Effets secondaires des ARV

Présentation au sujet: "Effets secondaires des ARV"— Transcription de la présentation:

1 Effets secondaires des ARV
Cours IMEA 2009 Dr Roland Landman, IMEA, SMIT Hôpital Bichat Claude Bernard

2 Récapitulatif des ARV en 2009

3 DHHS Guidelines: Regimens for Treatment-Naïve Patients
DHHS—Select 1 component from Column A + 1 from Column B Column A (NNRTI or PI) + Column B (Dual-NRTIs) Preferred components NNRTI EFV PI ATV/r (QD), DRV/r (QD), FPV/r (BID), LPV/r (QD or BID) TDF + FTC Alternatives NVP ATV, FPV, FPV/r (QD), SQV/r ZDV + 3TC ABC + 3TC [if HLA-B*5701 negative] ddI + (FTC or 3TC) These are the current choices for initiating therapy for the naïve patient. There were no changes in these guidelines since November There will be data from upcoming studies that will be relevant to consider in choosing the appropriate selection from Column A and B, with some of the studies focusing on alternative regimens and others supporting the current preferred choices. Adapted from US Department of Health and Human Services Guidelines; Revised November 3, Available at: 3

4 Dose journalière Traitement Nb de cps 1996 Zerit/Epivir/Crixivan 10 cps, 3 fois/j 1998 Retrovir/Epivir/Sustiva 5 cps, 2 fois/j 2002 3cps, 2 fs/j Combivir (AZT/3TC)/EFV 2003 Viread/ Emtriva/Sustiva 3cps en 1 prise 2004 2 cps en 1 prise Truvada/Sustiva 2009 1 cp/j Atripla

5 VIH : caractéristiques PK/PD des ARV disponibles en 2009
Classe Voie principale de Métabolisation Interactions / précautions d ’emploi EI / Toxicité à long terme INTI rénale IR; test génétique / allergie, risque CV ? Lipodystrophie, rénale, osseuse INNTI hépatique Troubles neuropsy; IH; Eruptions cutanées Lipodystrophie; troubles métaboliques; Inh. Protéase /r Interactions +++ (boost), comorbidités Anti-CCR5 Test de tropisme, interactions Risque infectieux ? Manque de recul Anti-intégrase Interactions Risque cancers ? Manque de recul Préciser que à part une classe toutes les classes sont par V.O Préciser chez adultes Spécifier la notion de progres / nb de prises / tendance à une monoprise journaliere Cibler 3 messages ppx : tous disponibles en ville globablement pas 5

6 2009 = une année marquante  Nouvelles molécules
Classe DCI Intérêt Mais… Anti-integrases Raltegravir Nouvelle classe nouvelle cible Pas de métabo P450 Pas de boost manque de recul / toxicité moyen-long terme barrière génétique faible posologie en 2 prises INNTI Etravirine Réutilisation de la classe Barrière génétique Bonne tolérance neuropsy, hépatique Éruptions cutanées communes à la classe Posologie en 2 prises Anti-CCR5 Maraviroc nouvelle classe nouvelle cible site d’action précoce restauration immunitaire Test de tropisme, interactions Manque de recul /risque infectieux à long terme? INTI/INNTI Efavirenz/ Emtricitabine/Tenofovir Trithérapie en une seule prise rien de nouveau pb si besoin adaptation Mardi 6 octobre 2009 Mardi 6 octobre 2009 6

7 Reasons for Discontinuation of the First HAART Regimen
Virologic Failure 862 ART-naïve patients initiated HAART 727 (84.3%) took 2 NRTIs and 1 PI 312 patients (36.2%) discontinued tx over a median of 45 weeks most due to toxicity or nonadherence Toxicity Nonadherence Other d'Arminio Monforte A et al. AIDS. 2000;14:

8 Inhibiteurs analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse
ARV Efftes secondaires les plus frequents Associations contre indiques Recommendations Rétrovir® (AZT/zidovudine) Glaxo Smith Kline 1 comprimé/jour  • Anémie (baisse des globules rouges) • Leucopénie et neutropénie (baisse des globules blancs dont neutrophiles) • Maux de tête • Fatigue • cytopathies mitochondriales. stavudine, ribavirine - Suivi sanguin pour surveiller l'apparition éventuelle d'anémie ou de neutropénie Epivir® (3TC, lamivudine) Glaxo Smith Kline 1 comprimé/jour Troubles digestifs • Maux de tête • Fatigue zalcitabine, emtricitabine La lamivudine agit aussi contre le VHB, en tenir compte en cas de co-infection, aussi bien à l'initiation qu'à l'arrêt du traitement Videx® (ddI/didanosine) Bristol-Myers Squibb 1 gélule/jour  Troubles digestifs • Troubles hépatiques et risque de pancréatite aiguë en association avec d4T (arrêt immédiat) • Neuropathies périphériques (fourmillements et diminution de la sensibilité au niveau des pieds et des mains). ganciclovir, stavudine, ténofovir, zalcitabine Vigilance en cas d'apparition de neuropathies périphériques. - Prendre à jeun strict, et à distance des autres médicaments. - Risque de pancréatite, surtout en cas de consommation d'alcool.

9 ARV Efftes secondaires les plus frequents Associations contre indiques Recommendations Zerit® (d4T/stavudine) Bristol-Myers Squibb 1 gélule, 2 fois/jour AMM du 08/05/96  Toxicité hépatique et pancréatique • Neuropathies périphériques • Troubles métaboliques : diabète, lipodystrophie, etc. didanosine, zidovudine, zalcitabine, doxorubicine - Vigilance en cas d'apparition de neuropathies périphériques. - Risque de pancréatite, surtout en cas de consommation d'alcool. - Risque majoré de lipodystrophie. Ziagen® (abacavir) Glaxo Smith Kline 1 comprimé, 2 fois/jour AMM du 08/07/99 • Fatigue • Troubles digestifs • Risque d'allergie grave surtout les 1ers mois (symptômes : rougeurs cutanées, démangeaisons, fièvre, nausées, vomissements, diarrhées, fatigue, courbatures, malaise général, maux de gorge, toux, sensation d'étouffement) • Risque d'acidose lactique devant être traitée d'urgence alcool (éthanol), ne pas débuter le traitement en même temps que névirapine - Non recommandé chez la femme enceinte, et en cas d'insuffisance hépatique. - En cas d'hypersensibilité même sans éruption cutanée, contacter le médecin ou les urgences avec l'avertissement fourni dans la boîte. - En cas d’arrêt du traitement pour hypersensibilité, ne jamais reprendre l'abacavir, risque mortel.

