PTME : vers un traitement universel des mères VIH +

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1 PTME : vers un traitement universel des mères VIH +
C. Courpotin UNESCO IMEA 2 déc 09

2 Pourcentage des Femmes enceintes VIH + qui ont reçu des ARV pour prévenir la TME dans les pays à revenu bas ou modéré, 2004–2008 En 2008, 21% des femmes enceintes ont bénéficié d’un test de dépistage, contre 15% en 2007 Ces 45 % représentent femmes sur un total de femmes enceintes VIH + Rapport de situation ONUSIDA 2009 UNESCO IMEA 2 déc 09

3 Distribution des associations d’ARV reçues par les femmes enceintes dans 60 pays fin 2007
Seules 9 % des femmes enceintes VIH + ont reçu un TARV pour elles - mêmes 49 26 8 9 8 Trithérapie 100 % % recevant NVP d.u. % recevant prophylaxie par 2 ARV % recevant prophylaxie par 3 ARV % recevant TARV selon éligibilité inconnu UNESCO IMEA 2 déc 09

4 Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J
Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 98 Efficacité des associations d’ ARV en PTME chez des nourrissons africains nourris au sein ( ) Dans le monde : 94% des nourrissons sont allaités au sein : 79% jusqu’à 12 mois 52% jusqu’à 24 mois, Taux de transmission 22 12 13 Aucun 5 10 15 20 25 9,3 6,5 4,7 1,6 NVPdu scZDV + 3TC ScZDV + NVPdu sc* (ZDV + 3TC) + NVPdu Mitra (ZDV/3TC/NVP) Amata (ZDV/3TC/NVP) Monothérapie ZDV *sc = short course (7 jours) % Depuis la présentation en janvier 2007 des résultats de l'étude ZEBS (Zambia Exclusive Breastfeeding Study) qui montrait que l'allaitement exclusif est préférable, dans toutes les situations, tant en termes de risque de contamination par le VIH que de morbi-mortalité, à un allaitement non exclusif, de plus en plus de voix s'élèvent pour promouvoir l'allaitement maternel exclusif, sous couvert d'un traitement antirétroviral poursuivi au minimum pendant la durée de l'allaitement. Ce pourrait être le meilleur compromis dans les pays à faible niveau de ressources, permettant malgré tout de limiter le taux de transmission du VIH à moins de 2 %, comme le montrent les études récentes, ce qui a été rappelé dans cette synthèse présentée par R Nduati. UNESCO IMEA 2 déc 09 Nduati R, IAS 2007, Abs. TUBS202 4

5 Taux cumulé d’infection à VIH
Kesho Bora study (Burkina Faso, Kenya et Afr. du sud) I de Vincenzi et Kesho Bora study group abstract LBPEC01 XVth IAS cape Town 2009 824 Mères CD4 : 200 – 500 (56% entre 200 et 350 ; médiane 335) De 28 – 36 sem à 6,5 mois post partum Soit (n= 413) : AZT + 3TC + LPV/r Soit (n= 411) : AZT + NVP sd début travail Enfant (n= 805 vivants) : NVP sd + AZT 1 semaine 77 % d’allaitement maternel (durée médiane 21 mois) Taux cumulé d’infection à VIH naissance 6 semaines 6 mois 12 mois Trithérapie ARV % (95% IC) 1,8 % (0,8-3,7) 3,3 % ( ) 4,9 % ( ) 5.5 % ( ) Short ARV 2.2 % ( ) 4,8 % ( ) 8,5 % ( ) 9.5 % (6.9-13) 40 % de réduction d’infection cumulée à 12 mois p=0,052 Intérêt de la durée de la trithérapie Il n’y a pas eu d’augmentation des effets secondaires sous trithérapie UNESCO IMEA 2 déc 09

6 Transmission mère enfant
Transmission mère enfant* à 6 semaines selon la prophylaxie ou le traitement ARV Botswana national data oct nov Tlale J et al. IAS Mexico City aug 2008 (Abs Th ACO4) HAART plus efficace si débutée avant la grossesse chez les femmes avec des CD4 bas Intérêt de la date de début de la trithérapie * La plupart des enfants sont en allaitement artificiel IMEA UNESCO 2 déc 09

7 Prophylaxie ou traitement ARV à quel seuil de CD4 ?
Modalité d’application des ARV : Prophylaxie ou traitement ? UNESCO IMEA 2 déc 09

