Le foie & le système biliaire

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1 Le foie & le système biliaire
ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Le foie & le système biliaire P.L. Toutain Update 30 sept 2008

2 Le foie & voies biliaires

3 Les 4 composants du tractus biliaire

4 Le foie comme organe épurateur de premier passage

5 Le foie est placé entre le tube digestif et le reste de l’organisme et joue le rôle de douane pour “contrôler” lors de leur “premier passage” toutes les molécules absorbées

6 Le système porte du foie
Veine porte Irrigation du tube digestif

7 Effet de premier passage hépatique (First pass effect)
Le foie est capable d’éliminer les substances chimiques issues de l’absorption lors de leur «premier passage» par le foie pour éviter qu’elles ne gagnent la circulation générale acides biliaires, xénobiotiques de l’alimentation Cela est rendu possible par un système porte C’est-à-dire le drainage de la quasi-totalité du sang quittant le TD par la veine porte du foie

8 Anatomie du système biliaire

9 Le carrefour duodénal

10 Canal cystique Canal hépatique commun
Canal biliaire commun (cholédoque) Papille duodénale et sphincter d’Oddi

11 Physiologie biliaire Système biliaire Bile
Formation et sécrétion de la bile Bile Composition et rôle de la bile

12 Le lobule hépatique

13 Le foie Veine centrale Un lobule hépatique hexagonal (section transversale)

14 Le lobule hépatique est l’unité fonctionnelle du foie

15 La lobulation hépatique
Le foie est constitué de lames de cellule épithéliales (hépatocytes) orientées de façon radiaire vers la veine hépatique A la périphérie des cellules épithéliales, on distingue des formations étoilées nommées espaces portes

16 Lames hépatiques centrées sur la veine hépatique
Veine centrale hépatique Figure 24.20a, b

17 Structure/Fonction du foie
Lobule hépatique Central vein Triade portale Blood Bile Veine centrale Canalicule biliaire Artère hépatique Veine porte Triade Portale

18 Le lobule hépatique (forme un polygone)
sinusoïdes

19 Circulation sanguine lobulaire

20 Circulation lobulaire
Les sinusoïdes reçoivent le sang porte et artériel Ce sang est drainé de façon centripète par la veine hépatique centro-lobulaire

21 La circulation sanguine dans le lobule hépatique
Le sang circule entre les lames épithéliales, dans les capillaires sinusoïdes, depuis l’espace porte jusqu’à la veine centro-lobulaire 2 vaisseaux occupent l’espace porte La veine porte L’artère hépatique Ils fusionnent en un seul système de capillaires qui se jettent dans la V. hépatique (affluent de la V. cave)

22 Irrigation sanguine du foie
Veine porte (75%) riche en nutriments venant de l’intestin Artère hépatique (25%) sang oxygéné

23 Circulation biliaire

24 Circulation biliaire La bile progresse de façon centrifuge vers les canaux biliaires La bile et le sang circulent en sens opposé Bile entre les lames Canaux biliaires

25 La circulation biliaire
Progresse de façon opposée au sang c’est-à-dire de façon centrifuge

26 Parenchyme hépatique (tissu épithélial)
Lame d’ hépatocytes Cellules endothéliales sang Sinusoïde Cellules de Kupffer Sinusoïde Espace de Disse canalicule biliaire

27 Foie: cellules endothéliales
Limitent les sinusoïdes Sont fénestrées (0.2 µm) ce qui permet le passage de grosses molécules vers l’espace de Disse qui pourront entrer dans les hépatocytes (MW ) La concentration des analytes dans l’espace de Disse est similaire à celle du plasma

28 Hépatocytes Forment la monocouche qui limite le sinusoïdes
(85 % du volume du foie et 60 % des cellules ) Responsables de la formation de bile Métabolisme (cytochrome P450)

29 Cellules de Kupffer De 5-10 % du poids du foie et 35 % des cellules
Ce sont des macrophages fixes et localisés dans la lumière du sinusoïde Enlèvent les particules et organismes qui sont passés par la paroi intestinale

30 La formation de la bile

31 La formation de bile La bile est formée par les hépatocytes
Elle est drainée par des sillons creusés dans les hépatocytes adjacents ce qui forme des canalicules (diamètre 1µm) borgnes Ils convergent pour former les ductules biliaires (paroi épithéliale propre)

32 Formation de la bile Parenchymal cell Erythrocyte Endothelial cells
canaliculus Endothelial cells Binding Xenobiotic Metabolite Space of Disse

33 Hépatocytes adjacents formant un canalicule biliaire
(Mdr1) P-gp Canalicular membrane bile acid/ drug transport systems Mdr2 BSEP MRP2 (cMOAT) hepatocyte bile hepatocyte

34 Formation de la bile

35 Les mécanismes de formation des fluides primaires formés par le rein et le foie sont différents et complémentaires

36 Voies de sécrétion biliaire

37 La bile

38 La bile sécrétion exocrine du foie
fluide jaune-verdâtre, basique (pH compris entre 7.6 et 8.6) qui participe à la digestion des graisses. produite en continu par le foie à raison de 0.5 à 1 L par jour

39 Rôle de la bile dans la digestion
La bile neutralise le chyme gastrique acide, grâce à des ions bicarbonates. La bile permet la formation de micelles (émulsion) nécessaire à la digestion des graisses par la lipase pancréatique Elle favorise l’absorption des lipides par l'intestin grêle.

