'administration

31 Corticothérapie : les voies d'administration
• IV • IM • PO • Intra-articulaire • Intramammaire • Sous-conjonctivale • Epidurale Voies générales Voies locales

32 CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques
1 -Administration Voie I.V. Formes solubles Traitement du choc - Test de frénation Voie orale. Corticothérapie prolongée Bonne absorption chez les monogastriques Ruminants : destruction dans le rumen

33 Disposition de la prednisone et de la prednisolone par voie orale
Prednisolone : bonne biodisponibilité Prednisone : biodisponibilité= 0

34 CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques
1 -Administration Voie I.M. La plus utilisée en MV Douleur - Réaction locale Biodisponibilité très variable (vitesse, % résorbé) selon la formulation : Hydrosoluble Non hydrosoluble

35 Disposition de la méthylprednisolone
Méthylprednisolone succinate (MPS) vs. méthylprednisolone acetate (MPA) Plasma Concentration (ng / ml) Plasma Concentration (ng / ml) 105 30 MPA MPS 20 104 10 103 MP 5 102 10 40 80 120 160 200 240 280 60 120 240 360 480 min hours Toutain et al. J.Pharm.Sci 1986., 75,251

36 Prednisolone sodium succinate
Disposition de la prednisolone: forme soluble rapide vs. forme insoluble lente (0.6 mg/kg) Prednisolone sodium succinate Prednisolone acetate 104 20 15 103 10 IM IM 6 Concentration (ng / ml) 102 IV 10 2 2 4 6 8 10 24 48 72 96 144 Heures Toutain et al. Am.J.Vet.Res 1985, 46:

37 CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques
1 - Administration Voies locales Corticoïdes spéciaux Dermatologie Pneumologie Ophtalmologie Corticoïdes généraux Intra-articulaire Epidurale Sous - conjonctivale Intramammaire

38 CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques
Raisons de l’administration locale Contrôle des concentrations locales Réduction de la dose Éviter les effets systémiques Coût réduit

39 CORTICOIDES Formulations Pulmonaires
Efficacité liée à la rémanence locale Fonction de la lipophilie et de la conjugaison intracellulaire sur des acides gras Fluticasone propionate Béclométhasone dipropionate Budesonide

40 Inflammation des voies aériennes
Les corticoïdes administrés par voie pulmonaire (nébulisation): indications Inflammation des voies aériennes Obstruction récurrente des voies aériennes (recurrent airways obstruction ou RAO ou heaves) Ne plus utiliser le terme COPD pour le cheval, ce terme décrivant un syndrome humain essentiellement associé au tabagisme ni celui d’emphysème pulmonaire

41 Administration par inhalation

42 Fluticasone propionate (pas d’AMM vétérinaire)
Corticoïdes fluoré 20 fois l’affinité de la DXM pour le récepteur du cortisol Utilisé en inhalation pour traiter l’asthme félin (220µg, 2 fois par jour) et les syndromes d’obstruction récurrente des voies aériennes du cheval (2200 µg, 2 fois par jour) Nécessite d’ inhalateurs spécialisés Risque pour l’utilisateur Biodisponibilité systémique de 25% chez l’homme Déglutition d’une large fraction

43 Béclométhasone dipropionate
Administrée par inhalation Prodrug de la béclométhasone propionate La béclométhasone 17-monopropionate est un puissant GS malgré l’estérification en C17; Se trouve rapidement formée au niveau pulmonaire; Biodisponibilité systémique suffisante pour entraîner une inhibition surrénalienne la béclométhasone est un métabolite peu puissant

44 CORTICOTHERAPIE Voie sous-conjonctivale
- Principes - Voies d'accès Transsclérale Par le trou de jonction - Formation d'un granulome

45 CORTISOL plasmatique (ng / ml)
Réponse au test à l'ACTH après 2 administrations sous-conjonctivales d’ acétate de méthylprednisonolne ( MPA, 10 mg) (Dépomédrol®) CORTISOL plasmatique (ng / ml) Baseline Cortisol 40 ACTH-stimulated cortisol MPA MPA 30 20 10 - 8 9 20 31 42 53 (Jours) Regnier et al., Res.Vet.Sci., 1982, 32, 306

46 CORTICOTHERAPIE Voie intramammaire
- Objectifs : Réduire l'inflammation locale - Impossibilité de réaliser une bonne corticothérapie En lactation : élimination rapide du corticoïde avec le lait par résorption systémique rapide En dehors de la lactation : résorption systémique risque d'avortement

47 Q2: question d’examen les administrations intra-articulaires de corticoïde chez le cheval: justifications de la voie locale, choix des principes actifs, durée d’action , effets secondaires et contrôle antidopage

48 CORTICOTHERAPIE Voie intra-articulaire
Arguments pour sélectionner cette voie - Contrôle de la concentration au niveau du liquide synoviale (la biophase). - Éviter les effets systémiques - Fréquence des mono-arthrites - Coût réduit

49 Administration intra-articulaire

50 CORTICOTHERAPIE intra-articulaire
Justification : Fréquence des mono-arthrites (arthrose) Choix du principe actif : PA vs pro- drogues Esters hydrolysables

51 MPA synovial fluid concentration (ng / ml)
Vitese d'hydrolyse de la méthylprednisolone acétate (MPA) en méthylprednisolone active 1000 Liquide synovial 500 MPA synovial fluid concentration (ng / ml) 100 Sang 20 30 60 120 180 Minutes Toutain et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986, 236, 794

52 concentration (ng / ml)
Cinétique de la méthylprednisolone (MP) dans le liquide synovial après une administration Intra-articulaire de méthylprednisolone acétate (MPA, Dépomédrol® ) (200 mg in toto) 6 10 5 10 4 10 concentration (ng / ml) MP synovial fluid 3 10 2 10 30 10 20 40 60 80 100 (Days) Toutain et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986, 236, 794