8 Pourcentage des femmes évaluées pour l'éligibilité au TARV
En % des femmes enceintes VIH + ont été évaluées soit cliniquement soit par le taux de CD4 pour l’éligibilité au traitement ARV Par rapport aux CD4 : Effort considérable effectué pour trancher entre prophylaxie ou traitement Rapport de situation ONUSIDA 2009 UNESCO IMEA 2 déc 09

9 Indications de la mise sous TARV chez les femmes enceintes (OMS 2009)
Stade OMS CD4 non disponibles CD4 disponibles 1 Prophylaxie ARV Traitement ARV CD4 < 350 2 3 Traitement ARV quel que soit le taux de CD4 4 2 paramètres jouent un rôle fondamental pour trancher : la clinique et les CD4; quid du taux de CD4 ? (niveau de la barre) UNESCO IMEA 2 déc 09

10 Rapport Yéni 2008 Stade clinique ou CD4 recommandations
Patients symptomatiques CDC classe C ou B Débuter le TARV Patients asymptomatiques avec CD4 < 350 /mm3 Patients asymptomatiques avec CD4 > 350 / mm3 Envisager TARV si CV > copies Baisse rapide des CD4 % des CD4 < 15 % Coinfection VHB ou VHC Néphropathie liée au VIH > 50 ans et /ou ayant des risques cardio vasculaires UNESCO IMEA 2 déc 09

11 When to Start: Indications for Initiation of Antiretroviral Therapy DHHS Panel December 1, 2009
Panel’s Recommendations: • Antiretroviral therapy should be initiated in patients with a history of an AIDS-defining illness or with a CD4 T-cell count <350 cells/mm3. The data supporting this recommendation are stronger for those with a CD4 T- cell count <200 cells/mm3 and with a history of AIDS (AI) than for those with CD4 T-cell counts between 200 and 350 cells/mm3 (AII). • Antiretroviral therapy should also be initiated in the following groups of patients regardless of CD4 T-cell count: Pregnant women (AI); Patients with HIV-associated nephropathy (AI); and Patients coinfected with HBV when treatment is indicated (BIII). • Antiretroviral therapy is recommended for patients with CD4 counts between 350 and 500 cells/mm3 • The necessity for patient adherence to a long-term drug regimen should be discussed in depth between the patient and clinician (AIII). Potential barriers to adherence should be identified and addressed before therapy is initiated. Traitement systématique des femmes enceintes UNESCO IMEA 2 déc 09

12 Pourquoi fixer un seuil de 350 pour traiter. ZEBS study Thea D
Pourquoi fixer un seuil de 350 pour traiter ? ZEBS study Thea D. et al 2008 % de transmission (n= 1102) Si CD4 < 200 : 47 % des enfants infectés UNESCO IMEA 2 déc 09

13 Quels ARV en terme d’efficacité ? Mma Bana study : 4 sites au Botswana
R. Shapiro et al : abstract WeLLB101, IAS Cape Town 2009 Femmes enceintes VIH + Avec allaitement maternel exclusif et sevrage à 6 mois de post partum 730 femmes CD4 > 200 et aucun événement définissant le SIDA CD4 < 200 ou événement définissant le SIDA 560 femmes randomisées 170 femmes Cohorte observ. A : AZT + 3TC + ABC 26-34 S.G. / 6 mois PP Enfant : NVP du + AZT 1 m. B : AZT+3TC+LPV/r S.G./6 mois PP enfant : NVP d.u.+ AZT 1 m Obs : AZT + 3TC + NVP 18-34 S.G. / indéfini Enfant : NVP du + AZT 1 m « End point » primaire : CV indétectable à la naissance et à 6 m. PP «  end point »  secondaire : TME UNESCO IMEA 2 déc 09

14 (3 in utero et 1 allaitement)
Mma Bana study : un essai randomisé comparant l’efficacité de différentes HAART sur la suppression virologique et la TME au Botswana Bras VL < 400 copies /ml p TME (%) N = 560 femmes Naissance (%) Allaitement (%) A (AZT + 3TC + ABC) Début : 24 – 36 sem 96 92 0,18 2 (3 in utero et 1 allaitement) B (AZT + 3TC + LPV/r) 93 0,98 < 1 (1 in utero) Observationnelle Début : 18 – 34 sem 94 95 ( 1 in utero) En terme d’efficacité : identique pour les trithérapie R. Shapiro et al : abstract WeLLB101, IAS Cape Town 2009 UNESCO IMEA 2 déc 09

