EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 Toxicité des ARV Malformation Dysfonction d organe Tumeur.

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1 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 Toxicité des ARV Malformation Dysfonction d organe Tumeur

2 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 Efavirenz et grossesse Singe cynomolgus n = 20 anophtalmie unilatérale (n = 1) microphtalmie (n = 1) fente palatine (n = 1) Jama 1998;280:1472

3 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 Efavirenz et grossesse Chez lenfant : 2 observations danomalie du tube neural Incidence population générale 1 – 5/1000 Fundaro C AIDS 2002;16:299 De Santis Arch Int Med 2002;162:355

4 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 Toxicité mitochondriale des analogues nucléosidiques Inhibition et altération de la gamma polymérase Incorporation dans lADN mitochondrial Non réparation de cette intégration Autres Action spécifique de tissus Rôle des associations

5 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 Toxicité après exposition in utero Données animales chez le singe Poirier et al. Intégration de lAZT dans lADN mt Anomalies morphologiques par microscopie électronique Anomalies enzymatiques sur la chaîne respiratoire Déplétion de lADN mt…

6 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 Signification inconnue de ces constatations Traduction clinique ? Réversibilité ? Séquelles ? Importance de lorgane concerné ! muscle, foie, cerveau…

7 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 Dysfonction mitochondriale dans lEPF EtablieProbable Total Exposé714 2644 Non exposé00 1748 Si Bithérapie : RR 2.5 [1-6.5] p < 0.05 Fréquence élevée de maladie mitochondriale chez des enfants exposés aux analogues nucléosidiques Analyse strictement réservée aux enfants inclus dans la cohorte n = 21

8 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 Dysfonction mitochondriale dans la Cohorte Périnatale Française Résumé Symptômes neurologiques26/26 retard moteur, dysfonctionnement moteur, convulsions, nystagmus, malaise sévère… Hyperlactatémie persistante18/26 Anomalies MRI20/26 Histologie spécifique17/19 Anomalies enzymatiques11/20

9 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 Données sur toxicité mitochondriale récemment publiées Réduction persistante de la Q de mt DNA dans lymphocytes Poirier J of AIDS 2003;33:175-83 Réduction de la Q de mt DNA dans lymphocytes et placenta Shiramizu J of AIDS 2003;32:370-4 Hyperlactatémie fréquente et persistante Alimenti Ped Inf Dis J 2003;22:33-6 Pas de dysfonction mitochondriale, pas daugmentation du risque de convulsion fébrile Newell J of AIDS 2003;32:380-7

10 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 Lactates % in mmol/L N=144 N=288 % % % % % %

11 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 European Collaborative Study J AIDS 2003;32:380 2414 enfants non infectés 1008 exposés aux ARV Convulsions fébriles rapportées = 3 dont 1 avant 18 mois attendues 40 dont 20 avant 18 mois

12 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 Nouvelles observations de dysfonctions mitochondriales Octobre 2003 Paris R. DebréCardiomyopathie2003 RennesRetard cognitif2000 Paris PitiéRetard cognitif, tétraparésie2001 Paris SVPRetard cognitif, amyotrophie1996 CréteilNystagmus2001

13 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 Symptomatologie inexpliquée EPF Non encore investigué n = 23 Octobre 2003 Troubles comportement6 Retard cognitif6 Convulsion5 Malaise sévère ou décès inexpliqué5 Nystagmus1

14 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 Génotoxicité potentielle des analogues nucléosidiques Wutzler Antiviral research 2001;49:55-74 ACVZDV3TC Mutation gène bactérien--- Mutation gène mamifère-+? Etude L5178 YTK +/- +++ Etude clastogénicité +++ Etude micronucleus++- Etude des SCE++? Transformation cellulaire-+- Carcinogénicité-+-

15 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 Génotoxicité après exposition in utero à lAZT I - Souris Intégration de lAZT dans lADN Mutation Raccourcissement des télomères Cancérogénèse

16 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 Molecules of AZT/10 6 nucleotides Tumor Incidence (%) Tumorigenicity AZT-DNA Incorporation AZT-DNA measured by RIA in newborn mice Offspring grown to adulthood without further exposure AZT in utero days 12-18

17 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 II – Chez lhomme ? Intégration de lAZT selon type de traitement reçu

18 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 AZT-DNA levels following in utero exposure of infants to AZT vs. AZT-3TC

19 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 Mutation dans un gène « témoin » Hypoxantaine PhosphoRybosyl Transferase Traitementmutation/10 6 cellulesNombre denfants Non1.2 1.152 AZT 3TC2.8 3.337 Taux de mutation à ladolescence 2.5

20 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 Signification inconnue de ces constatations Risque de cancer ?

21 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 Pas daugmentation de lincidence des tumeurs dans différentes cohortes Hanson J. AIDS 1999;20:463-7 727 enfantsEtude 1Etude 2 Suivi (mois) 38.314.5 Personne/années366.9743.7 Pas de tumeur RR : 0 [0 – 17.6]

22 EPF Assemblée Générale du 24/10/2003 ARV in utero et cancer Octobre 2003 Exposition ARV DijonPinealoblastome+ BordeauxRétinoblastome+ MarseilleRétinoblastome+ Paris R.DLymphome+ BrestLeucémie+ AmiensAstrocytome+