TOLERANCE DE L’ABACAVIR CHEZ LA FEMME ENCEINTE ET CHEZ LE NOUVEAU-NÉ EXPOSÉ IN UTERO AU SEIN DE L’ENQUÊTE PÉRINATALE FRANÇAISE EPF (ANRS CO 01/CO11)

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1 TOLERANCE DE L’ABACAVIR CHEZ LA FEMME ENCEINTE ET CHEZ LE NOUVEAU-NÉ EXPOSÉ IN UTERO AU SEIN DE L’ENQUÊTE PÉRINATALE FRANÇAISE EPF (ANRS CO 01/CO11) Josiane Warszawski Laurent Mandelbrot Stéphane Blanche Jérome Le Chenadec Naima Bouallag Anais Perilhou

2 OBJECTIFS 1°) Analyser dans l’ensemble des cohortes ANRS EPF CO1/CO11
1°) Analyser dans l’ensemble des cohortes ANRS EPF CO1/CO11 la fréquence d’administration de l’Abacavir pendant la grossesse les facteurs associés à cette administration. 2°) Comparer la tolérance clinique et biologique au sein d’un sous-échantillon de patientes exposées et non exposées à l’Abacavir, incluses dans les maternités participant à la cohorte ANRS-EPF/CO1 pendant la grossesse à l’issue de grossesse chez les nouveau-nés non infectés par le VIH

3 Cohorte EPF

4 ENQUETE PERINATALE FRANCAISE ANRS EPF CO1/CO11 (1985-2011)
N = grossesses / N= enfants Abacavir Groupe exposé N =610 PPN-monoAZT Groupe contrôle apparié sur site, période, terme et traitement maternel N = 322 ANRS EPF CO1 Etude exposés / non exposés à l’Abacavir en prophylaxie postnatale N= Non abacavir sur site, période, terme de début de traitement N =1197 EPF / CO1 N = 8807 / 9034 CO11 N = 1366 / 1404 ANRS EPF CO1/CO11 ( ) avec données sur le traitement disponibles N = grossesses / N=10412 enfants Dont traitées par abacavir N = 991 /1014 N = 169 / 175

5 Evolution de l’administration d’Abacavir pendant la grossesse
Année naissance EPF/CO1** C011*** Total N n % 2000 793 21 - 2,6% 2001 887 45 5,1% 2002 912 59 6,5% 2003 942 95 2 1 944 96 10,2% 2004 957 15 972 9,9% 2005 746 63 243 28 989 91 9,2% 2006 782 114 234 11 1016 125 12,3% 2007 740 102 253 33 993 135 13,6% 2008 701 134 274 43 975 177 18,2% 2009 717 129 204 921 162 17,6% 2010 630 141 19 771 153 19,8% 8807 991 1366 169 10173 1160 11,4%

6 Facteurs associés avec l’administration d’Abacavir (1)
Abacavir N % (n) p Année d'accouchement 00-05 (5497) 7,4 (408) <0.01 06-10 (4677) 16,1 (752) Origine géographique France métropolitaine (1836) 13,9 (255) Afrique sub-saharienne (6955) 11,0 (766) Autre 1258 10,2 128 Parité Multipare (6653) 12,4 (828) Primipare (3470) 9,4 (327) Première consultation en maternité [ ] (4007) 14,2 (567) [ ] (3934) 9,6 (379) [28 - [ (969) 6,7 (65) VIH connu avant la grossesse Non (2428) 1,5 (36) Oui (7645) 14,6 (1114) Terme si découvert pendant la grossesse < 28 S (1758) 1,3 (22) 0.34 >= 28 S (319) 0,6 (2)

