Relations pharmacocinétique/pharmacodynamie Introduction

Présentation au sujet: "Relations pharmacocinétique/pharmacodynamie Introduction"— Transcription de la présentation:

1 Relations pharmacocinétique/pharmacodynamie Introduction
ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Relations pharmacocinétique/pharmacodynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou Septembre 2009

2 La pharmacologie Pharmacologie (pharmacology) Vient du mot grec “ Pharmakon ” qui veut dire remède mais aussi poison. Discipline ayant pour objet l’étude des interactions entre les médicaments et les organismes vivants. Cette définition couvre un champ extrêmement large puisqu’elle comprend, en dehors de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamie, de la pharmacovigilance et de la pharmacodépendance, l’étude du médicament chez l’animal (pharmacologie expérimentale), ou chez l’homme (pharmacologie clinique). La pharmacologie moléculaire étudie les propriétés physico-chimique des médicaments et leur relation avec leur activité biologique. L’étude de l’utilisation des médicaments, de leur contexte et de ses conséquences pour la société est l’objet de la pharmacoépidémiologie, de la pharmacoéconomie et de la pharmacologie sociale (voir ces termes).

3 La pharmacologie Pharmacodynamie Pharmacocinétique
Action du médicament sur l’organisme Action de l’organisme sur le médicament

4 Les étapes de la genèse d’un effet
Bactéries Insectes Parasites ABSORPTION Interactions Cibles pharmacologiques Concentrations Plasma Concentrations Biophase DISTRIBUTION ELIMINATION Action cellulaire Réponse fonctionnelle PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE

5 Aspects mécanistiques
Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Aspects mécanistiques Mécanismes d’action des médicaments Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions.... Spécificité, sélectivité : effets recherchés, secondaires, indésirables …

6

7 Aspects mécanistiques
Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Aspects mécanistiques Mécanismes d’action des médicaments Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions ... Spécificité, sélectivité : effets recherchés, secondaires, indésirables … Mécanismes du devenir des médicaments dans l’organisme Physiologie, biopharmacie ADME : mécanismes d’absorption digestive, de transport, de passage des membranes, débits sanguins, enzymes du métabolisme, mécanismes d’excrétion rénale, etc ... Influence de facteurs individuels : polymorphismes, pathologies …

8 Pharmacocinétique / Pharmacodynamie
Aspects quantitatifs Quantification des effets des médicaments Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition) associée à un effet Quantification des processus ADME Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations sanguines et tissulaires Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une exposition donnée

9 Relations dose-exposition-effet
Réponse Boite noire Profil de concentration Dose Réponse Pharmacocinétique Pharmacodynamie

10 Relations dose-exposition-effet
Réponse Boite noire Pharmacocinétique Pharmacodynamie Réponse Dose Profil de concentration Variabilité pharmacocinétique / Variabilité pharmacodynamique A mesurer et à prendre en compte pour la gestion du risque

11 variabilité pharmacodynamique
Concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez l’Homme

12 Différences interspécifiques d’origine
variabilité pharmacocinétique Différences interspécifiques d’origine pharmacocinétique Pentobarbital, 25 mg/kg, IV Chien Chèvre Réflexe Temps (min) Palpébral Concentration (mg/L) 50 35 120 Réveil Temps (min) Concentration (mg/L) 110 10 750

13 Exposition

14 PHARMACODYNAMIE Exposition Effets

15 PHARMACODYNAMIE Seuil Minimal Exposition Effets

16 PHARMACODYNAMIE Seuil Maximal Seuil Minimal Exposition Effets

17 PHARMACODYNAMIE FENETRE D’INTERET Exposition Effets

18 Posologie Exposition Effets PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE
FENETRE D’INTERET Posologie 1 Posologie Exposition Effets

19 PARAMETRES D’EXPOSITION
Aire sous la courbe des concentrations = AUC Concentration moyenne

20 Paramètres pharmacodynamiques
Notions Paramètres PD 1 - Efficacité 1 - Intensité de l ’effet : effet maximum 2 - Puissance 2 - Concentration capable de produire un effet donné : 50% de l’effet maximum 3 - Sélectivité/sécurité 3 - Index thérapeutique : rapports entre des conc. thérapeutiques ou toxiques

21 Paramètres pharmacocinétiques
Etapes Paramètres PK 1 - Absorption 1 - Biodisponibilité 2 - Distribution 2 - Volume de distribution, % de liaison aux protéines plasmatiques 3 - Métabolisme 3,4 - Clairance 4 - Excrétion/Elimination 4 – Temps de demi-vie

22 Paramètres pharmacocinétiques
 click

23 La relation qui lie pharmacocinétique et pharmacodynamie
Clairance Biodisponibilité Dose = X Exposition cible Clairance Biodisponibilité Dose = X AUC

24 La relation qui lie pharmacocinétique et pharmacodynamie
Clairance Biodisponibilité Dose par unité de temps = X Concentration cible Propriétés pharmacodynamiques Propriétés pharmacocinétiques

25 La modélisation en pharmacocinétique
Les différentes approches Approche par les moments statistiques Modèles compartimentaux Modèles physiologiques Modèles pharmacocinétiques/ pharmacodynamiques Pharmacocinétique de population 2525

26 Les modèles compartimentaux
1 Observations Temps Concentrations 1 2 3 1 2 2626

27 Bases physiologiques des modèles compartimentaux
Compartiment central K12 K21 Périphérique 2 Compartiment périphérique poumon coeur rein foie tissus organes K10 Central 1 2727

28 Bases physiologiques des modèles compartimentaux
Modèles mamillaires 3 1 2 Circulations capillaires moins perméables muscle Circulation capillaires fenêtrés viscères splanchniques Sang Poumons Foie Reins Organisation anatomique 2828

29 Bases physiologiques des modèles compartimentaux
Modèles caténaires 1 2 3 PLASMA eau extracellulaire CELLULE eau intracellulaire Espaces hydriques 2929

30 Les modèles physiologiques
Injection bolus QIS Cvenous Injection site VIS CIS QFat Cvenous Fat VFat CFat Blood (plasma) VBlood CBlood QTOT Muscle VMuscle CMuscle QMuscle Cvenous Cblood (arterial) Kidney Vkidney CKidney QKidney Cvenous ClKidney Liver VLiver CLiver QLiver Cvenous QOT Cvenous Other tissues Vot Cot Craigmill 2003