53 Administration des corticoïdes par voie intra-articulaire
Méthylprednisolone acétate Dépomédrol® à 200mg in toto Autefage et al

54 Dépôt de méthylprednisolone dans une articulation de cheval

55 CORTICOTHERAPIE intra-articulaire
Disposition de la MPA dans une articulation MPA MPA MP MP MP MP Immediately after administration 24h after administration

56 HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml)
Effets frénateurs d'une administration intra-articulaire de méthylprednisolone actate (200 mg in toto) évalués par une série de tests à l’ACTH On observe une diminution régulière de la réponse au test à l’ ACTH jusqu’à 4 semaines après l’administration de MPA et un retour à un statut surrénalien après un délai de 3 mois 60 40 HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml) 20 Contrôle 0.14 1 2 4 6 8 10 12 Semaines Toutain et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986, 236, 794

57 Triamcinolone acétonide (Kenacort retard 40 mg/mL )
L’ acétonide de triamcinolone (TA) n’est pas une prodrogue de la triamcinolone mais un principe directement actif et la triamcinolone n’est pas un métabolite de la TA. susp. Injectable (Kenacort retard, Bristol-Myers Squibb Reuil Malmaison France)

58 Triamcinolone acétonide
L’ acétonide de triamcinolone (TA) est un puissant glucocorticoïde (EC50=0.200 ng/mL) utilisé par voie intra-articulaire (IA) chez le cheval pour le traitement des conditions articulaires (arthroses) (osteoarthritis (OA) en anglais). L’utilisation des corticoïdes par voie IA fait l’objet de débats La TA est préférée à l’acétate de méthylprednisolone qui entraînerait une détérioration du cartilage articulaire alors que la TA aurait des propriétés chondroprotectrices

59 Triamcinolone par voie intra-articulaire chez le cheval et contrôle antidopage
Apres une injection IA de 12 mg in toto de triamcinolone acétonide (Kenacort Retard ND 40 mg/mL suspension injectable ®, Bristol-Myers Squibb) à 5 chevaux sains, le temps de détection dans les urines a été inférieur à la limite de détection de la méthode analytique (LOD=30 pg/mL) après un délai de 7 jours (168 h) Ce délai a été retenu par la FEI

60 Transport et fixation plasmatique des corticoïdes

61 Transport et distribution des corticoides
Transcortine : cortisol, prednisolone Albumines : tous les corticoïdes

62 Cortisol Fixation aux protéines plasmatiques
- Transcortine : spécifique (progestérone, prednisolone) haute affinité faible capacité - Albumine : non spécifique faible affinité grande capacité

63 + + + + + + Transcortine Cortisolémie 200 ng.ml 80 ng.ml 10 ng.ml -1

64 CORTICOIDES de synthèse Fixation aux protéines plasmatiques
Prednisolone - Transcortine et Albumine - Test de frénation impossible avec la prednisolone - Non- linéarité de la cinétique Albumine ex : DXM chez les bovins (70%) Autres corticoïdes

65 Evolution de la cortisolémie
après une administration de prednisolone succinate (0.6 mg / kg) HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml) VOIE IV 100 On notera une chute immédiate de la cortisolémie qui n’est pas due à un effet frénateur mais à un déplacement du cortisol à partir de la transcortine et une redistribution 80 VOIE IM 60 40 20 0.06 0.13 0.5 1 2 4 8 12 24 0.5 1 2 4 6 24 48 72 96 HEURES Toutain et al., Am.J.Vet.Res.

66 CORTICOIDES - Distribution
- Large : Vss : 1 à 3 l / kg - Pas d'accumulation préférentielle - Pénétration intracellulaire pour une action sur les récepteurs nucléaires

67 Métabolisme des corticoïdes (voir le cours de biochimie)

68 CORTICOIDES - Métabolisme
Corticoïdes de synthèse - Protection du noyau A ( 1-2 , CH3 en C6 ) - En C11 pour former une cétone Prednisone Prednisolone - En C20 : Hydroxylation (réduction) par une 20  - hydroxydéhydrogénase

69 Corticoïdes : élimination

70 CORTICOIDES - Elimination
Urinaire Urine (2/3) Fèces (1/3)

71 Corticoïdes dans les fèces
Mesure des corticoïdes dans le féces pour évaluer le stress chez les animaux sauvages

72 Élimination de la dexaméthasone par le lait après une administration par voie IV (0.1 mg / kg)
100 Concentration (ng / ml) 50 Plasma 10 5 Lait 1 1 2 4 8 12 24 h Tainturrier et al., J. dairy Sci. 1981, 65, 1921

73 chien à hypercorticisme chien à syndrome polyurie/polydipsie
Cortisol urinaire Diagnostic du syndrome de cushing 3000 1000 300 100 Rapport : cortisol/créatinine (x10-6) 30 10 3 1 0.3 chien sain chien à hypercorticisme chien à syndrome polyurie/polydipsie Cortisolurie : chien à cushing : 118 ± 15 ng/mL Sensibilité du test 100%. Spécificité 22% (problème chez le chien à polydipsie/polyurie et n'ayant pas de cushing) Feldman, JAVMA 1992, 200 : 1637

74 CORTICOIDES et contrôle antidopage
Cortisol Administration directe ou via l'ACTH Distinction : Niveaux physiologiques ou Dopage? Stress ou exercice ? nécessité de fixer un seuil international (1000 ng/mL) dans les urines ce qui correspond à une probabilité de 1 pour de déclarer un faux positif

75 CORTICOIDES et contrôle antidopage
Corticoïdes de synthèse : contrôle urinaire Esters hydrosolubles h Esters retard : variable selon la technique analytique