7 Facteurs associés avec l’administration d’abacavir (2)
N % (n) p Sous traitement au moment de la conception Non (5742) 3,4 (197) <0.01 Oui (3897) 24 (935) Terme à l'initiation des ARV Avant conception (3843) 24,1 (928) <19 (1498) 7,4 (111) [20-28[ (2254) 2,5 (57) > 28 (1990) 1,5 (29) Premier traitement reçu pendant la grossesse 1 NRTI (964) 0,9 (9) 2 NRTI (1012) 2,2 (22) 3 NRTI (501) 75,8 (380) IP +/- NRTI (5969) 10 (595) NNRTI +/- NRTI (1250) (125) IP+NNRTI +/- NRTI (98) 16,3 (16) Autres * +/- IP, NNRTI, NRTI (43) 20,9 Dernier traitement reçu pendant la grossesse (877) 0,5 (4) (981) 3,5 (34) (282) 67,7 (191) (6589) 12,0 (793) (901) 9,7 (87) (115) 23,5 (27) (95) 22,1 (21)

8 Facteurs associés avec l’administration d’abacavir (3)
N % (n) p Dernière mesure de CD4 [ [ (713) 12,6 (90) <0.01 [ [ (1764) 13,2 (232) [ [ (2287) 12,7 (291) [500 - [ (3645) 9,8 (357) Dernière mesure de charge virale [ [ (7888) (1000) [ [ (1158) 5,5 (64) [ [ (449) 6,2 (28) Terme à l'accouchement < 32 (355) (45) 0.42 32- 36 (1195) 10,5 (125) >= 37 (8554) 11,5 (982) Mode d'accouchement Voie basse (3705) 12,1 (450) 0.29 Césarienne en urgence (1984) 11,3 (224) Césarienne programmée (3635) 11 (400) Perfusion de zidovudine en per partum non (457) 10,7 (49) 0,77 oui (9392) (1079) Nevirapine monodose en per partum (9700) (1097) 0.86 (92) 12,0 (11) [28 - [ (969) 6,7 (65)

9 Modifications, interruption de séquences
Non exposés Exposés % % de séquences modifiées avant l’issue 30,1 44,8 La séquence modifiée contient : de l’abacavir arrêté 43.6 de l’abacavir poursuivi 32.4 pas d’abacavir 100 24.0 % d’abacavir à l’issue 77.2 Durée totale d’ART en semaines Médiane (IQR) 16 (9-36) 38 (30-39) <0.001

10 Transmission mère-enfant selon l’exposition in utero à l’abacavir (4)
Non exposés à l’abacavir Exposés à l’abacavir % (n) p Taux de transmission Infecté 0.96 (83) 0.26 (3) 0.04 Non infecté 92.6 (8010) 93.3 (1059) Encore indéterminé 6.4 (555) (73)

11 Comparaison exposées-non exposées (1)
Prise en charge de la grossesse/VIH Non exposées Exposées % (n) p Année de naissance 05-06 28,9 (346) 28,2 (172) 0,95 07-08 36,6 (438) 36,9 (225) 09-10 34,5 (413) 34,9 (213) Age maternel [ - 24] 4,0 (48) 4,8 (29) <0,01 [25-34] 55,4 (663) 46,8 (284) [35 - [ 40,6 (486) 48,4 (294) Origine géographique France métropolitaine 15,2 (182) 15,6 (94) 0.70 Afrique sub-saharienne 75,6 (903) 74,1 (447) Autre 9,1 (109) 10,3 (62) Parité Multipare 74,0 (886) 74,8 (454) 0.72 Primipare 26,0 (311) 25,2 (153) Première consultation mater [ ] 54,5 (634) 57,3 (337) 0.51 [ ] 39,5 (460) 36,7 (216) [28 - [ 6,0 (70) (35) Terme au premier ARV [0 - 3] 81,9 (980) 85,5 (519) 0,35 [4 - 12] 5,8 (69) 4,6 (28) [ ] 10,6 (127) 8,2 (50) 1,7 (20) 1,6 (10) Type premier traitement MONO 0,3 (3) (2) BI 2,2 (26) 0,8 (5) TRI 1,3 (16) 24,7 (150) z IP 68,3 (817) 61,1 (371) NNRTI 25,9 (310) 10,4 (63) IP+NNRTI Autres (9) 1 (6) Dernière mesure CD4 [ [ 6,5 (78) 7 (42) 0.28 [ [ 21,2 (252) 23,8 (143) [ [ 29,1 30,7 (185) [500 - [ 43,2 (515) 38,5 (232) Dernière mesure CV [ [ 97,5 (1161) 95,0 (570) 0.011 [ [ 2,0 (24) 3,3 [ [ 0,5

