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Publié parMarianne Lienard Modifié depuis plus de 10 années
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Elimination des médicaments Alain Bousquet-Mélou
Mars 2012
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Elimination des médicaments
clairance totale Organisme clairance hépatique clairance rénale Foie Reins Biotransformations Excrétion biliaire Excrétion urinaire
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La clairance totale ou clairance corporelle
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La clairance Vitesse de décroissance des concentrations concentrations
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Vitesse de décroissance des concentrations temps
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La clairance Définition (1) :
constante de proportionnalité entre la vitesse d'élimination et la concentration de substance Clairance = vitesse d'élimination concentration vitesse instantanée (X est la quantité de substance) Clairance = dX / dt C(t)
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capacité n'est pas synonyme de vitesse d'élimination
La clairance Définition (2) : La clairance mesure la capacité de l'organisme (ou d'un organe) à éliminer une substance après qu'elle ait atteint la circulation générale ! capacité n'est pas synonyme de vitesse d'élimination
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La clairance Elle s'exprime en : mL.min-1 Dimension
La clairance a la dimension d'un débit Elle s'exprime en : mL.min-1 ou L.h-1
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La clairance click
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La clairance Cl totale = Dose iv / AUC(plasma, sang)
Méthode de mesure (1) : Cl totale = Dose iv / AUC(plasma, sang) ! une administration IV est requise
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La clairance Méthode de mesure (2) : concentrations temps 100 90 80 70
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 temps
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Un modèle général pour la clairance
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Un modèle général pour la clairance
Modélisation de la vitesse d’extraction Organe épurateur
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Un modèle général pour la clairance
Normalisation de la vitesse d’extraction 1. par rapport à la vitesse d'entrée : Organe épurateur 1 1-E E
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Un modèle général pour la clairance
Normalisation de la vitesse d’extraction 2. par rapport à la concentration d'entrée : Organe épurateur
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Un modèle général pour la clairance
Modélisation de la clairance corporelle Coeur organes épurateurs (foie, rein, autres)
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Un modèle général pour la clairance
La valeur maximale d’une clairance est un débit sanguin physiologique Une clairance sera qualifiée de forte ou faible par comparaison à sa valeur maximale c’est-à-dire par le calcul du coefficient d’extraction Une capacité d’extraction identique conduit à des valeurs de clairance différentes selon les espèces
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Comparaison interspécifique des clairances
Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire ClTOT = Clrénale + Clhépatique
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Comparaison interspécifique des clairances
Des paramètres physiologiques différents Débit cardiaque (ml/kg/min) 244 146 116 86 80 75 55 Des valeurs de clairance diférentes, à capacités d’extraction identiques = 100% Clairance (ml/kg/min) 122 73 58 43 40 37.5 27.5
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Comparaison entre clairances et temps de demi-vie
Penicilline 3.6 3.1 30 Gentamicine 3.1 2.7 75 Oxytetracycline 4.0 3.4 360 Tylosine 22 19 54 Clairance totale (ml/kg/min) Coefficient d'extraction global (%) Temps de demi-vie (min)
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Le temps de demi-vie dépend du volume de distribution et de la clairance
Ln2 . Vd ClTOTALE Distribution importante faible Clairance forte faible demi-vie identique
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Utilisation de la clairance corporelle
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Utilisation de la clairance corporelle
La détermination d’une dose
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Paramètres pharmacocinétiques les concentrations sanguines
La détermination d’une dose Déterminée par des études de pharmacodynamie Dose journalière Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent les concentrations sanguines
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Doses et clairance click
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Utilisation de la clairance corporelle
La détermination d’une dose L’adaptation individuelle des posologies L’extrapolation interspécifique des posologies
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Extrapolation interspécifique des posologies
Des paramètres physiologiques différents Débit cardiaque (ml/kg/min) 244 146 116 86 80 75 55 Des valeurs de clairance différentes, à capacités d’extraction identiques = 100% Clairance (ml/kg/min) 122 73 58 43 40 37.5 27.5 Des doses par kg différentes, pour obtenir la même concentration cible =1 µg/mL Dose /24h (mg/kg) 176 105 84 62 58 54 36
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Extrapolation interspécifique des doses
Les doses sont proportionnelles aux clairances Morphine, IM Espèce Dose proposée en clinique (mg/kg) Clairance (mL/kg/min) Dose calculée Homme 0.17 14.7 - Chien 85 1 Chat 0.05 – 0.2 8.6 0.1
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Extrapolation interspécifique des doses :
La première dose chez l’Homme
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La première dose chez l’Homme
Passage de l’animal à l’Homme Que faire quand on ignore la clairance pour l'espèce cible ? Approche allométrique
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Allométrie : Des similitudes …
Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire
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Allométrie : … et des différences de format
Baleine bleue: >108 g Eléphant: Musaraigne 2 g
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Allométrie : … et des différences de format
L’allométrie étudie les relations entre le format et la physiologie
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Allométrie : applications en pharmacologie
Des paramètres physiologiques différents Débit cardiaque (ml/kg/min) 244 146 116 86 80 75 55 Des valeurs de clairance diférentes, à capacités d’extraction identiques = 100% Clairance (ml/kg/min) 122 73 58 43 40 37.5 27.5 Des doses par kg différentes, pour obtenir la même concentration cible =1 µg/mL Dose (mg/kg/24h) 176 105 84 62 58 54 36
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? Une relation allométrique pour un paramètre
Log clairance ? Log Poids Log clairance = a + b Log Poids clairance = constante x Poidsb
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Extrapolation des doses et allométrie
= animal Homme Cl Dose = b animal Homme P a Cl b ÷ ø ö ç è æ = animal Homme P Dose Loi des surfaces (doses exprimées par m2) b = 0.67 extrapolation de la première dose chez l’Homme standardisation des doses en cancérologie, en pédiatrie (intraspécifique)
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Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers
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Conclusion : Extrapolation intraspécifique des doses
Ajustement de doses par le rapport des clairances : à la base des adaptations de posologies aux caractéristiques physiopathologiques des patients : ex : insuffisance rénale à la base des études de pharmacocinétique de population : identifier les caractéristiques individuelles associées à des variations de la clairance et quantifier ce lien
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