10 Inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse
ARV Efftes secondaires les plus frequents Associations contre indiques Recommendations Viréad® (TDF/ténofovir) Laboratoires Gilead 1 comprimé/jour • Troubles digestifs (vomissements, nausées, diarrhées, flatulences) • Diminution du phosphate sanguin . Sd de Fanconi . Ins renale . Osteoporose lopinavir, didanosine, antibiotiques de la famille des aminosides, foscarnet sodique, amphotéricine B, vancomycine, iséthionate de pentamidine, ganiclovir - A prendre au moment du repas. - Surveillance de la fonction rénale recommandée. - Le ténofovir agit aussi contre le VHB, en tenir compte en cas de coinfection.

11 Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse
ARV Efftes secondaires les plus frequents Associations contre indiques Recommendations Sustiva® (efavirenz, DMP-266) Bristol-Myers Squibb 1 comprimé/jour • Sensation d'ébriété, vertiges, cauchemars, hallucinations • Troubles du comportement et de l'humeur • Eruption cutanée parfois sévère (rash). saquinavir, astémizole, cisapride, midazolam, terfénadine, triazolam, ethynil-oestradiol, ritonavir, névirapine. - A prendre au coucher. - En cas de troubles psychiques, en parler à son médecin. - Surveillance de la fonction hépatique. - Contre indiqué durant la grossesse. Viramune® (névirapine) Boehringer Ingelheim 1 comprimé/jour sur 14 jours puis 2/jour • Risque d'allergie : fièvre, éruption cutanée sévère (rash) • Atteintes hépatiques graves. saquinavir, kétoconazole, ethynil-oestradiol, rifampicine, efavirenz, ne pas débuter le traitement en même temps que l'abacavir. - Contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère, d'où surveillance attentive. - Risque d'allergie à Viramune® pouvant atteindre la peau et le foie. - L'initiation doit être progressive et nécessite une surveillance accrue, surtout en cas de coinfection.

12 Inhibiteurs de protéase ARV Efftes secondaires les plus frequents
Associations contre indiques Recommendations Crixivan® (indinavir) Merck Sharp & Dohme-Chibret 2 gélules, 3 fois/jour AMM du 04/10/96 • Calculs rénaux • Troubles digestifs • Sensations anormales autour de la bouche • Sécheresse cutanée • Perte de cheveux • Hypertriglycéridémie • Hypercholestérolémie • Hyperglycémie • Lipodystrophie • Ongles incarnés. rifampicine, astémizole, millepertuis, cisapride, dérivés de l’ergot de seigle, terfénadine, ethinyl oestradiol. - A prendre à jeun, avec de l’eau, sauf si pris avec du ritonavir et à 1h de distance de la ddI. - Boire au moins 1,5 l d’eau au cours de la journée pour éviter les calculs rénaux. - Lourds effets secondaires, à éviter à l'initiation d'un traitement. Invirase® (saquinavir) 2000 mg/jour Laboratoires Roche 2 gélules, 2 fois/jour AMM du 04/10/96  Diarrhées • Lipodystrophie • Hyperglycémie • Hypertriglycéridémie • Hypercholestérolémie carbamazépine, efavirenz, névirapine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine, astémizole, cisapride, terfénadine. Préférer l'Invirase® - A prendre dans les 2 heures qui suivent un repas copieux. - Associé au ritonavir en faible dose, indispensable pour garantir une efficacité suffisante. - La posologie d'Invirase® dépend du dosage plasmatique effectué après 2 semaines de traitement. Kalétra® (ABT 378/lopinavir + ritonavir) Laboratoires Abbott 3 capsules, 2 fois/jour   Diarrhées • Troubles cutanés • Fatigue • Lipodystrophie • Hyperglycémie • Hypertriglycéridémie • Hypercholestérolémie astémizole, terfénadine, midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, dérivés de l’ergot de seigle, millepertuis, rifampicine, disulfirame, metronidazole. Contre indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère. - Contient déjà du ritonavir, comme booster. - A conserver au frais. - A prendre à 1h de distance de ddI.

13 ARV Efftes secondaires les plus frequents Associations contre indiques Recommendations Viracept® (nelfinavir) Laboratoires Roche 3 comprimés, 3 fois/jour AMM du 26/08/96 • Diarrhées, parfois importantes • Lipodystrophie • Hyperglycémie • Hypertriglycéridémie • Hypercholestérolémie. rifampicine, astémizole, cisapride, dérivés de l’ergot de seigle, terfénadine. - A prendre absolument au cours du repas. - En cas de diarrhées persistantes, demander l'avis du médecin Telzir® (fosamprenavir) Glaxo Smith Kline 1 comprimé, 2 fois/jour AMM du 12/07/04  Nausées • Hypertriglycéridémie • Hypercholestérolémie • Hyperglycémie Permet de remplacer les 8 gélules quotidiennes d'amprénavir. - Doit être associé à 1 capsule de ritonavir à chaque prise. Reyataz® (atazanavir) Bristol-Myers Squibb 2 gélules/jour en une prise AMM du 02/03/04 Troubles digestifs • En début de traitement peut entraîner une jaunisse (par l'augmentation de la bilirubine sanguine). Nombreuses interactions avec d'autres médicaments éliminés par le foie. - A prendre pendant ou peu après le repas. - Prévenir son médecin encas de jaunisse. - Associé à 1 capsule de ritonavir.

14 Metabolic and Morphologic Complications Associated with ARV Therapy
Fat loss extremities face Buttocks Fat accumulation abdominal obesity buffalo hump lipomatosis breast enlargement Mixed Syndrome Metabolic Glucose disorders insulin resistance impaired glucose tolerance hyperglycemia / diabetes Lipid elevations increased triglycerides increased cholesterol Hyperlactatemia lactic acidosis Bone disease osteopenia osteoporosis avascular necrosis

15 Ease/Convenience PI LPV/r NFV SQV/r IDV/r ATV ATV/r FPV/r DRV/r

16 Tolerability/Toxicity PI
LPV/r SQV/r NFV IDV/r ATV FPV/r ATV/r DRV/r

17 Optimiser le suivi à long terme des patients infectés par le VIH
Améliorer la prise en charge de l’augmentation du risque cardiovasculaire lié au VIH et à certains antirétroviraux Gestion des complications au long cours (cancers, rénales, osseuses, …..)‏ Améliorer la qualité de vie des patients infectés par le VIH Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport Flammarion. 17