12 Abacavir et interruptions thérapeutiques Sous-échantillon apparié
Non exposés Exposés % Séquences modifiées avant l’issue N= 533 N=380 abacavir arrêté 29.7 abacavir non arrêté 42.4 ne contenant pas d’abacavir 100 27.9 Dernière séquence à l’issue N=1191 N=609 abacavir 81.4 pas d’abacavir 18.6 Durée totale d’ART en semaines Médiane (IQR) 33 (32-39) 34 (35--39) 0,02 Durée totale d’abacavor en semaines 36 18-39)

13 Selon le type de séquence
Traitements associés Selon le type de séquence Séquence modifiée avant l’issue contenant : aba arrêté aba poursuivi pas d'aba N=348 N=259 N=3526 % de motifs : % NRTI (hors abacavir) 99.1 90.1 93.4 IP 23.0 77.6 67.1 NNRTI 4.4 7.5 29.0 Autres 0.0 2.5 0.6 Séquence à l’issue contenant : aba Pas d’aba N=496 N=1304 % de motifs : % NRTI (hors abacavir) 99.1 90.1 IP 80.7 83.2 NNRTI 9.9 15.6 Autres 1.8 0.9

14 Interruptions thérapeutiques pendant la grossesse : motifs
Selon le type de séquence arrêtée avant l’issue contenant : abacavir arrêté abacavir non arrêté pas d'abacavir N=348 N=259 N=3526 % de motifs : % p Protocole 0.9 0.09 <0.01 Fenêtre thérapeutique 1.4 0.8 0.1 Contre-indiqué/déconseillé pdt G 17.8 23.2 11.7 Problème d'observance 2.0 6.6 2.9 Problème d'efficacité 5.5 17.4 6.8 Problème de toxicité 2.6 8.9 7.3 Sous-échantillon N=113 N=161 N=639 % de motifs : % p Protocole 2.7 <0,01 Fenêtre thérapeutique 3,5 1,2 0,3 Contre-indiqué/déconseillé pdt G 48,7 29,5 42,6 <0.01 Problème d'observance 6,2 10,6 6,4 0,17 Problème d'efficacité 14,2 24,2 16,2 0,03 Problème de toxicité 11,8 17,2 ALLERGIE ABACAVIR ANEMIE ASTHENIE CYTOLYSE HEPATIQUE>10 CYTOPATHIE MITOCHONDRALE DOULEURS ABDOMINALES, TOXICITE MITOCHONDRIALE VOMISSEMENT ET ANEMIE VOMISSEMENTS +CYTOLYSE

15 Recherche des tests HLA
tests recherchés non trouvés non faits faits positif faits négatif 2005 19 5 14 2006 30 8 20  0 2 2007 31 21 2008 53 33 6 2009 52 12 26 2010 38 10 1 7 Total 223 57 134