40 Bile vésiculaire vs bile hépatique

41 La composition biliaire varie tout au long de l’arbre biliaire

42 Bile de jour (hépatique) Bile de nuit (vésiculaire)
Nuit 2 heures après un repas

43 Composition de la bile (%)
Bile hépatique Bile vésiculaire Eau Sels biliaires Bilirubine Cholestérol Lécithine

44 Composition de la bile hépatique
Eau: 97% (87% dans la VB) Électrolytes: idem à plasma Acides biliaires (et leurs sels): 1.5% des 3% de la matière sèche de la bile Phospholides (lécithine) et Cholestérol (rendu soluble par les sels biliaires et la lécithine), Déchets : Produits de dégradation de l’hémoglobine pigments biliaires donnant à la bile sa couleur

45 Bilirubine (Pigments biliaires) (voir le cours de biochimie)

46 Bilirubine (Pigments biliaires)
Pigment jaune (PM=584) La bilirubine provient essentiellement de la dégradation de l’hémoglobine par les macrophages du système réticuloendothélial Doit être éliminée car son accumulation conduit aux ictères

47 Bilirubine: Bilirubinogenèse
Environ 300 mg/jour Par le système réticuloendothélial (Kupffer) Transformation de l’hème en biliverdine Réduction de la biliverdine en bilirubine La bilirubine est transportée au foie par l’haptoglobine pour y être conjuguée et éliminée

48 Bilirubine circulante (1)
Une fraction de la bilirubine se retrouve dans le plasma La bilirubine est transportée par l’albumine avec une très grande affinité (risque d’interactions médicamenteuses) La fraction circulante est dite improprement « libre » car non encore conjuguée à l’acide glucuronique

49 Bilirubine circulante (2)
Une accumulation plasmatique de bilirubine conduit à l’ictère La bilirubine non conjuguée est lipophile La fraction libre de toute fixation à l’albumine (normalement très faible) peut passer dans le SNC ou elle est toxique (noyau gris du cerveau)

50 Bilirubine: clairance hépatique
La captation hépatocytaire de la bilrubine non conjuguée a lieu au pôle sinusal par un mécanisme actif La bilirubine captée est liée à des protéines accepteuses (ligandines) Les ligandines sont en faibles concentrations à la naissance et c’est l’une des causes (avec un défaut de glucuronoconjugaison) de l’ictère du nouveau-né

51 Bilirubine: glucuronoconjugaison
La bilirubine captée par l’hépatocyte sera glucuronoconjuguée La molécule conjuguée devient polaire et sera éliminée activement par les canaux biliaires La glucuronoconjugaison nécessite une enzyme: la glucuronyl-transférase Possibilité de déficit chez le NN Inhibition par la novobiocine et rifampicine

52 Bilirubine: clairance biliaire
La bilirubine conjuguée se retrouve dans la bile ou elle va former des micelles avec le cholestérol, les sels biliaires et les phospholipides L’élimination est active

53 Bilirubine: élimination intestinale
La bilirubine est transformée en partie par la flore intestinale en différents urobilinogènes qui peuvent être réabsorbés et ré-excrétés par le foie et/ou le rein

54 Les acides biliaires

55 Acides & sels biliaires primaires
Ce sont des stéroïdes souvent conjugués dans le foie à des acides aminés (glycine et taurine) pour donner des glycocholates et des taurocholates. Les acides biliaires primaires (acides cholique, et chénodéoxycholique) sont les seuls à être synthétisés par le foie (80% des sels biliaires de la bile)

56 Acides & sels biliaires
Acides biliaires primaires pKa = 6 (partiellement ionisé) Sels biliaires conjugués Liaison amide avec la glycine ou la taurine Bonne propriétés comme émulsifiant pKa plus bas que l’acide correspondant

57 Conjugaison des acides biliaires
Associés à la glycine (glycocolle) et à la taurine ainsi qu'à des ions sodium et potassium, ils donnent les sels biliaires Les 2 plus important sont les A. taurocholique et déoxycholique

58 Les acides biliaires conjugués ont un pKa qui est bas et lis sont largement ionisés dans la bile

59 Acides biliaires secondaires
Les acides biliaires sont transformés dans l’intestin (déshydroxylation bactérienne) pour former les acides biliaires secondaires:  acide désoxycholique acide lithocholique .