18 Risque cardiovasculaire et métabolique
Complications associées Risque cardiovasculaire et métabolique Maladies cardiovasculaires : 4e cause de décès des patients infectés par le VIH Fréquence élevée des facteurs de risque (tabac) Exposition aux antirétroviraux (durée d’exposition aux IP > 2 ans) Effets propres de l’infection par le VIH (SMART) Syndrome métabolique : Définition  3 critères parmi les 5 suivants : Obésité abdominale : tour de taille ≥ 102 cm (H) ou ≥ 88 cm (F) ou lipodystrophie clinique Pression artérielle ≥ 130/85 mmHg Triglycérides ≥ 1,5 g/l (1,7 mmol/l) HDL-c < 0,4 g/l (1 mmol/l) chez l’homme et < 0,5 g/l (1,3 mmol/l) chez la femme Glycémie à jeun ≥ 1 g/l (5,6 mmol/l) Prévention et/ou prise en charge : Modification du traitement ARV si possible Conseils alimentaires : réduction des apports sucrés et des graisses Arrêt du tabac et reprise d’une activité physique L’augmentation du risque coronarien est maintenant démontrée au cours de l’infection à VIH ; elle est associée à la durée du traitement anti-VIH, en particulier par un IP, aux complications métaboliques des traitements, en particulier la dyslipidémie, et à l’insulinorésistance. Elle semble également liée aux effets propres de l’infection par le VIH mis en lumière par les résultats inattendus de l’étude SMART, essai de traitement intermittent, fondé sur les CD4, interrompu précocement, avec un taux d’événements cardiovasculaires plus élevé dans le bras “interruption”, en liaison avec la réplication virale. La prévention du syndrome métabolique passe par la surveillance du poids, ainsi que par la mesure du tour de taille, bien corrélée à la graisse périviscérale. À signaler que, désormais, la lipodystrophie clinique peut remplacer la simple valeur du tour de taille. Dans la cohorte APROCO-COPILOTE, la prévalence du syndrome métabolique est de 20 % à M12-M20 et reste constante pendant le suivi à 8 ans chez les hommes, alors qu’elle augmente de 20 à 27 % chez les femmes. L’accent est donc mis sur l’évaluation du risque vasculaire. Tout patient infecté par le VIH est considéré comme ayant un risque cardiovasculaire au moins intermédiaire. L’effet du sevrage tabagique, des traitements antihypertenseurs, des hypolipémiants et de l’aspirine pour la prévention primaire dans la population générale est souligné. L’aspirine demeure recommandée pour les patients infectés par le VIH à risque cardiovasculaire élevé. Le traitement d’une coronaropathie est identique à celui d’un patient non infecté par le VIH.

19 Troubles métaboliques
Complications associées Troubles métaboliques Métabolisme glucidique : insulinorésistance liée aux IP Prévalence (APROCO-COPILOTE) chez des patients traités par IP depuis 12 à 20 mois : résistance à l’insuline, 40 % ; diabète de type 2 ; 3,8 % Prise en charge : glycémie à jeun (valeur seuil à 1 g/l), dosage de l’HbA1c (objectif < 6,5 %), régime, adaptation du traitement ARV, metformine, glitazones Métabolisme lipidique : mécanisme multifactoriel Rôle des ARV, de l’âge, de l’état nutritionnel, des CD4 et de l’inflammation liée au VIH Seuils : hypertriglycéridémie (> 2 g/l), hypercholestérolémie (LDL > 1,6 g/l), diminution du HDL-c (< 0,35 g/l) Prise en charge : Règles hygiéno-diététiques Modification ARV si possible IP/r moins lipidotoxique comme ATV/r ou SQV/r INNTI (préférer névirapine) raltégravir ou maraviroc : peu ou pas d’effets métaboliques et hyperlipémiants à court terme Hyper-LDL cholestérol : statine (pravastatine ; rosuvastatine ; fluvastatine) Hypertriglycéridémie > 4 g/l : fibrate ou huile de poisson Certains IP induisent une insulinorésistance par action directe sur le tissu adipeux. L’indinavir paraît le plus pourvoyeur de résistance à l’insuline, les IP de nouvelle génération (atazanavir) semblant avoir un meilleur profil de tolérance métabolique. Ces données sont cependant à valider sur le long terme. La toxicité des INTI, en particulier les analogues de la thymidine et des IP sur l’adipocyte, est un déterminant majeur d’insulinorésistance. Le diagnostic des troubles glycémiques doit comporter une glycémie à jeun : si elle est > 5,6 mmol/l, réaliser un dosage de l’HbA1c (l’HGPO n’est plus systématiquement recommandée) et mettre en œuvre la prise en charge thérapeutique (identique à celle des patients non VIH). Du fait de la prédominance de l’insulinorésistance chez les patients infectés par le VIH, il est logique de commencer le traitement médicamenteux par des molécules insulinosensibilisatrices (glitazones, metformine). Les critères de prise en charge des anomalies lipidiques sont calqués sur les recommandations édictées pour la population générale, en rapport avec la définition du risque cardiovasculaire (ANAES-ANDEM) et les recommandations de l’Afssps 2005. Pour les triglycérides, le seuil d’intervention thérapeutique est toujours fixé à 4 g/l. Pour les statines utilisables chez les patients infectés par le VIH, la rosuvastatine s’est montrée efficace à la dose de 10 mg/j dans l’essai ANRS VIH-Statine, malgré une interaction pharmacocinétique avec le LPV/r. Les premiers résultats de tolérance des nouvelles classes thérapeutiques (inhibiteurs d’intégrase ou inhibiteurs de CCR5) suggèrent que ces molécules ont peu ou pas d’effets métaboliques et hyperlipémiants à court terme. Leur utilisation mérite d’être évaluée dans des essais cliniques contrôlés dans cette indication.