16 Comparaison exposées-non exposées (2)
Paramètres hématologiques en cours de grossesse Non exposées Exposées abacavir N Med IQR p Leucocytes Trimestre 1 549 5300 ( ) 309 5500 ( ) 0,20 Trimestre 2 543 6120 ( ) 262 6000 ( ) 0,29 Trimestre3 1015 6600 ( ) 517 6680 ( ) 0,15 Accouchement 1102 7170 ( ) 569 7530 ( ) 0,06 Neutrophiles 540 3025 ( ) 302 3145 ( ) 0,03 523 3900 ( ) 255 3870 ( ) 0,25 986 4300 ( ) 508 4360 ( ) 0,05 1006 4794 ( ) 5166 ( ) 0,02 Lymphocytes 542 1667 ( ) 303 1700 ( ) 0,52 1510 ( ) 256 1559 ( ) 0,37 988 1560 ( ) 507 1581 ( ) 0,77 1017 1720 ( ) 528 1670 ( ) 0,17 Hémoglobine 551 11,6 ( ) 308 11,8 ( ) 0,34 11,0 ( ) ( ) 0,81 1016 11,1 ( ) 518 ( ) 0,69 1101 10,9 ( ) 10,8 ( ) 0,26 VGM 91 ( ) 306 ( ) 0,64 536 92 ( ) 90 ( ) 1005 96 ( ) 510 ( ) 0,07 Plaquettes 230 ( ) ( ) 0,90 539 231 ( ) 261 227 ( ) 0,04 1014 213 ( ) 519 204 ( ) 0,58 1100 217 ( ) 212 ( ) 0,67

17 Comparaison exposées-non exposées (3)
Issue de grossesse Non exposées Exposées % (n) p Mode d'accouchement V. B. 47,3 (551) 44,4 (263) 0.037 C. URG. 22,7 (265) 19,7 (117) C. PROG. 30,0 (350) 35,9 (213) Terme à l'accouchement < 32 5,4 (65) 4,1 (25) 0.12 32-26 12,7 (152) 10,2 (62) >= 37 81,9 (980) 85,7 (520) Perfusion Zidovudine Per partum Non 2,8 (32) 2,4 (14) 0.60 Oui 97,2 (1112) 97,6 (574) Issue de grossesse Mort-né 1,5 (19) 1,0 (6) 0,7 naissante vivante 97,3 (1194) 97,9 (608) ITG 0,8 (10) Fausses-couches 0,3 (4) 0,2 (1) SEXE Garçons 50,1 (596) 48,4 (295) 0,5 Filles 49,9 (594) 51,6 (314) SOUFFRANCE FOETALE aigue Non 92,7 (1086) 94,7 (567) 0,12 Oui 7,3 (85) 5,3 (32) APGAR 1 M [0 - 3] 3,8 (45) (23) 0,92 [4 - 7] (86) 6,8 (41) [8 - 10] 88,9 (1044) 89,4 (538) APGAR 5 M 0,6 (7) 0,55 3,3 (39) 2,8 (17) 96,1 (1127) 96,2 (581)

18 Comparaison exposées-non exposées (4)
Paramètres anthropométriques des nourrissons au cours des 18 premiers mois Non exposées Exposées N Med IQR p Poids naissance 1171 3,0 ( ) 608 0,96 6 mois 911 7,8 ( ) 481 7,7 ( ) 0,34 12 mois 843 9,9 ( ) 438 ( ) 0,33 18 mois 392 12,1 ( ) 233 12,3 ( ) 0,2 Taille 1147 48 ( ) 595 0,84 890 67 ( ) 468 ( ) 0,53 819 75 ( ) 431 ( ) 0,78 384 86 ( ) 223 85 0,26 PC 1137 34 ( ) 591 0,69 885 44 ( ) 455 0,79 798 46 ( ) 410 47 ( ) 0,19 351 ( ) 206 49 ( ) 0,04