15 Quels ARV en terme de tolérance ?
Pb avec la NVP si CD4 > 250 / mm3 *: risque de toxicité hépatique sévère (NVP ?**) 2 essais récents : Mma Bana study *** Kesho Bora study **** Montrent la bonne tolérance des molécules utilisées identique à celle des femmes non enceintes Quels ARV en terme de tolérance ? * Hitti J et al. JAIDS 2004 ; 36: ** Ouyang DW et al. AIDS 23: , 2009 ** R. Shapiro et al : abstract WeLLB101, IAS Cape Town 2009 *** I de Vincenzi et Kesho Bora study group abstract LBPEC01 IAS cape Town 2009 UNESCO IMEA 2 déc 09

16 Quels ARV pour la trithérapie ?
Un consensus : une trithérapie Quelle trithérapie ? Si indication de traitement ARV selon les premières lignes nationales : INRT + 1 INNRT Si CD4 < 250 / mm3 : AZT + 3TC + NVP alternative TDF + 3TC (FTC) + NVP À débuter le plus tôt possible Si CD4 > 250 / mm3 AZT + 3TC + EFV alternative TDF + 3TC (FTC) + EFV À débuter à partir de 14 S.A. (deuxième trimestre) Hors des premières lignes nationales : INRT + 1 IP/r AZT + 3TC + LPV / r UNESCO IMEA 2 déc 09

17 Quels ARV pour la trithérapie ?
Si indication de prophylaxie (CD4 > 350): AZT + 3TC + LPV/r ou ABC ou EFV AZT + 3TC (ou FTC)+ EFV À partir de la 14ème semaine L’OMS (2009) garde une option : AZT ( à partir de 14 SA jusqu’à l’accouchement) NVP sd débute de travail AZT + 3TC durant travail et accouchement + 7 jours post partum Si, dans tous les cas traitement ARV est instauré à vie. Qu’en est il de la prophylaxie ? UNESCO IMEA 2 déc 09

18 Essai SMART Smart Study group. NEJM 2006;355/2283-96
5472 femmes non enceintes adultes avec des CD4 > 350 à l’entrée (la plupart sous ART depuis plusieurs années, certaines naïves) et randomisées soit : Bras Stop (épargne des médicaments, n = 2720) Redémarré quand CD4 < 250 Bras Continu (VL indétectable, n = 2752) Terminé précocement en raison de l’analyse par interim qui a montré plus de morts, plus d’événements liés au SIDA et plus d’événements sérieux non liés au SIDA dans le bras stop UNESCO IMEA 2 déc 09

19 UNESCO IMEA 2 déc 09

20 Effet de la discontinuation du TARV chez les femmes enceintes ? (1)
Parmi les femmes naïves de TAR qui débutent une grossesse avec des CD4 > 350 /mm3 et qui initient un TARV pour la PTME les variations observées pour les CD4 et la CV étaient similaires durant la première année du post partum chez les femmes ayant arrêté ou continué le traitement après l’accouchement Aucune femme dans chaque groupe n’a évolué vers le sida ou la mort durant la première année du post partum Mais ... tendance à une augmentation des événements stade B du CDC chez les femmes en interruption de traitement ( RR 2.93 , 0.64 – 13.4) * WATTS et al 12th CROI 2005, LA, CA, abs S 109 Quelques résultats sur l’arrêt secondaire du traitement chez la femme enceinte IMEA 4émes rencontres Nord Sud 2 déc 09

21 Effet de la discontinuation du TARV chez les femmes enceintes ? (2)
En revanche une autre étude avec sur un suivi de 32,5 mois tend à démontrer que les femmes ayant arrêté le traitement après une prophylaxie sont plus à même d’évoluer vers une IO* : 172 femmes suivies en post partum : 123 TARV arrêté , 49 TARV continué En tout : 12 IO et 2 morts Dans le groupe arrêt : 10 IO et 2 morts * Onen OF et al J Int Assoc Physicians AIDS Care Sep-Oct; 7 (5) : UNESCO IMEA 2 déc 09

22 Peut on arrêter sans problème une trithérapie ARV mise comme prophylaxie ?
Des études complémentaires sont nécessaires Il n’y a pas de réponse précise à ce jour (les directives de la DHHS* aux USA pour qui la grossesse est une indication de TARV mentionnent en note : « For women who do not require antiretroviral therapy for their own health, consideration can be given to discontinuing antiretroviral drugs postpartum» ) * Department of Health and Human Services UNESCO IMEA 2 déc 09