20 Complications rénales Type d’atteinte rénale
Complications associées Complications rénales Liées au virus (HIVAN), aux médicaments, aux comorbidités virales (co-infection VHC/VHB), vasculaires ou au diabète IRC (DFG< 60 ml/mn/1,73 m2) : 4,7 à 5,6 % des patients IRC : facteur de risque CV majeur Greffe rénale : possible si CV contrôlée et CD4 > 200/mm3 Type d’atteinte rénale Médicaments en cause IRA, nécrose tubulaire ddI, RTV, TDF IRA, néphropathie interstitielle aiguë immuno-allergique ABC, ATV Lithiases rénales ATV, IDV, SQV Tubulopathie proximale ddI, 3TC, d4T, TDF Si les atteintes rénales spécifiques de l’infection par le VIH tendent à diminuer en fréquence depuis l’utilisation des multithérapies, l’augmentation de la survie des patients et donc le vieillissement de la population et ses conséquences sont des facteurs de risque d’atteinte rénale. L’estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) par les formules de Cockroft et Gault ou de MDRD est indispensable. Ces formules intègrent le poids, comme estimation de la masse musculaire, ainsi que l’âge. Elles n’ont pas été validées dans l’infection par le VIH, mais représentent le meilleur moyen à ce jour d’estimer le DFG. La recherche d’une protéinurie à la bandelette est également indispensable. Si celle-ci est positive, le résultat doit être confirmé et quantifié par la protéinurie ou l’albuminurie sur échantillon rapportée à la créatininurie. L'HIVAN (HIV-associated nephropathy) est un syndrome néphrotique d’installation brutale, avec insuffisance rénale rapidement progressive évoluant vers l’insuffisance rénale terminale en quelques mois. Elle survient essentiellement chez les sujets à peau noire et constitue la troisième cause d’insuffisance rénale chronique. La prise en charge repose sur l’initiation rapide du traitement antirétroviral, qui doit être débuté quel que soit le niveau des CD4 et de la charge virale. Parmi les antirétroviraux les plus utilisés actuellement, le ténofovir mérite une attention particulière. Si, dans les essais cliniques, la tolérance rénale est globalement bonne, les résultats de la cohorte suisse montrent que l’utilisation du ténofovir est associée à une réduction, certes faible, mais significative, du DFG au cours du temps (réduction de 10 ml/mn selon l’équation de Cockroft). Les facteurs de risque associés à cette diminution de la fonction rénale en modèle multivarié sont, outre le ténofovir, un diabète, une fonction rénale initiale perturbée et l’utilisation d’un IP/r. Atteintes rénales liées aux antirétroviraux

21 Complications osseuses - Troubles Neurocognitifs
Complications associées Complications osseuses - Troubles Neurocognitifs Anomalies osseuses Ostéoporose : 3 à 22 % (ostéodensitométrie)/Ostéopénie : 23 à 65 % Si T-score < – 2,5 : avis rhumatologique, apports en calcium et vitamine D Si autre facteur de risque fracturaire : biphosphonates Si – 2,5 < T-score < – 1 : prévention et contrôle à 2 ou 3 ans Ostéonécrose : rare, pas de spécificité de prise en charge Troubles neurocognitifs Trois niveaux de gravité croissants : déficit neuropsychologique asymptomatique, TNC léger et démence associée au VIH Dépistage : test des 5 mots de Dubois ou Batterie rapide d’efficience frontale (BREF) Prise en charge: ARV ayant la meilleure pénétration dans le système nerveux central La prévention de l’ostéoporose et de l’ostéopénie consiste en des apports en calcium suffisants, une activité physique régulière, un arrêt du tabac et l’éviction des corticoïdes au long cours. L’ostéonécrose est favorisée par le VIH : stade sida, nadir de CD4 bas, longue durée d’exposition aux ARV. Les troubles cognitifs légers (TCL), dont la prévalence pourrait dépasser 25 % dans certaines cohortes, restent encore trop souvent méconnus. Ils doivent être dépistés compte tenu de leur impact négatif sur la réalisation des activités les plus exigeantes de la vie courante et sur l’observance des traitements. De la précocité de ce dépistage dépend l’optimisation du traitement et de la prise en charge. En cas d’atteinte des fonctions cognitives liée au VIH, le traitement standard repose sur une multithérapie antirétrovirale associant au moins 3 molécules, dont l’objectif est de bloquer la réplication virale en périphérie et dans le système nerveux central. Un tel schéma thérapeutique a fait la preuve de sa capacité à améliorer, au moins partiellement, le déficit cognitif, même si les critères d’évaluation varient d’une étude à l’autre. Plusieurs travaux récents ont montré que l’usage préférentiel d’antirétroviraux dits neuroactifs, c’est-à-dire dotés d’un meilleur niveau de pénétration et d’efficacité dans le compartiment cérébral, apporte un bénéfice supplémentaire sur le plan virologique, sur le plan cognitif et sur la survie. Classe 1 (élevé) 0,5 0 (bas) INTI ABC, FTC, ZDV d4T, 3TC ddI, TDF INNTI NVP EFV IP IDV/r, LPV/r ATV/r, DRV/r, FPV/r NFV, SQV/r, TPV/r ENF Pas encore de données pour raltégravir et maraviroc Score CHARTER de pénétration-efficacité des ARV dans le SNC

22 Complications associées
Recommandations Le Groupe d’experts recommande Dans le cadre de la prise en charge des complications métaboliques : Le suivi des règles hygiénodiététiques et l’arrêt du tabac La modification du traitement antirétroviral avec l’utilisation des molécules les moins toxiques Avant d’envisager, si nécessaire, un traitement spécifique de ces anomalies métaboliques D’inscrire dans le bilan annuel de synthèse l’évaluation des différents risques métaboliques D’évaluer l’impact à court et moyen terme des nouvelles molécules sur les complications et comorbidités liées aux traitements antirétroviraux dans le cadre d’essais thérapeutiques De dépister une atteinte rénale précoce liée au VIH et/ou aux traitements antirétroviraux De rechercher un dysfonctionnement cognitif chez des patients âgés de plus de 50 ans et/ou co-infectés par le VHC, en cas de plaintes mnésiques ou de difficultés d’organisation dans la vie quotidienne. Il est important de promouvoir les consultations d’évaluation et de prise en charge des fonctions cognitives

23 Prévalence des complications cardiométaboliques avant et après ART
Avant ART Après ART Cardiomyopathie dilatée 30-40 % Réduit de 30 % Endocardite infectieuse % inchangé Epanch péricardique 11 % Réduit de % Toxicité cardiaque 10-20 % ? HTAP 0.5 % 0.5% Lipodystrophie NR 50% Dyslipidémie Insulino-résistance 8-10 % HTA 20-25 % Maladie coronaire Cas clinique 1-3.2 %

