Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie

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1 Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie
Introduction Alain Bousquet-Mélou Septembre 2012

2 La (pharmaco)toxicologie
Toxicodynamie Toxicocinétique Action du toxique sur l’organisme Action de l’organisme sur le toxique

3 Population Dose-Response
Mild Extreme Many Few Number of Individuals Response to SAME dose Sensitive Individuals Maximal Effect Resistant Individuals Minimal Majority of Individuals Average Effect

4 Les étapes de la genèse d’un effet toxique
Exposition à l’agent toxique Réponse toxique ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma Concentrations Biophase TOXICOCINETIQUE TOXICODYNAMIE

5 ? TOXICOCINETIQUE TOXICODYNAMIE Exposition à l’agent toxique Réponse
ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma Concentrations Biophase ? TOXICOCINETIQUE TOXICODYNAMIE

6 Aspects mécanistiques
(Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie Aspects mécanistiques Mécanismes d’action Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions.... …

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8 Aspects mécanistiques
(Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie Aspects mécanistiques Mécanismes d’action des médicaments Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions ... … Mécanismes du devenir des xénobiotiques dans l’organisme Physiologie ADME : mécanismes d’absorption digestive, de transport, de passage des membranes, débits sanguins, enzymes du métabolisme, mécanismes d’excrétion rénale, etc ... Influence de facteurs individuels : polymorphismes, pathologies …

9 (Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie
Aspects quantitatifs Quantification des effets Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition interne) associée à un effet Quantification des processus ADME Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations sanguines et tissulaires Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une exposition donnée

10 Relations dose externe-exposition interne-effet
Réponse Boite noire Profil de concentration Dose Réponse Toxicocinétique Toxicodynamie

11 Variabilité toxicocinétique / Variabilité toxicodynamique
Relations dose externe-exposition interne-effet Dose Réponse Boite noire Pharmacocinétique Pharmacodynamie Réponse Dose Profil de concentration Variabilité toxicocinétique / Variabilité toxicodynamique A mesurer et à prendre en compte pour la gestion du risque

12 variabilité (pharmaco)toxicodynamique
Concentrations plasmatiques en digoxine (un médicament) avec et sans effets toxiques chez l’Homme

13 Différences interspécifiques d’origine (pharmaco)toxicocinétique
variabilité (pharmaco)toxicocinétique Différences interspécifiques d’origine (pharmaco)toxicocinétique Pentobarbital, 25 mg/kg, IV Chèvre Chien Réflexe Temps (min) Palpébral Concentration (mg/L) 50 35 120 Réveil Temps (min) Concentration (mg/L) 110 10 750

14 Exposition interne

15 TOXICODYNAMIE Exposition interne Effets

16 Exposition interne Effets TOXICODYNAMIE Concentration maximale
sans effet Exposition interne Effets

17 Exposition interne Dose externe Effets TOXICOCINETIQUE TOXICODYNAMIE
Concentration maximale sans effet NOAEL Exposition interne Dose externe Effets

18 PARAMETRES D’EXPOSITION INTERNE
Aire sous la courbe des concentrations = AUC Concentration moyenne

19 Paramètres pharmaco(toxico)dynamiques
Notions Paramètres PD 1 - Efficacité 1 - Intensité de l ’effet : effet maximum 2 - Puissance 2 - Concentration capable de produire un effet donné : 50% de l’effet maximum 3 - Sélectivité/sécurité 3 - Index thérapeutique : rapports entre des conc. thérapeutiques ou toxiques

20 Paramètres pharmaco(toxico)cinétiques
Etapes Paramètres PK 1 - Absorption 1 - Biodisponibilité 2 - Distribution 2 - Volume de distribution, % de liaison aux protéines plasmatiques 3 - Métabolisme 3,4 - Clairance 4 - Excrétion/Elimination 4 – Temps de demi-vie

21 Paramètres pharmaco(toxico)cinétiques
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22 La relation qui lie toxicocinétique et toxicodynamie
Clairance Biodisponibilité Dose = X Exposition interne Clairance Biodisponibilité Dose = X AUC

23 X Concentration moyenne
La relation qui lie toxicococinétique et toxicodynamie Clairance Biodisponibilité Dose par unité de temps = X Concentration moyenne Propriétés pharmacodynamiques Propriétés pharmacocinétiques

24 La modélisation en (pharmaco)toxicocinétique
Les différentes approches Approche par les moments statistiques Modèles compartimentaux Modèles physiologiques Modèles toxicocinétiques/toxicodynamiques (Pharmaco)Toxicocinétique de population 2424

25 Les modèles compartimentaux
1 Observations Temps Concentrations 1 2 3 1 2 2525

26 Bases physiologiques des modèles compartimentaux
Compartiment central K12 K21 Périphérique 2 Compartiment périphérique poumon coeur rein foie tissus organes K10 Central 1 2626

27 Bases physiologiques des modèles compartimentaux
Modèles mamillaires 3 1 2 Circulations capillaires moins perméables muscle Circulation capillaires fenêtrés viscères splanchniques Sang Poumons Foie Reins Organisation anatomique 2727

28 Bases physiologiques des modèles compartimentaux
Modèles caténaires 1 2 3 PLASMA eau extracellulaire CELLULE eau intracellulaire Espaces hydriques 2828

29 Les modèles physiologiques
Injection bolus QIS Cvenous Injection site VIS CIS QFat Cvenous Fat VFat CFat Blood (plasma) VBlood CBlood QTOT Muscle VMuscle CMuscle QMuscle Cvenous Cblood (arterial) Kidney Vkidney CKidney QKidney Cvenous ClKidney Liver VLiver CLiver QLiver Cvenous QOT Cvenous Other tissues Vot Cot