60 Acides biliaires secondaires
L’acide déoxycholique est résorbé par l’intestin et se retrouve dans la bile par effet de premier passage L’acide lithocholique est peu réabsorbé

61 Cycle entéro-hépatique des acides biliaires
Les acides biliaires sont absorbés par le sang puis retournent vers le foie qui peut à nouveau les excréter. On parle de cycle entéro-hépatique.

62 Recyclage des acides biliaires
Circulation entero-hepatique 98% des acides biliaires

63 Acides biliaires sanguins
Les acides biliaires peuvent passer dans le sang et leur concentration augmente lors de choléstases.

64 Rôle des acides biliaires
Les propriétés détergentes des acides biliaires favorisent l’ émulsification des graisses Émulsion = dispersion des lipides dans l’eau L’émulsification permet l’action de la lipase pancréatique et favorise l’absorption des lipides l’absorption des vitamines liposolubles (vitamines A, D, E et K) qui est liée à celle des lipides est favorisée par les acides biliaires

65 Rôle tensio-actif des sels biliaires
Ils se combinent avec les phospholipides pour rompre les gouttelettes de graisse lors de l’émulsification. Les gouttelettes émulsifiées vont former des micelles ce qui va permettre l’action de la lipase pancréatique et l’absorption des lipides

66 Micelles Agrégat polymoléculaires inframicroscopiques comportant un noyau central hydrophobe et une surface hydrophile plus ou moins sphérique et une couronne d’ions(Na+)

67 Rôle des acides biliaires dans la solubilisation du cholestérol et de la lécithine
Cholestérol et lécithines ne sont pas hydrosolubles Grâce à la présence des sels biliaires, il y a constitution de micelles, autorisant leur maintien en solution. En cas de modification dans la composition des sels biliaires, le cholestérol est susceptible de précipiter et d'entraîner la formation de calcul biliaire.

68 Les flux biliaires

69 Production de bile et son stockage

70 Le foie sécrète de 800 à 1000 ml de bile par jour
Bile hépatique Le foie sécrète de 800 à 1000 ml de bile par jour

71 Débits de la cholérèse chez différentes espèces
µl / min / kg Ratio des débits Animal / homme Man Dog Cat Pony Monkey Sheep Rat Mouse Rabbit Guinea pig 3.6 5.6 13 19 20 43 65 69 85 160 1.0 1.5 3.6 5.3 5.5 12 18 19 23 44 Cornelius, 1976, Dig. Dis., 21, 5,

72 La vésicule biliaire

73 Anatomie de la vésicule biliaire
Pear shaped sac 7-10 cm in length -  : 3cm, 20-30ml Muscularis form a netlike arrangement of smooth muscle bundles separated by connective tissue Contraction of muscle fiber generate a vector force directed toward the center of the GB lumen Mucosa with numerous folds covered with single columnar epithelium

74 Anatomie de la vésicule biliaire
2 mains hepatic ducts fuse to form the common hepatic duct Cystic Duct (3.5 cm long,  3mm) - circular smooth fibers - has sphincter like properties Common duct : (10-15cm) - enter the duodenum - few muscle fibers Pancreatic duct - form with CD a common channel or ampulla in man but not in dog,

75 Les fonctions de la vésicules biliaire
Résultat concentration de la bile acidification de la bile Un gel de mucine protège l’épithélium stockage de la bile vidange de la bile Fonctions Absorption Na+ , Cl-, and H2O Secretion H+ ions Mucine Moteur Relaxation Contraction

76 Pourquoi une vésicule biliaire?
Les sels biliaires sont De puissant solvants des lipides Toxiques (détergent) pour les entérocytes Sujets à déperdition par le transit intestinal Sujets à dégradation par la microflore Les solutions Stockage dans une vésicule Pour garder la vésicule petite, mise en place de mécanismes de concentration de la bile Protection de la vésicule avec de la mucine Mécanismes neuro-hormonaux intégrés de vidange

77 Bile vésiculaire Pour les espèces ayant une VB (la plupart sauf le rat, cheval, chameau, éléphant, cerf, pigeon..) la bile hépatique sera modifiée dans la VB pour donner la bile vésiculaire. La VB concentre (4 à 5 fois) la bile et en modifie la composition

78 La bile vésiculaire Peut ne représenter que moins de 10% de la bile hépatique (<50% chez l’homme) La muqueuse de la VB pompe les électrolytes et l’eau La bile devient visqueuse et les solutés non absorbables (A.B., cholesterol, bilirubine) peuvent se trouver concentrés au point d’atteindre une concentration critique de supersaturation (formation de calculs)