23 Problèmes relatifs aux ARV et concernant l l’enfant
Le risque de malformations congénitales associées La prématurité L’hypotrophie UNESCO IMEA 2 déc 09

24 Anomalies congénitales et enfants exposés aux ARV chez les mères VIH + Townsend CL et al AIDS 2009;23(4): Étude chez 8242 enfants nés de mères VIH + en Irelande et UK (1990 – 2007) Taux global d’anomalies majeures et mineures : 2,80 % (232 / 8242)etude Non exposés aux ARV Exposition ARV Trimestre 2 ou 3 Exposition ARV Trimestre 1 Taux d’anomalies congénitales mineures ou majeures 2,81 % 14/498 2,7 % 147 / 5427 3,1 % 53/1708 P = 0,690 Pas de différence selon la classe d’ARV durant le premier trimestre p = 0,363 Pas de différence selon la date de mise sous ARV Pas de différence avec les enfants exposés à EFV (p = 0,672) ou ddI (p = 0,816) durant le premier trimestre Pas d’augmentation du risque d’anomalies congénitales avec l’exposition aux ARV UNESCO IMEA 2 déc 09

25 Prématurité et exposition aux ARV
La prématurité * : l’examen de 13 cohortes prospectives et d’une étude rétrospective montre que les ARV prescrits pendant la grossesse n’augmentent pas le risque de prématurité [odds ratio(OR) 1.01, 95% confidence interval (CI) 0.76–1.34] * AP. Kourtis et al AIDS 2007, 21:607–615 UNESCO IMEA 2 déc 09

26 TARV pre accouchement (j)
Favorable pregnancy outcomes with reduction of abortion, stillbirth and prematurity rates in a large cohort of HIV+ women in Southern Africa receiving (HAART) for prevention of mother-child- transmission IAS Cape Town 2009 Dream program, Marazzi et al abstract TUAC 102 CD4 TARV pre accouchement (j) Prématurité (n) % OR > 500 <30 >30 total 43/77 121/712 164/789 55,8 17 20,8 0,16 0,10-0,26 < 30 > 30 27/56 94/661 121/717 48,2 14,2 16,9 0,18 0,10-0,31 45/63 124/779 169/842 71,4 15,9 20,1 0,08 0,04-0,13 < 200 10/32 85/497 95/529 31,3 17,1 18 0,45 0,21-0,99 La prématurité était associée à une courte durée ou l’absence d’HAART, avec une réduction globale de 70,8% sous HAART (OR 0,27%, CL 95 % 0,15-0,50) IMEA 4émes rencontres Nord Sud 2 déc 09

27 Faible poids de naissance (<2500g) chez les enfants nés de mères VIH+ selon le régime ARV chez les femmes avec une indication de TARV Ekouevi D.K. et al : AIDS 2008;22(14): HAART débutée pendant la grossesse : OR = 2,12 (1,15 -4,65) HAART débutée avant la grossesse : OR = 2,88 (1,10 – 7,51) HAART est associé chez les femmes enceintes africaines avec infection VIH nécessitant TARV à un augmentation des hypotrophes. UNESCO IMEA 2 déc 09

28 Estimate of the annual number of infant infections averted through
the provision of antiretroviral prophylaxis to HIV-positive pregnant women, globally, 1996–2008 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 60 000 50 000 40 000 20 000 30 000 10 000 70 000 1997 1999 2001 2003 2005 2007 Infant infections averted Figure II UNESCO IMEA 2 déc 09

29 Conclusions Il semble qu’on puisse progressivement évoluer vers un nouvel aspect de la PTME considérée comme le « traitement d’une femme enceinte » Si le dépistage peut être effectué sur l’ensemble des structures de CPN, la prise en charge des femmes enceintes VIH + doit se faire au niveau de centres identifiés, au personnel formé et équipés d’un plateau technique suffisant; les uns et les autres devant fonctionner en parfaite synergie. Comme tout traitement ARV , ce traitement est il « à vie » ou peut-on l’arrêter sans risque chez les femmes n’ayant pas d’indication de mise sous traitement ? UNESCO IMEA 2 déc 09

30 DIU VIH Ouagadougou juin 08
MERCI DIU VIH Ouagadougou juin 08