24 D:A:D—Prolonged Antiretroviral Exposure and Myocardial Infarction
Updated analysis shows continuing increase in risk with longer duration[1] Increased risk partially but not completely explained by dyslipidemia However, trend for decreasing MI incidence from after adjusting for ↓ smoking, ↑ lipid-lowering therapy[2] Adjusted RR, (95% Cl, 1.08–1.26) HAART per add’l year Age per 5 yrs older Male sex Previous CVD Smoking Further analyses of the D:A:D study continue to show that even when appropriate controls for other cardiovascular risk factors are included in the analysis, each additional year of antiretroviral therapy is associated with an increased risk of myocardial infarction. In the model shown in the slide, the adjusted relative risk was 1.17, or approximately 17% increased risk per year on antiretroviral therapy. Other important risk factors in this model were age, male sex, history or family history of cardiovascular disease, and smoking—all recognized as important risk factors for cardiovascular disease. Further analyses of this cohort suggest that the increased risk associated with antiretroviral therapy is partially, but not completely, explained by dyslipidemia. Of interest, in an additional analysis presented at this meeting, it was suggested that changes in the cohort—including less smoking and more use of lipid-lowering therapy—may be associated with decreasing incidence of myocardial infarction over the last 4 years. This finding perhaps reflects the fact that physicians caring for HIV-positive patients, and the patients themselves, are increasingly aware of the risks associated with myocardial infarction. For more information, please go online to: Family history 1 10 Relative rate of MI (95% Cl) Multivariate model; adjusted for family history, BMI, HIV risk, cohort, year and race 1. El-Sadr W, et al. Abstract Sabin C, et al. Abstract 866.

25 Risque Cardiovasculaire à long terme
Risque d’infarctus du myocarde selon l’exposition aux IP ou INNTI (Cohorte D:A:D)‏ 0.5 1.0 2.0 4.0 8.0 > 6 5-6 2-3 3-4 4-5 1-2 < 1 IP INNTI Risque relatif ajusté Exposition (Années)‏ Friis-Møller, et al. N Engl J Med. 2007;326: 25

26 Prise en charge du risque cardiovasculaire (Addendum Yéni 2009)‏
Prendre en compte le risque CV, et plus particulièrement coronarien, chez tous les patients infectés par le VIH : Interventions nécessaires pour agir sur les paramètres modifiables (tabac, lipides, glycémie, TA, exercice, régime) Patients naïfs : Données disponibles ne permettent pas d’émettre de recommandation concernant le choix de l’ABC au regard du risque CV. Patients avec haut niveau de risque CV et charge virale indétectable : Eviter d'introduire l’ABC s’il existe une alternative efficace. Patients avec haut niveau de risque CV et charge virale indétectable sous ABC > 1an : Pas de recommandation générale sur retrait de l’ABC ; analyse individuelle du rapport bénéfice/risque recommandée Prendre en compte l’augmentation progressive du risque coronarien avec exposition cumulée à certains IP/r (LPV/r, FPV/r) =>Considérer un changement d'IP : Soit au sein de la classe des IP (au profit de SQV/r, possiblement ATV/r ou DRV/r mais pas de donnée concernant le sur-risque coronarien lié spécifiquement à l’exposition prolongée à ces 2 derniers IP)‏ Soit en changeant de classe d’ARV. (Analyse individuelle du rapport bénéfice/risque recommandée, s'assurer (en cf histoire thérapeutique du patient) de l’activité du médicament introduit et ceux associés)‏ PRISE EN CHARGE MEDICALE DES PERSONNES INFECTEES PAR LE VIH. RAPPORT 2008 (recommandations du groupe d’experts) Addendum du 13 avril 2009 au chapitre 5 : Traitement antirétroviral. Version 2 du 20 avril 2009 26

27 Metabolic and Morphologic Complications Associated with ARV Therapy
Fat loss extremities face Buttocks Fat accumulation abdominal obesity buffalo hump lipomatosis breast enlargement Mixed Syndrome Metabolic Glucose disorders insulin resistance impaired glucose tolerance hyperglycemia / diabetes Lipid elevations increased triglycerides increased cholesterol Hyperlactatemia lactic acidosis Bone disease osteopenia osteoporosis avascular necrosis

28 Tous les facteurs associés à la mortalité CV sont modifiables
Potential of Cardiovascular Prevention Top Risk Factors for Death Worldwide Are Modifiable * Developing Regions with Low Mortality Developing Regions with High Mortality Developed Regions * * Attributable Mortality (*1000; total ) * Approximately 47% of global mortality can be attributed to the 20 leading risk factors and more than one third attributed to the leading 10 risk factors * * HTN Tobacco  Cholesterol Underweight Unsafe Sex  Vegetables/Fruit  BMI Sedentary Lifestyle Alcohol Solid Fuel Smoke Iron Defficiency Urban Air Pollution  Zinc  Vitamine A Unsafe Injections Occup Air Pollution Work Accidents Lead Exposure Illicite Drugs Unsafe Water + Ø Hygiene Ezzati M et al. Lancet 2002; 360: 1347

29 FDR CV traditionnels fréquents chez VIH+
DAD 52% 34% 26% 25% 22% 11% 8.5% 3.5% 2.5% 1% Tabac TGs ≥ 2.3 mmol/L (203 mg/dL ) Lipodystrophie TC ≥ 6.2 mmol/L (239 mg/dL ) ATCD Fx précoce MC Hypertension IMC >30 kg/m2 Diabètes ATCD MC 10 30 40 50 60 20 Non-modifiable modifiable Anomalies lipidiques Et du t. adipeux modifiables HDL-C ≤ 0.9 mmol/L (35 mg/dL ) Age (>45a hom; >55a fem) MC: maladie coronaire, IMC: indice de masse corporelle, DAD: Data Collection of Adverse Events

30 Hypertension systolique
Cardiovascular risk in HIV-infection Hypertension systolique >150 mm Hg Dyslipidemie (CT= 260 mg/dL [6,7 mmol/l]) X3.5 X1.5 X2.3 X5.9 X2.7 X3.9 X1.7 Dans cette communication, les principaux facteurs de risque cardiovasculaires ont été rappelés et reliés aux risques de survenue d’une coronaropathie Le schéma suivant montre l’augmentation exponentielle du risque cardiovasculaire lorsque l’on additionne 3 des facteurs classiquement observés Tabac Mac Mahon S. 7th International Workshop on Adverse Drug Reactions and Lipodystrophy in HIV, 2005, poster # 6