79 Vidange et remplissage de la vésicule biliaire

80 Vidange de la vésicule biliaire
A jeun Pendant le repas En phase post-prandiale

81 Vidange de la vésicule biliaire pendant la période de jeûne
Vidanges périodiques en relation avec les Complexes Moteurs Migrants (CMM) de l’intestin Vidange partielle (20-30%) pendant chaque phase II d’un CMM au niveau du duodénum • Durée: min

82 Vidange biliaire dans les conditions de jeûne (toutes espèces)
• Un volume de bile (équivalent à environ 20% de la réserve biliaire pour les espèces ayant une vésicule biliaire (VB) est chassé de la VB vers le duodénum au cours d’une phase II du CMM (juste avant l’arrivée d’une phase III ) y compris pour les espèces sans VB phase III PhaseII Time 0

83 Vidange biliaire dans les conditions de jeûne (toutes espèces)
• Poussée par la phase III du CMM , la bile atteint en min la zone iléale ou se trouvent hydrolysés (déconjugués) les acides biliaires (AB) qui vont pouvoir être réabsorbés (cycle entéro-hépatique des AB) • Une large quantité d’AB se trouve présentée au foie juste avant l’arrivée d’une phase III du CMM au bout de l’iléon portal vein phase III ileum

84 Vidange biliaire dans les conditions de jeûne
La motiline est une hormone produite par la muqueuse du duodénum qui est impliquée dans la vidange partielle de la VB On observe un pic de concentration plasmatique de motiline au cours de la Phase III d’un CMM au niveau du duodénum Après un repas la concentration plasmatique de motiline diminue pendant plusieurs heures

85 Signification physiologique des vidanges périodiques de bile
Les vidanges partielles de la VB permettent d’éliminer une bile concentrée pour faire de la place à une bile plus diluée venant du foie Ce mécanisme de remplacement régulier de bile vésiculaire évite des surconcentrations de solutés biliaires qui pourraient précipiter et former des microcalculs durant les périodes de jeûne (la nuit chez l’homme)

86 Vidange de la vésicule biliaire après un repas

87 Vidange de la vésicule biliaire après un repas
% fasted gallbladder volume 100 80 t 1/2 = 32 min 60 40 20 20 40 60 80 100 120 Time after the meal Un repas provoque immédiatement une vidange de la VB qui se fera en 50 min

88 Vidange de la vésicule biliaire avec le repas
80 % du contenu de la VB est vidé dans le duodénum après un repas

89 Vidange de la vésicule biliaire avec le repas
La vidange de la VB se fait en réponse au repas via le système nerveux (phase céphalique avec le nerf vague) et le système endocrinien (phase liée à la vidange gastrique avec la CCK et la motiline)

90 Vidange de la vésicule biliaire avec le repas
Elle dépend de la vitesse de vidange de l’estomac (composition et volume) les graisses favorisent la contraction de la VB Les graisses présentent dans le duodénum entraînent la libération de CCK La CCK joue un rôle majeur dans la contraction de la VB et l’ouverture du sphincter d’ Oddi (le proglumide, un antiulcéreux, est un antagoniste de la CCK et il bloque les contractions post-prandiales de la VB

91 Débit de bile pendant la phase post-prandiale

92 Débit de bile en phase post-prandiale
Disparition des CMM (homme, chien) Le Volume de bile arrivant dans le duodénum est augmenté par : les contractions de la VB l’augmentation de la production de bile hépatique Cette augmentation est abolie quand le cycle entéro-hépatique des acides biliaires (AB) est interrompu L’augmentation post-prandiale du flux biliaire requiert un transit rapide de la bile dans l’intestin et un recyclage des AB

93 Débit de bile en phase post-prandiale
La bile hépatique ne s’accumule plus dans la VB pendant plusieurs heures après un repas mais gagne directement le duodénum

94 Importance relative des biles vésiculaire et hépatique
La moitié de la bile hépatique produite en 24h n’ entre pas dans la VB L’autre moitié de la bile hépatique se trouve stockée et concentrée dans la VB (essentiellement la nuit)

95 Remplissage vésiculaire

96 Remplissage vésiculaire
Hepatic ducts Gallbladder (relaxed) Bile Duct Sphincter d’Oddi Duodenum Pendant la période de jeûne, le sphincter d’Oddi est fermé ce qui oriente la bile hépatique vers la VB

97 Anatomie du sphincter d’Oddi
Terminal portion (10-15 mm) of the common duct that exhibits a well- defined muscularis propia Mucosa is thrown into numerous longitudinal folds that interdigitate The form is a spongelike lattice that keep seal the duct lumen Due to the mucosa, S.O. has a high resistive forces

98 Sphincter d’ Oddi Contrôle l’accès de bile au duodénum
Ouverture par la CCK Règle la direction des flux biliaires Vers la VB (sujet à jeun) Vers le duodénum (phase post-prandiale) - Prévient les reflux du contenu duodénal