1 Tuberculose et VIH en Afrique sub- saharienne connaissance et questions de recherche C. Danel, X. Anglaret INSERM U593, Université Bordeaux 2 Programme.

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1 1 Tuberculose et VIH en Afrique sub- saharienne connaissance et questions de recherche C. Danel, X. Anglaret INSERM U593, Université Bordeaux 2 Programme PACCI (site ANRS Abidjan)

2 2 Les taux de TB les plus élevés sont en Afrique 25 to 49 50 to 99 100 to 299 < 10 10 to 24 300 or more No Estimate per 100 000 population

3 3 Plan 1.Connaissances actuelles 2.Questions de recherches

4 4 Plan 1.Connaissances actuelles 2.Questions de recherches

5 5 Lucas, AIDS 1993; Rana JAIDS 2000 Etudes autopsiques, adultes VIH+ avant les ARV, Abidjan 1990-1992, et Nairobi 1996-1997 Cause du DC (%) AbidjanNairobi Tuberculose3247 Infections Bactériennes2528 Toxoplasmose100 Pneumocystose20 Cryptococcose24 Tuberculose, 1ère cause de décès de ladulte VIH+

6 6 Incidence de TB après la séroconversion, adultes sud-africains, 1991-1997 Incidence Pour 100 Patient-années RR* HIV-négatifs 0.80Ref HIV-positifs Temps depuis séroconversion < 1 an 1.622.02 1-2 ans 2.002.50 2-3 ans 3.614.50 Sonnenberg, JID 2005 * Risques relatifs HIV+ versus HIV-, tous significativement supérieurs à 1 Le risque de tuberculose augmente très vite après la primo-infection VIH

7 7 Caractéristiques diagnostiques et pronostiques de la TB chez les adultes VIH+ Plus grande fréquence de : – examens directs négatifs (Corbett, CID 2002) – localisations extra-pulmonaires (Ackah, Lancet 1995) – images radiologiques non spécifiques (Tshibwabwa-Tumba, J Radiol 1997) Plus de tuberculoses non diagnostiquées et non traitées Plus de décès Traitement Plus de décès (Ackah, Lancet 1995) (Harries, Lancet 2001) Guérison Plus de récurrences (Korenromp, CID 2003) (Kramer, Am J Med 1990) (Rana JAIDS 2000)

8 8 Le traitement de la TB chez les adultes VIH+ est bien codifié –Identique chez les VIH+ et les VIH- –Identique quelles que soient les formes –Standard = 2RHZE/4RH ou 2RHZE/6RE OMS, International standards for tuberculosis care, january 2006

9 9 La prophylaxie 1 aire de la TB chez les adultes VIH+ est : Efficace… –9 essais randomisés, dont 4 en Afrique –Risque de TB diminué dun facteur 2 par lINH (méta-anlayse: Bucher, AIDS 1999 ) Recommandée par lOMS depuis 1993… –INH 5 mg/Kg/j pendant 6 mois –Après avoir écarté le diagnostic de tuberculose active Mais... non pratiquée car : –Crainte des résistances –Implique un changement majeur des pratiques –Doute sur lintérêt à moyen terme (Johnson, AIDS 2001)(Quigley, AIDS 2001)

10 10 Egalement efficace, mais moins étudié… - 1 essai dextension du traitement curatif par 6 mois de R 2 H 2 au Zaire (Perriens, NEJM 1995), 2 essais de prophylaxie secondaire (INH 300 mg/j) à Haïti (Fitzgerald Lancet 2000) et en Afrique du Sud (Churchyard AIDS 2003) - Risque de TB récurrente diminué de 2 à 5 fois Pas recommandée… Pas davantage pratiquée que la prophylaxie primaire, pour les mêmes raisons La prophylaxie 2 aire de la TB chez les adultes VIH+ est :

11 11 La résistance aux anti-TB est un problème Définition –« Multirésistance » (MDR-TB) = résistance à au moins RMP et INH –« Ultrarésistance » (XDR-TB) = résistance à RPM et INH, et fluroroquinolones et au moins un antiTB injectable de 2 ème ligne (Kanamycine, amikacine, capreomycine) * Fréquence 2000-2004 (MMWR 2006 ) –Mondiale, sur 17690 souches : 20% MDR, 2% XDR-TB –en Afrique : 23% MDR, 1% XDR Epidémie de XDR-TB en Afrique du Sud (Ghandi, Lancet 2006) –1539 souches, 544 M tuberculosis, 41% MDR-TB –53 patients XDR +, VIH+ 100% sur ceux testés, létalité 98% * Définition WHO Global Task Force on XDR-TB, Octobre 2006

