Elimination des médicaments Alain Bousquet-Mélou

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1 Elimination des médicaments Alain Bousquet-Mélou
Février 2012

2 Elimination des médicaments
clairance totale ou corporelle Organisme clairance hépatique clairance rénale Foie Reins Biotransformations Excrétion biliaire Excrétion urinaire

3 La clairance totale ou clairance corporelle

4 La clairance Vitesse de décroissance des concentrations concentrations
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Vitesse de décroissance des concentrations temps

5 La clairance Définition (1) :
constante de proportionnalité entre la vitesse d'élimination et la concentration de substance Clairance = vitesse d'élimination concentration vitesse instantanée (X est la quantité de substance) Clairance = dX / dt C(t)

6 capacité n'est pas synonyme de vitesse d'élimination
La clairance Définition (2) : La clairance mesure la capacité de l'organisme (ou d'un organe) à éliminer une substance après qu'elle ait atteint la circulation générale ! capacité n'est pas synonyme de vitesse d'élimination

7 La clairance Elle s'exprime en : ml.min-1 Dimension
La clairance a la dimension d'un débit Elle s'exprime en : ml.min-1 ou l.h-1

8 La clairance  click

9 La clairance Cl totale = Dose iv / AUC(plasma, sang)
Méthode de mesure (1) : Cl totale = Dose iv / AUC(plasma, sang) ! une administration IV est requise

10 La clairance AUC(plasma, sang) Méthode de mesure (2) : concentrations
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 AUC(plasma, sang) temps

11 Un modèle général pour la clairance

12 Un modèle général pour la clairance
Modélisation de la vitesse d’extraction Organe épurateur

13 Un modèle général pour la clairance
Normalisation de la vitesse d’extraction 1. par rapport à la vitesse d'entrée : Organe épurateur 1 1-E E

14 Un modèle général pour la clairance
Normalisation de la vitesse d’extraction 2. par rapport à la concentration d'entrée : Organe épurateur

15 Un modèle général pour la clairance
Modélisation de la clairance corporelle Coeur organes épurateurs (foie, rein, autres)

16 Un modèle général pour la clairance
La valeur maximale d’une clairance est un débit sanguin physiologique Une clairance sera qualifiée de forte ou faible par comparaison à sa valeur maximale c’est-à-dire par le calcul du coefficient d’extraction Une capacité d’extraction identique conduit à des valeurs de clairance différentes selon les espèces

17 Comparaison interspécifique des clairances
Mammifères Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire

18 Comparaison interspécifique des clairances
Des paramètres physiologiques différents Débit cardiaque (ml/kg/min) 244 146 116 86 80 75 55 Des valeurs de clairance différentes, à capacités d’extraction identiques = 100% Clairance (ml/kg/min) 122 73 58 43 40 37.5 27.5

19 Comparaison entre clairances et temps de demi-vie
Penicilline 3.6 3.1 30 Gentamicine 3.1 2.7 75 Oxytetracycline 4.0 3.4 360 Tylosine 22 19 54 Clairance totale (ml/kg/min) Coefficient d'extraction global (%) Temps de demi-vie (min)

20 Le temps de demi-vie dépend du volume de distribution et de la clairance
Ln2 . Vd ClTOTALE Distribution importante faible Clairance forte faible demi-vie identique

21 Utilisation de la clairance corporelle

22 Utilisation de la clairance corporelle
La détermination d’une dose

23 Paramètres pharmacocinétiques les concentrations sanguines
La détermination d’une dose Déterminée par des études de pharmacodynamie Dose journalière Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent les concentrations sanguines

24 Doses et clairance  click

25 Utilisation de la clairance corporelle
La détermination d’une dose L’adaptation individuelle des posologies L’extrapolation interspécifique des posologies

26 Extrapolation interspécifique des posologies
Des paramètres physiologiques différents Débit cardiaque (ml/kg/min) 244 146 116 86 80 75 55 Des valeurs de clairance différentes, à capacités d’extraction identiques = 100% Clairance (ml/kg/min) 122 73 58 43 40 37.5 27.5 Des doses par kg différentes, pour obtenir la même concentration cible =1 µg/mL Dose /24h (mg/kg) 176 105 84 62 58 54 36

27 Exposition = AUC = Cl Dose = Cl Dose ´ =
Hypothèse de l’ajustement basé sur la clairance : une exposition similaire assure l’obtention des mêmes effets Cas 1 Cas 2 Exposition = Cas 1 Cas 2 AUC = Cas 1 Cas 2 Cl Dose = Cas 1 Cas 2 Cl Dose =

28 Extrapolation interspécifique des doses
Les doses sont proportionnelles aux clairances Morphine, IM Espèce Dose proposée en clinique (mg/kg) Clairance (mL/kg/min) Dose calculée Homme 0.17 14.7 - Chien 85 1 Chat 0.05 – 0.2 8.6 0.1