31 Le Meilleur de … l’IAS 2009 B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes 135 Risque coronarien et exposition aux ARV : quel rôle pour l'abacavir ? (1) Étude Nombre IDM Type d'étude Événements CV Effet de l'ABC ? D:A:D(1) 580 Cohorte observationnelle Recueil prospectif, événements prédéfinis Oui FHDH(2) 19 Étude cas-témoins Enregistrement prospectif, validation rétrospective 1ère année d'exposition SMART(3) ECR*, analyses observationnelles STEAL(4) 3 ECR* Prospectif Essais GSK(5) 11 12 ECR* Exploration base de données a posteriori Non ALLRT ACTG A5001(6) 27 5 ECR* HEAT (7) Ce tableau résume les 7 études qui ont évalué le lien entre risque coronarien et exposition à l'abacavir. Il met en évidence qu'une relation entre exposition à l'abacavir et infarctus du myocarde a été observée chez des patients pré-exposés aux ARV mais pas chez des patients recevant ABC alors qu'ils étaient naïfs d'ARV. Par ailleurs, il est difficile d'être certain que l'exposition aux INTI a un impact significatif sur le risque coronarien (même s'il existe une tendance dans ce sens pour ZDV, d4T) car de nombreux facteurs de confusion influent sur la prescription des INTI (au moins en France), ce qui n'est pas le cas pour les INNTI et les IP. 1. Lundgren JD et al, CROI 2009, Abs.44LB 2. Lang S et al, CROI 2009, Abs.43LB 3. SMART, AIDS 2008:22:F17-F24 4. Carr A et al, CROI 2009, Abs.570 5. Cutrell A et al, IAC 2008, Abs.WEB010 6. Benson C et al, CROI 2009, Abs. 721 7. McComsey G et al, CROI 2009, Abs.732 * Essai clinique randomisé Totalité ou majorité des patients déjà sous ARV à l'introduction d'ABC Totalité ou majorité des patients naïfs d'ARV à l'introduction d'ABC Costagliola D, IAS 2009, Abs. MOAB201 31

32 Lipoatrophie faciale Une manifestation commune de la lipodystrophie au cours de l’infection à VIH Stigmatisation Un impact majeur sur la qualité de vie, l’estime de soi et l’observance du traitement Diminution de l’incidence et de la sévérité avec l’abandon de la stavudine dans les pays du Nord D4T et TDF à 3 ans : 19% versus 3% (Gallant et al. JAMA 2004) La demande des patients reste importante Approche cosmétique Chirurgie plastique

33 Study 934E: Switch de CBV/EFV vers TDF/FTC/EFV
Variation médiane (IQR) des lipides et de la masse grasse périphérique 96 semaines post switch CBV + EFV  EFV/FTC/TDF 10 1 2 TG Tchol LDL HDL 1 1 1 1 5 9 9 Week 24 Week 48 Week 72 Week 96 8 8 7 7 ) g Kilograms 6 6 (k -5 t 5 5 Fa P=0.006 b 4 4 -10 P=0.005 m 3 3 P=0.003 Li Background In study 903e, the switch from (d4t +3TC + EFV) to (TDF + 3TC + EFV) after 144 weeks resulted in recovery of limb fat loss (mean of 4.6 kilograms to 5.0 kilograms 48 weeks post-switch and to 5.5 grams 96 weeks post-switch). Key Messages Patients who switched from AZT/3TC + EFV after 144 weeks to the fixed-dose combination of TDF/FTC/EFV and who maintained therapy for an additional 96 weeks: – Experienced statistically significant decreases in fasting triglycerides, total cholesterol, and LDL – Had minimal recovery of limb fat (although they did not continue to lose limb fat). (NOTE: This is different than what we saw with switching pts off d4T containing regimens) Total limb fat continued to be lower for patients on the AZT-containing regimen than for patients who received the TDF-containing regimen Transition A summary of the long-term efficacy and safety findings are shown on the next slide P<0.001 P<0.001 2 2 P<0.001 -15 1 1 -20 R96 R96 * * 4 4 8 8 9 9 6 6 P<0.001 S S t t ud ud y y W W ee ee k k after after S S w w i i tc tc h h t t o o EFV/FT EFV/FT C C /T /T D D F F P<0.001 P<0.001 TVD+EFV n= 1 1 8 -25 CBV+EFV n= 140 120 1 1 1 9 6 * First limb fat measurement (baseline) during randomized phase of Study 934 was at week 96 DeJesus, et al., ICAAC 2009; Poster #H-1572

34 Catellan et al. Arch Dermatol 2006

35 Plusieurs approches thérapeutiques
Biodégradables : Technique de Coleman, Collagène, acide hyaluronique, Acide polylactique (New-Fill®), Microsphères d'hydroxyapatite de calcium synthétiques Non biodégradables: Silicone, Gel de polyacrylamide (eutrophil®, aquamid®), Gel de polyalkylimide (Bio-Alcamid®) Implants

36 Lessons learned from use of highly active antiretroviral therapy in Africa Akileswaran c, CID (28 articles consultés) Variables -données cliniques (mortalité, IOs, poids ) -observance -données immunologiques -données virologiques (CV, résistance) - Effets secondaires ? (17 études)

37 Lessons learned from use of highly active antiretroviral therapy in Africa Akileswaran c, CID (28 articles consultés) Effets secondaires [8 études sur 17 (14,3-80,2%) -vertiges -anémie -rash -neutropénie -neuropathies périphériques

38 Drug discontinuation : second-line regimen, by first-line regimen
AZT 3TC EFV d4T 3TC EFV d4T 3TC NVP Number of patients* 1567 1609 3318 At least one drug discontinuation 183 (12%) 260 (16%) 332 (10%) Second-line regimen - 10% 4% 5% 2 NRTIs + 1 NNRTI, others 3% 2% 1% Median time between HAART start and regimen modification (months) 3.8 9.7 2.2 Comment: these are the regimen modifications during the overall follow-up in the programme. Of note, in the August 2006 database the median time on HAART is 6.3 months (IQR ). * All patients who started the given first line regimen > 1 month before July 31st 2006 Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report

39 Drug discontinuation: Reasons
First line regimen AZT 3TC EFV d4T 3TC EFV d4T 3TC NVP Number of patients * 1567 1609 3318 At least one drug discontinuation 183 260 332 Reason for changing drug Drug intolerance 49% 59% 64% Morbidity event ** 2% 1% 26% Pregnancy 33% 13% - Treatment failure Out of stock 24% 8% Other Comment: A significant proportion of drug modification is not due to drug intolerance: see pregnancy in patients with EFV, and TB in patients with NVP. * All patients who started the first line regimen > 1 month before July 31st 2006 ** Mainly tuberculosis Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report