12 12 La mise sous ARV décroit rapidement lincidence de TB Lawn, AIDS 2006 Temps sous ARV Incidence pour 100 patient-années de tuberculose sous ARV en Afrique du Sud

13 13 Association des traitements ARV et antiTB - Toxicité cumulée : Hépatique, neurologique… - Pharmacocinétique : RMP et IP, EFV et RMP … (Manosuthi, AIDS 2005) - Observance (tous ces comprimés à prendre !) Syndrome de restauration immunitaire (SRI) (Lawn, AIDS 2006) - Fréquence: 25 à 43%, non évaluée en Afrique. - Diagnostic de TB après le début des ARV : révèle des tuberculoses prévalentes ? - Début des ARV après le diagnostic de TB et en même temps que les antiTB : risque de réactions paradoxales … mais pose des problèmes particuliers

14 14 Plan 1.Connaissances actuelles 2.Questions de recherches

15 15 Questions de recherche TB-VIH en pays en développement Comment améliorer le diagnostic de TB ? - Utilité de IFgamma Elispot ? - Améliorer laccès aux cultures rapides automatisées. - MODS assay (DA Moore, NEJM 2006) pour des détections rapide de résistance. - Standardiser la place du traitement dépreuve ? Comment améliorer le traitement de la TB ? - nouvelles molécules anti TB, plus bactéricides, permettant des traitements plus courts ? - Moxifloxacin, (Burman AmJ Crit Care 2006) PA 824 (nitroimidazopyrane), OPC67683, R207910 (diarylquinoline)

16 16 Quand débuter les ARV chez les personnes qui débutent un traitement anti TB ? –En même temps ? Décalé ? De combien ? Associations de molécules ARV et antiTB les moins toxiques, avec moindre pb pharmacocinétiques? –Pour les antiTB : place de la rifabutine ? –Pour les ARV, en association avec rifampicine : Place des NNRTI : EFV à quelle dose ? NVP ? Place des régimes à 3 nucléosidiques ? Quelles IP et dans quelles conditions ? Questions de recherche TB-VIH en pays en développement

17 17 Le syndrome de restauration immunitaire ? –Comment le prévenir ? Mieux diagnostiquer la TB « active mais latente » pour la traiter avant de débuter les ARV ? –Comment améliorer son pronostic ? Place de traitements spécifiques ? - Chiffrer sa fréquence ? Comment prévenir la TB ? - Place de la prophylaxie antiTB primaire ou secondaire en 2006, en relation avec le début des ARV ? - Jamais ? Juste avant le début des ARV ? Pendant le début des ARV ? Questions de recherche TB-VIH en pays en développement

18 18 Essais ANRS VIH et tuberculose en pays en développement Camelia, Cambodge (ANRS 1295) Temprano, Côte dIvoire (ANRS 12136)

19 In CAMbodia, Early vs. Late Introduction of Antiretroviral therapy in naive HIV-infected adult patients with newly diagnosed tuberculosis. CAMELIA ANRS 1295 - CIPRA KH001 (Collaboration CHC / ANRS / NIH – CIPRA) Phnom Penh, Cambodge Essai de supériorité, randomisé, multicentrique, sans insu

20 Anti-TB Rando W2 W8 W26 W50 ARV précoces ARV tardifs 2RHZE/4RH Fin anti-TB Camelia ANRS 1295 Critère : Survie à S50 2RHZE/4RH

21 21 Essai de stratégie comprenant un traitement antirétroviral précoce et/ou une chimioprophylaxie antituberculeuse chez des adultes infectés par le VIH, à Abidjan, Côte dIvoire Temprano - ANRS 12136 Essai de supériorité, randomisé, multicentrique, sans insu, en plan factoriel 2 x 2

22 22 Objectif principaux Évaluer, chez des adultes VIH+ ayant entre 250 et 500 CD4/mm 3 et pas de critère clinique de mise en route immédiate dun traitement ARV, lefficacité : –de la mise en route immédiate des ARV –dune prophylaxie immédiate de six mois par izoniazide 300 mg/jour Temprano ANRS 12136

23 23 ARV quand critères OMS présents INH ARV précoce + INH Temprano - ANRS 12136 6 mois24 mois Rien Randomisation ARV précoce ARV quand critères OMS présents Jugement à 30 mois: DC ou tuberculose

24 24 « Quand le tuberculeux descend du bus, le BK continue sa route » S. Eholié, philosophe du 21 ème siècle Merci pour votre attention