29 Extrapolation interspécifique des doses
Quelle dose de kétoprofène chez la chèvre ? : 3 mg/kg/24 h : ? Cl = 0.17 L/kg/h Cl = 0.74 L/kg/h Dose bovin (3mg/kg) x Cl chèvre (0.74L/kg/h) Cl bovin (0.17 L/kg/h) Dose chèvre = Dose chèvre = 13 mg/kg/24h

30 Extrapolation interspécifique des doses
Pourquoi la chèvre élimine plus que les bovins Capacités enzymatiques chez la chèvre Régime alimentaire : peigneur vs brouteur Concentrations en alcaloïdes toxiques Espèce “mineure” Posologies des bovins : sous-dosages fréquents Echecs thérapeutiques / Résistance aux ivermectines

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32 Extrapolation interspécifique des doses
Que faire quand on ignore la clairance pour l'espèce cible ? Approche allométrique

33 Allométrie : Des similitudes …
Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire

34 Allométrie : … et des différences de format
Baleine bleue: >108 g Eléphant: Musaraigne 2 g

35 Allométrie : … et des différences de format
L’allométrie étudie les relations entre le format et la physiologie

36 ? Allométrie : applications en pharmacologie
L’allométrie : extrapolation entre espèces animales Log clairance ? Log Poids Log clairance = a + b Log Poids clairance = constante x Poidsb

37 ? Allométrie : applications en pharmacologie
L’allométrie : extrapolation de l’animal à l’Homme Log clairance ? Log Poids Log clairance = a + b Log Poids clairance = constante x Poidsb

38 De la clairance corporelle au clairances d’organes

39 Ingestion Estomac Urine Intestin Métabolisme Fèces Echanges gazeux
Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion

40 De la clairance corporelle aux clairances d’organes
Les principaux organes épurateurs sont connectés en parallèle Les clairances hépatique et rénale sont additives

41 La clairance rénale

42 Elimination: place des reins et du foie
Molécule hydrophobe Molécule hydrophile Foie show simple, typical examples for both Kidney function of great importance in drug excretion Function degrades with age and / or disease Drugs that have a low ‘therapeutic index’ (define) have to be dosed according to actual kidney function Reins Métabolite plus hydrophile Urine

43 Reabsorption (passive) Filtration
La clairance rénale Mécanismes physiologiques Reabsorption (passive) Filtration Tubule proximal Tubule distal Tubule collecteur Glomerule Secretion (active) Anse de Henle

44 La clairance rénale ClR = Clfiltration + Clsécrétion - Clréabsorption
Mécanismes physiologiques V excrétion rénale = V filtration + V sécrétion - V réabsorption V excrétion rénale C V filtration = V sécrétion - V réabsorption + ClR = Clfiltration + Clsécrétion - Clréabsorption

45 La clairance rénale La filtration glomérulaire DEBITS
Le débit sanguin rénal : % du débit cardiaque Le débit de filtration glomérulaire (DFG) : 10 % du débit sanguin rénal ULTRAFILTRATION Mécanisme passif Molécules de PM < 68000 Seule la fraction libre est filtrée

46 La clairance rénale La filtration glomérulaire Clfiltration =
Vitesse de filtration C Vitesse de filtration = DFG.Cu Clfiltration = DFG.fu

47 La clairance rénale La filtration glomérulaire
Estimation de la capacité d’épuration par filtration Clrénale = Clglomérulaire Si : QRénal . ERénal = DFG . fu ER = DFG QRénal si fu = 1 EFILTRATION = 0.10

48 La clairance rénale La filtration glomérulaire Cl créatinine = DFG
Application Mesure du débit de filtration glomérulaire Evaluation de la fonction rénale Conditions Molécules à élimination uniquement Molécules filtrée, non sécrétées ni ré-absorbées Absence de fixation aux protéines plasmatiques Cl créatinine = DFG

49 La clairance rénale La sécrétion tubulaire
Tube contourné proximal (TCP) Acides faibles / bases faibles CARACTERISTIQUES Transport actif Processus saturable, phénomènes de compétition Applications : pénicilline et probénécide

50 La clairance rénale La ré-absorption ACTIVE
Transporteurs / composés endogènes Molécules organiques : glucose, acides aminés, vitamines Electrolytes : Na+, Ca++, K+ PASSIVE Eau : suit le Na+ concentration de l’urine primitive Xénobiotiques

51 La ré-absorption Régime alimentaire et pH urinaire Ré-absorption tubulaire et persistance dans l’organisme t 1/2 vie (h) Acide salicylique pH urine Chez l’homme, l’alcalinisation des urines accélère la clairance de l’acide salicylique : excrétion urinaire fois 4 quand pH passe de 6 à 8 - + Acides faibles Vitesse d’élimination + - Bases faibles