19 Comparaison exposées-non exposées (4)
Paramètres hématologiques des nourrissons au cours des 18 premiers mois Non exposées Exposées N Med IQR p Leucocytes naissance 1075 8400 ( ) 559 8540 ( ) 0,95 1 mois 917 9200 ( ) 469 9230 ( ) 0,36 3 mois 967 9300 ( ) 494 9400 ( ) 0,96 6 mois 840 9900 ( ) 452 9890 ( ) 0,65 12 mois 699 ( ) 368 9450 ( ) 0,57 Neutrophiles 1022 3457 ( ) 525 3600 ( ) 0,25 912 1900 ( ) 467 1880 ( ) 0,53 959 1970 ( ) 487 2020 ( ) 0,04 833 2230 ( ) 446 2231 ( ) 0,81 695 2410 ( ) 365 2475 ( ) 0,47 Lymphocytes 1019 3360 ( ) 521 3327 ( ) 0,46 910 6007 ( ) 465 5960 ( ) 0,31 953 6192 ( ) 484 6129 ( ) 0,24 830 6300 ( ) 444 6425 ( ) 0,76 690 5667 ( ) 363 5690 ( ) 0,67 Hémoglobine 1051 15,6 ( ) 545 15,9 ( ) 0,17 913 10,2 ( ) 10,4 ( ) 0,19 968 11,1 ( ) ( ) 11,7 ( ) 11,6 ( ) 0,32 11,8 ( ) ( ) VGM 958 82 ( ) 493 81 ( ) 0,05 834 75 ( ) 447 ( ) 0,11 693 ( ) 364 0,41 Plaquettes 1061 280 ( ) 553 273 ( ) 0,87 903 411 ( ) 409 ( ) 0,89 950 ( ) 486 458 ( ) 0,16 828 406 ( ) 445 403 ( ) 0,64 696 359 ( ) 362 358 ( ) 0,38

20 Comparaison exposées-non exposées (4)
Paramètres hématologiques des nourrissons au cours des 18 premiers mois En grades NON EXPOSES EXPOSES N I-II III-IV % p SGOT naissance 99,7 0,2 0,1 99,5 0,4 0.7058 1 mois 0,3 100 0.21 3 mois 99,9 0.47 6 mois 99,8 0.58 12 mois 0.97 Neutrophiles 93,3 5,2 1,5 93,4 4 2,7 0.18 78,5 17,8 3,7 75,7 21,9 2,4 0.10 78 18,5 3,6 81,1 15,6 3,3 0.35 84 13,8 2,3 85,5 11,7 2,8 0.49 90,6 8,5 0,9 87,9 9,8 0.12 Hémoglobine 85,2 13,9 0,8 91,4 8,4 0.0013 41,7 55,5 42,2 54,8 3,1 0.94 57,9 39,1 3 57,1 41,5 1,4 79,3 19,5 1,2 20,5 0.14 84,2 14,9 83,7 0.91 Plaquettes 97,1 97,5 2,5 99,4 0,5 0.51 99,2 0,6 0.36 99,6 0.11 0.77

21 Comparaison exposées-non exposées (4)
Paramètres biochimiques des nourrissons au cours des 18 premiers mois Non exposés Exposés N Med IQR p SGOT naissance 1058 46 ( ) 549 47 ( ) 0.36 1 mois 920 32 ( ) 480 ( ) 0.19 3 mois 888 37 ( ) 456 38 ( ) 0.79 6 mois 871 39 ( ) 459 0.66 12 mois 722 41 ( ) 372 ( ) 0.77 SGPT 1068 15 ( ) 548 ( ) 0.21 931 22 ( ) ( ) 0.54 906 24 ( ) 457 ( ) 0.97 879 ( ) 466 21 ( ) 0.42 728 ( ) 377 ( ) 0.43 Lipase 907 ( ) 471 ( ) 873 ( ) 441 0.20 858 16 ( ) 443 0.013 828 18 ( ) 437 17 ( ) 0.017 691 ( ) 349 19 ( ) 0.014 Créatinine 845 45 ( ) 467 0.62 846 432 ( ) 0.78 835 ( ) 422 23 0.07 832 ( ) 442 ( ) 0.45 654 26 ( ) 332 0.58 Amylase 354 11 (8 - 19) 192 12 (8 - 22) 0.02 394 10 (6 - 13) 219 (6 - 14) 0.65 370 ( ) 205 20 ( ) 0.63 391 ( ) 228 43 ( ) 0.14 285 55 ( ) 158 57 ( ) 0.85 Lactate 784 2,5 ( ) 400 2,4 ( ) 633 ( ) 301 ( ) 763 1,9 ( ) 385 ( ) 0.89 313 ( ) ( ) 0.37 CPK 663 335 ( ) 315 ( ) 0.057 783 120 ( ) 395 118 ( ) 0.87 646 137 ( ) 314 135 ( ) 0.34 767 171 ( ) 160 ( ) 565 159 ( ) 270 148 ( ) 0.92 LDH 528 810 ( ) 273 797 ( ) 680 482 ( ) 351 495 ( ) 545 ( ) 280 499 ( ) 0.39 696 502 ( ) 364 511 ( ) 538 ( ) 238 541 ( ) 0.73