40 Incidence de l’anémie à S48 (épisodes)
Incidence et facteurs prédictifs de l’anémie sévère dans un régime ARV contenant de la ZDV Essai DART (N=3314) AZT + 3TC + TDF (74%) ou ABC (9%) ou NVP (17%) Incidence de l’anémie à S48 (épisodes) - Grade 4 (< 6.5 g/dl) (6.6%) - Grade 3 (6.5-<7.0 g/dl) (7.8%) - Grade 2 (7.0-<8.0 g/dl) (11.8%) - Grade 1 (8.0-<9.5 g/dl) (23.8%) Facteurs de risque: Sexe F, Hb, CD4, BMI bas à l’initiation ART Ssali F, Antiviral Therapy 2006

41 Tolérance ZDV + 3TC + TDF Essai DART (N=300)
38 arrêts de traitement (13%) à S 48 - toxicité % (anémie, neutropénie) - raisons personnelles % - incapacité de se rendre à l’hôpital % - autres/grossesse % DART Virology Group and Trial, AIDS 2006

42 37 ES grade 3-4 arrêt TTT, 0,9/100 personnes/mois
Tolérance traitement de première ligne (AZT + 3TC + EFV), Côte d’Ivoire N=740 37 ES grade 3-4 arrêt TTT, 0,9/100 personnes/mois AZT 28 ES * 25 anémie sévère * 2 neutropénies * 1 cardiomyopathie non obstructive Arrêt 0,6/100 pers/ mois EFAVIRENZ (9) * 4 vertiges sévères * 1 délire aigu * 3 ES cutanés - 2 rash fébriles - 1 prurit féroce * cytolyse hépatique (G3) Arrêt 0,1/100 pers/mois Source: Danel JAIDS 2006

43 Symptomes déclarés par les patients sous AZT-3TC-EFV, par mois de traitement (essai Trivacan ANRS 1269, Abidjan) Source: Danel JAIDS 2006

44 Tolérance neuropsychique de l’efavirenz
Étude sur la qualité de vie et la dépression N=200 (Sénégal) All patients PI group EFV group P CES-D Score Mean CES-D 20 score* 15.44 15.04 15.84 0.3 % depressive CES-D 20 scores 18% 19% 17% 0.7 % memory disorders 29% 21% 37% 0.01 % irritability 24% % sleeping difficulties 24.5% 28% 0.25 Quality of life % not bothered by adverse effects 94% 96% 92% 0.2 % not restricted by subjective global health status in past 4 weeks 58.5% 55% 62% Poupard M, HIV Medecine, 2008

45 MSF (12 centres ) 6861 patients 5175(75,4%) Afrique, durée my 4.1 mois
D4T + 3TC + NVP = Triomune® MSF (12 centres ) 6861 patients 5175(75,4%) Afrique, durée my 4.1 mois 30 (5%) arrêts TTT grades 3-4 Drug N = Reasons (N) Nevirapine Skin toxicity, 12 (40%) Liver toxicity, 11 (36.7%) Stavudine Neuropathy, (16.7%) Lipodystrophy, 2 (6.7%) Source, Calmy A, AIDS 2006

46 Evènements indésirables (EI) de grade 4
CBV + ABC vs CBV + NVP en traitement de 1ère ligne chez des patients africains : essai NORA Evènements indésirables (EI) de grade 4 * ABC, 78 (26% )chez 64 patients vs NVP, 109 (36.4%) chez 91 patients * Incidence (pour 100 années-patient) : - ABC, n = 59 vs NVP, n = 88, p = 0,008 * majorité ES hématologiques : Neutropénie : ABC, n = 46, NVP, n = 71, Anémie: ABC, n = 17, NVP, n = 16, * Elevation grade 4 transa chez 8 patients (2,7%), tous sous NVP Les Evénements indésirables (EI) de grade 4 ( critère de jugement secondaire) : ABC, n = 78 chez 64 patients vs NVP, n = 109 chez 91 patients. Incidence (pour 100 années-patient) : ABC, n = 59 vs NVP, n = 88, p = 0,008 La majorité sont des événements hématologiques : Neutropénie : ABC, n = 46, NVP, n = 71, Anémie : ABC, n = 17, NVP, n = 16, Elévation grade 4 transaminases chez 8 patients, tous sous NVP Il faut souligner la faible incidence de HSR à l’ABC (2 %), très nettement inférieure à celle observée avec les populations caucasiennes La faible incidence de syndrome d’HSR a l’ABC 2% doit etre commente par un autre resultats de a CROI a Brighton en angleterre ou la prevalence de l’HLA B5701 a ete retrouve dans 10% de la population suivi , 13% chez les blancs, 7% africains dont plus elevees que prevu mais 0% chez les sud africains d’origine Zulu. Munderi P., CROI 2006; Abs. 109LB

47 MSF (12 centres ) 6861 patients 5175(75,4%) Afrique, durée my 4.1 mois
D4T + 3TC + NVP = Triomune® MSF (12 centres ) 6861 patients 5175(75,4%) Afrique, durée my 4.1 mois 30 (5%) arrêts TTT grades 3-4 Drug N = Reasons (N) Nevirapine Skin toxicity, 12 (40%) Liver toxicity, 11 (36.7%) Stavudine Neuropathy, (16.7%) Lipodystrophy, 2 (6.7%) Calmy A, AIDS 2006

48

49 Evaluation clairance de la créatinine sous ténofovir ( Dakar )
Landman r et al JIAPAC 2009

50 Tolérance à long terme : 7 ans de suivi
Etude 903E : Evaluation chez le patient naïf de l’association TDF/3TC/EFV Evolution de la clairance de la créatinine (MDRD ou CG)‏ 1 8 1 7 1 6 1 5 1 4 e 1 3 a t 120 m L/ m i n R 1 2 n o 1 1 112 m L/ m in/ 1 . 73 m 2 i t a r 1 t F i l 9 a r l 8 u r e 7 m o 6 l G 5 4 3 C o c k c r o f t - G a u l t i n m L / m i n 2 M o d i f i c a t i o n o f D i e t i n R en a l D i s e a s e i n m L / m i n / 1 . 7 3 m 2 1 1 2 3 4 5 6 7 Y e a r C G : n = 8 6 8 5 8 6 8 6 8 1 7 7 7 3 7 M DRD : n = 8 6 8 5 8 6 8 6 8 1 7 7 7 3 7 Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057 50