52 La clairance rénale Méthodes de mesure dXU / dt Recueil du plasma
ClR = dXU / dt Cplasma(t) Recueil du plasma Recueil des urines ClR = XU / T Cmoyenne, T

53 La clairance rénale Méthodes de mesure Cmoyenne, T XU / T Conc
Recueil du plasma Cmoyenne, T Recueil des urines XU / T temps

54 La clairance rénale Méthodes de mesure ClR = dXU / dt Cplasma(t)
Recueil du plasma Recueil des urines ClR = XU / T Cmoyenne, T ClR = XU,totale AUCplasma, IV

55 Utilisation de la clairance rénale
La détermination d’une dose L’adaptation individuelle des posologies chez les insuffisants rénaux (IR) L’utilisation de marqueurs de la fonction rénale avec des méthodes appropriées à la clinique

56 La clairance hépatique

57 ORGANISATION GENERALE
veine hépatique veine porte hépatique (sang désoxygéné) artère hépatique (sang oxygéné)

58 ORGANISATION GENERALE

59 ORGANISATION GENERALE
canalicular

60 L’excrétion biliaire

61 L’excrétion biliaire sang foie bile 1 2 3 xénobiotique xénobiotique
métabolite métabolite 1 : clairance biliaire du xénobiotique 2 : clairance métabolique du xénobiotique 3 : clairance biliaire du métabolite

62 L’excrétion biliaire Veine porte X X X M M M Foie Bile Intestin
Le cycle entero-hépatique Veine porte X X X excrétion M M M Foie Bile Intestin

63 L’excrétion biliaire Mécanismes physiologiques CARACTERISTIQUES
Mécanisme de sécrétion Molécules polaires PM > 250 GLUCURONOCONJUGUES Molécules polaires Fortement ionisés (pKa =3) PM > 300

64 L’excrétion biliaire Débit biliaire(ml/min) La clairance biliaire
(10 kg) Débit biliaire(ml/min)

65 La clairance métabolique

66 La clairance hépatique
Un modèle de clairance hépatique mécanisme enzymatique (métabolisme) débit sanguin hépatique liaison aux protéines plasmatiques débit sanguin hépatique

67 La clairance hépatique
Un modèle de clairance hépatique Diffusion analyte E In vitro E : enzymes - Clairance intrinsèque

68 Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten
Vitesse de métabolisation Vmax V = Vmax . C KM + C Vmax / 2 KM concentration Vmax : relatif à la quantité d’enzymes KM : relatif à l’affinité entre l’enzyme et l’analyte

69 Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten
vitesse Clairance intrinsèque conc Graphique : pente de la tangente

70 La clairance hépatique
Un modèle de clairance hépatique Diffusion analyte E In vitro E : enzymes - Clairance intrinsèque In vivo E : enzymes - Clairance intrinsèque Diffusion analyte Débit (Q) E - Approvisionnement en analyte : débit sanguin hépatique Q : protéines plasmatiques

71 La clairance hépatique
Un modèle de clairance hépatique avec

72 Le modèle de clairance hépatique
Classification des médicaments Extraction hépatique faible fu . Clint << Qh Extraction hépatique forte fu . Clint >> Qh

73 Le modèle de clairance hépatique
Influence des déterminants biologiques LE DEBIT SANGUIN Eh Qh Eh Clh E > 0.7 E < 0.3

74 Le modèle de clairance hépatique
Influence des déterminants biologiques LES CAPACITES ENZYMATIQUES Eh Clint Eh Clh E > 0.7 E < 0.3

75 Le modèle de clairance hépatique
Influence des déterminants biologiques LA LIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES Eh fu Eh Clh E > 0.7 E < 0.3

76 Clairance hépatique et biodisponibilité par voie orale

77 La biodisponibilité par voie orale
ABSORPTION Veine porte Paroi intestinale foie Lumière intestinale Circulation générale intestinal hépatique fèces METABOLISME

78 La biodisponibilité par voie orale
F% = fabs x Ffirst-pass Forale = fabs . Fg . Fh Forale,max = Fh Ce que le foie « laissera passer » : Forale,max = 1 - Eh

79 La biodisponibilité par voie orale
Extraction hépatique faible fu . Clint << Qh Biodisponibilité élevée insensible aux variations de Qh, fu, Clint Extraction hépatique forte fu . Clint >> Qh Biodisponibilité faible sensible aux variations de Qh, fu, Clint

80 Utilisation de la clairance hépatique
Classification des médicaments Interprétation des conséquences des phénomènes d’induction ou d’inhibition enzymatique Prédiction de la biodisponibilité par voie orale Prédiction de la variabilité interindividuelle de l’exposition interne aux médicaments Variabilité de la voie orale Interactions médicamenteuses