Traitement antirétroviral de seconde ligne dans les pays à ressources limitées Recommandations de l’Organisation Mondiale de la Santé Eholié SP, Sow PS.

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1 Traitement antirétroviral de seconde ligne dans les pays à ressources limitées Recommandations de l’Organisation Mondiale de la Santé Eholié SP, Sow PS

2 Introduction * Initiative ONUSIDA, début ARV en Afrique Subsaharienne - Côte d’Ivoire, Ouganda (1998) * Initiative pays, Initiative Sénégalaise (ISAARV), IMAARV IBAARV…… * Passage à l’échelle OMS-ONUSIDA, décentralisation utilisation rationnelle des ARV * Augmentation de l’incidence de patients en seconde ligne * Besoins de directives consensuelle et applicables * Recommandations OMS basée sur les données publiées et les expériences des programmes

3 F. Renaud-Théry and B. Dongmo Nguimfack HIV/AIDS Department WHO Geneva
Etat des lieux de la prescription des ARVs dans les pays à ressources limitées F. Renaud-Théry and B. Dongmo Nguimfack HIV/AIDS Department WHO Geneva Joint WHO/UNAIDS informal consultation with pharmaceutical companies on forecasting ARV market up to 2008, Geneva, 16 June 2006

4 Liste des pays enquêtés
Burkina Faso Burundi Cambodia Cameroon Côte d'Ivoire Ethiopia Guatemala Haiti India Kenya Lesotho Malawi Mozambique Namibia Nigeria Russian Federation Rwanda Swaziland Tanzania Thailand Uganda Zambia Zimbabwe

5 Pourcentage des adultes et des enfants sous 1ère et 2ème lignes
Renaud-Théry F, AIDS 2007

6 Proportion cumulée de patients débutant une 2ème ligne
3 % en moyenne de taux de changement par an Renaud-Théry F, AIDS 2007

7 Critères de choix ARV de seconde ligne

8 Profil des molécules * Efficacité /puissance * Tolérance /adhérence
* Disponibilité de combinaisons fixes * Expérience clinique * Possibilité de prescription dans des Indications particulières : - femmes enceintes ou allaitantes, enfants, - co-morbidités: TB, VHB, VHC - VIH 2 * Disponibilité * Coût

9 2003 ART GUIDELINES - 1st LINE FORMULARY
d4T NVP 3TC AZT EFZ

10 t Egger, 2007

11 ddI ABC or TDF LPV/r or SQV/r or ATV/r or FPV/r or IDV/r NVP or EFV
2006 ART GUIDELINES - 2nd LINE FORMULARY ABC or TDF 3TC ± AZT LPV/r or SQV/r or ATV/r or FPV/r or IDV/r NVP or EFV ddI NFV

12 Recommandations OMS 2007, seconde ligne ART
Prioritizing Second-Line Antiretroviral Drugs for Adults and Adolescents: a Public Health Approach Report of a WHO Working Group Meeting World Health Organization, HIV Department Geneva, Switzerland May 2007

13 Base de sélection des régimes de 2eme lignes
* Sélection des molécules en considérément les IP des INRT * Choix des IP basé sur le « boosting » par le ritonavir * Régimes uniquement destinés au traitement de l’infection à VIH 1 * Analogues de la thymidine (D4T ou AZT) base du régime de première ligne * IP boostés supposés être thermostable * DDI supposé être la formulation gastrorésistante

14 Base de sélection des inhibiteurs de protéase
* IDV/RTV: - moins bien toléré (800/100), pb d’observance, d’efficacité - Envisager, dose réduite (400/100) * SQV/RTV: - moins puissant que autres IP « boostés » - grand nombre de comprimés à prendre - adhérence optimisé par formulation à 500 mg Tipranavir et darunavir non discutés (considérés comme salvage therapy)

15 Base de sélection des inhibiteurs de protéase
* LPV/RTV: - seul IP disponible en FDC, thermostable -  anormale des lipides * ATV/RTV: - hyperbilirubinémie - meilleur profil lipidique que LPV/RTV * FPV/RTV - pas largement commercialisé en pays à ressources limitées - ES majeurs: diarrhée et rash

16 Régimes thérapeutique de seconde ligne préférentiels
Inhibiteurs nucléosidiques Inhibiteurs de protéase ABC + DDI LPV/RTV ATV/RTV TDF + 3TC

17 Recommandations OMS de traitement de première ligne – Oct 2006

18 ABC+3TC or FTC+ NVP ou EFV
1ere ligne 2eme ligne ZDV or D4T + 3TC or FTC + NVP ou EFV ddI + ABC+ PI/r ABC+3TC or FTC+ NVP ou EFV ddI + ZDV + PI/r ZDV or D4T + 3TC or FTC + ABC NVP or EFV + PI/r

19 DIFIFCULTES DE MISE EN OEUVRE

20 Distribution des traitements de 2ème ligne chez les adultes dans les pays à ressources limitées Renaud-Théry F, AIDS 2007 LPV/RTV 52% IDV/RTV 9%

21 Disponibilité des antiprotéases en Afrique de l’Ouest (exemple de cinq pays)
Molécules Burkina-Faso Côte d’Ivoire Guinée-Conakry Benin Sénégal * Indinavir * Lopinavir - Aluvia® - Kalétra® * Nelfinavir** * Ritonavir * Saquinavir + - **Nelfinavir: retrait depuis mai 2007