22 Comparaison exposées-non exposées (5)
Mortalité infantile parmi les naissances vivantes (non infectées) terme année Type âge au décès détail exposée 30 SA 2 J 2005 Malf cong 15j défaillance multiviscérale (cardiopathie hypertrophique) non exposée 30 SA 4 J 2006 Perinatal 2 mois syndrome apnéique puis SDRA avec hypoxie réfractaire à l'oxygène d'étiologie indéterminée,sd de poumon blanc) 26 SA 6 J 2007 Perinatal+circul 5j hypotonie axiale et périphérique,détresse resp,bradycardie profonde de désaturation, 27 SA 5 J 2010 12j hémorragie pulmonaire à J2, hospitalisé en réa neonat.

23 Comparaison exposées-non exposées (6)
Hospitalisation au cours des deux premières années de vie (non infectées) Non exposées Exposées % (n) p Hospitalisation oui 15.8 (197) 17.6 (113) 0.29 non 84.3 (1054) 82.4 (538)

24 Malformations congénitales
Codage EUROCAT Codage MACDP Non exposés Exposés % (n) p Toutes malformations 3.7 (45) 4.2 (26) 0.6 Maformations neurologiques 0.6 (7) 0.2 (1) 0.3 Malformations cardiaques 1.3 (16) 1.3 (8) 0.9 Malformations digestives Malformations rénales 0.3 (3) 0.3 (2) 1.0 Membres et systèmes musculo-squelettique 0.9 (11) 1.1 (7) 0.7 Maformations de la face 0.5 (3) 0.4 Malformations génitales 0.2 (2) 0.7 (4) 0.2 Anomalies chromosomiques 0.1 (1) 1 Maformations respiratoires

25 Verbatim des malformations congénitales chez les sujets exposés Codage EUROCAT
2005 HERNIE INGUINALE/MICROCEPHALIE Q02 DOIGT SURNUMERAIRE Q690 2006 HYPOSPADIAS Q549 VALVES DE L URETRE POSTERIEUR Q6420 MICRO CIV Q210 CIV KYSTE OVAIRE GAUCHE Q5010 2007 MEGALOCORNEE PROBABLE Q134 PIED BOT. ARTHROGRYPOSE BRAS GAUCHE. KYSTE DE L OVAIRE DROIT 2008 EXOPHTALMIE FUITE MITRALE MINIME A 1 MOIS Q233 HYDRONEPHROSE Q620 POLYDACTYLIE MAIN GAUCHE Q716 HEXADACTYLIE BILATERALE POST AXIALE Q6902 CIA TYPE OSTIEUM SECUNDUM Q2110 DOIGTS SURNUMERAIRE PRESENCE D UN POINT BLANC AU CENTRE DE LA PUPILLE Q120 PIEDS TALUS / HEXADACTYLIE 2009 CANAL ARTERIEL PERMEABLE A 1 MOIS Q250 CIV MEMBRANEUSE EXPLOREE PAR ECHO EBAUCHE D UN DOIGT SURNUMERAIRE

26 Suite prévue 1°) Grossesses
1°) Grossesses En séparant les femmes ayant début l’abacavir avant et pendant la grossesse Description détaillée des anomalie cliniques Anomalies biochimiques et hématologiques Prise en compte de la chronologie des événements par rapport à l’exposition à l’abacavir 2°) Enfants : en prenant en compte la durée de traitement par abacavir Description détaillée des anomalies cliniques Paramètre hématologiques et biochimiques