22 Répartition des antiprotéases chez les patients en traitement de deuxième ligne en Côte d’Ivoire (31/05/07) ( adultes, 2394 enfants) ANTIPROTEASES ADULTES N= 623 (1.4%) ENFANTS N=82 (3.4%) Indinavir +ritonavir Lopinavir+ritonavir Saquinavir +ritonavir 298 (4.8%) 244 (3.9%) 81 (1.3%) - 453 (100%)

23 Répartition des antiprotéases chez les patients en traitement de deuxième ligne en Côte d’Ivoire (31/05/07) ( adultes, 2394 enfants) ANTIPROTEASES ADULTES N= 623 (1.4%) ENFANTS N=82 (3.4%) Indinavir +ritonavir Lopinavir+ritonavir Saquinavir +ritonavir 298 (4.8%) 244 (3.9%) 81 (1.3%) - 453 (100%)

24 Limites des nouvelles recommandations
* Expérience clinique, efficacité * Prise en charge des co-morbidités * Monitoring biologique * Quid en cas d’échec seconde ligne?

25 Limites des nouvelles recommandations
* Expérience clinique, efficacité - Expérience sur VIH-1 sous type B, - Efficacité IP boostée sur sous types non B - peu de travaux sur seconde ligne Afrique subsaharienne

26 VIH-1 (CRF A-G) NFV= LPV<IDV<RTV<APV
Kinomoto M, Clin Infect Dis, 2005 Efficacité maintenue si IP boostée par RTV, intérêt de recommander IP/RTV sur sous type non-B Katzenstein D, Clin Infect Dis, Holguin A, AIDS reviews 2006

27 Efficacité immunologique IDV/RTV vs LPV RTV (expérience SMIT, Abidjan)
Evolution du taux de cd4 moyen LPV/RTV LPV/RTV IDV/RTV + 161 LPV/RTV CD4=157.7 IDV/RTV + 79 IDV/RTV CD4=157.5 Tanon A, IVèmes journées francophones VIH/SIDA, Paris 2007

28 Début seconde ligne (Switch)
Lopinavir/RTV en seconde ligne Nigéria (N=120) Traitement initial (D4T + 3TC+ NVP) Début seconde ligne (Switch) S12 N=41 S24 Charge virale % CV indétectable (<400/ml) CD4 (/ml) 6655 - 143 ± 21.2 200 65% 153 ± 20.8 415 51.2% 206 ± 23.9 Onwuegbuzie G, CROI 2007

29 Limites des nouvelles recommandations
* Prise en charge des co-morbidités - TB première cause de morbidité en cas d’échec première ligne - Si rifampicine,  dose RTV dans IP boosté (SQV/RTV ou LPV/RTV) - Traitement anti-TB, RHZE++++. Rifampicine non recommandée avec IP, rifabutine non disponible et accessible (2 US$/j) majorité des pays d’Afrique SS * Prise en charge de l’infection à VIH-2 - première ligne 3 NRTI si CD4 élevés ou - 2 NRTI plus IP boostés par RTV (IDV, LPV) - Choix du traitement de seconde ligne ???

30 Activité des IP sur le VIH-2 (CI 50) (Virus sauvage)
* Atazanavir * Amprénavir * Darunavir * Indinavir** * Lopinavir** * Nelfinavir** * Ritonavir** * Saquinavir** 34 ± ± 55 9 ± 2 65 ± 5 35 ± ± ± ± 0.6 ** IP disponibles en Afrique de l’Ouest Masse S, Antimicrob Agents Chemother, 2007

31 Activité des IP sur le VIH-2 (CI 50) (Virus mutés) Masse S, Antimicrob Agents Chemother, 2007
G17N G17N V47A * Atazanavir * Amprénavir * Darunavir * Indinavir** * Lopinavir** * Nelfinavir** * Ritonavir** * Saquinavir** 20 ± ± 28 6 ± ± 5 28 ± ± ± ± 0.1 5 ± 0.5 630 ± 118 10 ± 1 34 ± 5 340 ± 15 177 ± 17 115 ± 6 0.2 ± 0.2 Lopinavir IP, première ligne sur VIH-2 et Dual. En cas d’utilisation en seconde ligne, nécessité d’un génotypage

32 Questions sur la seconde ligne?
* Abacavir non disponible dans les pays: Coût, disponibilité - bailleurs de fonds? autorisation de mise sur le marché? * Si abacavir non disponible, quel INRT, recyclage AZT * Choix des IP: disponibilité LPV/RTV (nouvelle formulation), conservation ritonavir * Quelle IP, utiliser en seconde ligne, maintien des 1ère générations Atelier sur les stratégies thérapeutiques ARV en Afrique Dakar novembre 2006: Resapsi, IMEA, IRD

33 Besoin urgent en ARV * Tenofovir * Ritonavir (thermostable)
* LPV/r (forme sèche) * Combinaisons fixes - ABC/3TC - TDF/FTC - TDF/FTC/EFV * Efavirenz 600

34 Conclusion * Traitement de seconde ligne ARV, véritable challenge en Afrique SS * Urgence de santé publique * Besoin d’évaluation des schémas OMS - Essai ANRS, 2 L ADY (Dakar, Yaoundé) * Implication des décideurs nationaux et des bailleurs