51 Essai DART : fonction glomérulaire 4 ans de suivi
Le Meilleur de … l’IAS 2009 B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Essai DART : fonction glomérulaire 4 ans de suivi Synthèse des résultats Augmentation DFG sous ARV très modérée (globalement ml/min/1,73m2), significativement plus importante si NVP (+ 7) ou ABC (+ 6) que TDF (+ 2) [p = 0,001] Incidence faible de l’atteinte rénale (TDF ou pas de TDF) : globalement incidence DFG < 30 ml/min/1,73m2 = 2,9 % incidence DFG < 60 ml/min/1,73m2 = 5 % diminution DFG de plus de 25 % depuis J0 = 2,9 % TDF associé à incidence plus élevée IR chronique mais pas à IR sévère Incidence d’une baisse confirmée du DFG non différente selon le groupe de randomisation (suivi clinique ou clinico-biologique), mais insuffisance rénale sévère plus fréquente dans groupe suivi clinique Une atteinte rénale contribuant au décès a été observée chez 16 patients (0,5 %) et était le plus souvent lié à une affection intercurrente. Seuls 2 décès attribués à ARV (TDF = 2, ZDV = 1)‏ Reid A, IAS 2009, Abs. TUPEB184 51 51

52 Le Meilleur de … l’IAS 2009 B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes 53 Association entre pharmacogénétique et risque d’arrêt prématuré du traitement ARV (1) ARV Gène SNP (rs#) Allèle Toxicité TDF ABCC2 rs NA Risque EFV CYP2B6 rs *6 rs *11 rs *15 rs *18 CYP2A6 rs *9 CYP3A4 rs LPV ABCA1 rs APOA5 rs rs662799 CETP rs708272 Protecteu r ATV UGT1A1 rs *28 *36 *37 ABC HCP5 rs Étude rétrospective, cohorte suisse Patients VIH+ naïfs (n = 577), débutant un 1er traitement ARV entre 2004 et 2008, ayant consulté à au moins 2 visites dans les 18 derniers mois Polymorphismes génétiques (9 gènes, 18 marqueurs) en relation avec des épisodes d’intolérances déjà décrits dans la littérature Analyse de survie (durée jusqu’à l’arrêt du traitement) Modèle de régression de Cox Covariables : âge, sexe, race, CV et CD4 à J0, groupe de risque, ARV, année d’initiation, centre rs# : numéro de référence du SNP Colombo S, 10th IWCPHT 2009, Abs. O03 52

53 Arrêt EFV (n = 272 patients)
Le Meilleur de … l’IAS 2009 B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes 54 Association entre pharmacogénétique et risque d’arrêt prématuré du traitement ARV (2) Caractéristiques de la population : 577 patients dont 156 femmes (27 %) Caucasiens (79 %), africains (13 %), asiatiques (5 %), hispano-américains (3 %) 190 arrêts pour intolérance (33 %) dans la 1ère année de traitement Arrêt TDF (n = 500 patients) Arrêt EFV (n = 272 patients) 40 80 100 20 60 120 180 240 300 360 Jours 28,6 % 13,6 % HR = 2,30 (0,99-5,31) p = 0,052 GG, GA AA (Risque) % 40 80 100 20 60 120 180 240 300 360 Jours 42,5 % 24,3 % 50 % 80 % Femmes Hommes % Les SNP considérés comme des marqueurs de risque pour EFV étaient : rs , rs , rs , rs , rs et rs  Les patients porteurs des marqueurs pharmacogénétiques de risque arrêtent deux fois plus TDF ou EFV que les autres Colombo S, 10th IWCPHT 2009, Abs. O03 53

54 Le Meilleur de … l’IAS 2009 B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes 55 Association entre pharmacogénétique et risque d’arrêt prématuré du traitement ARV (3) HR = 1,42 (0,62-3,25) p = 0,41 51,4 % 32,6 % 40 80 100 20 60 120 180 240 300 360 Jours Score 0-1 Score 2-3 (risque) % Arrêt LPV (n = 184 patients) 40 80 100 20 60 120 180 240 300 360 Jours 62,5 % 18,9 % HR = 7,31 (2,86-18,72) p = 3,30 x 10-5 *1/*1 ou*1/*28, *37 *28/*28, *37 (risque) % Arrêt ATV (n = 121 patients)  Arrêts du LPV 19 % > chez les patients porteurs des allèles marqueurs de risque Les SNP considérés comme des marqueurs de risque pour LPV étaient : rs , rs , rs et pour ATV : rs  Arrêts d’ATV 44 % > chez les patients porteurs des allèles marqueurs de risque Les arrêts d’ABC n’étaient pas différents selon les allèles reflétant ainsi le biais de sélection à l’initiation d’ABC Conclusion : le risque cumulé d’arrêt dans la 1ère année d’une trithérapie chez des patients VIH+ naïfs est globalement 20 % plus fréquent chez les sujets porteurs des allèles identifiés comme marqueurs pharmacogénétiques d’intolérance des ARV de la trithérapie Colombo S, 10th IWCPHT 2009, Abs. O03 54

55 Suivi clinique et biologique (BIO) Suivi clinique seul (CLIN)
Le Meilleur de … l’IAS 2009 B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes 71 Essai DART : les grandes leçons, 5 ans après (1) DART = Development of AntiRetroviral Therapy in Africa 3 316 patients naïfs stade OMS 2, 3 ou 4, CD4 < 200/mm3 Début trithérapie* et randomisation Suivi clinique et biologique (BIO) (NF, biochimie, CD4 /12 semaines) Résultats rendus en temps réel Switch pour traitement ARV de 2ème ligne si événement OMS 4 ou CD4 < 100/mm3 Suivi clinique seul (CLIN) Résultats biologie rendus uniquement si anomalie grave ; CD4 jamais rendus * Trithérapie de 1ère ligne ZDV/3TC + TDF 74 % NVP 16 % ABC 9 % Joint Clinical Research Centre, Kampala, Uganda & Academic Alliance, Mulago Hospital, Uganda MRC/Uganda virus Research Institute Program on AIDS, Entebbe, Uganda & TASO, Uganda University of Zimbabwe Harare, Zimbabwe Mugyenyi P, IAS 2009, Abs. TUSS102 ; Medina Lara A, IAS 2009, Abs. TUSS103 55

56 Le Meilleur de … l’IAS 2009 B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes 72 Essai DART : les grandes leçons, 5 ans après (2) DART = Development of AntiRetroviral Therapy in Africa 10 20 30 40 50 1 2 3 4 5 CLIN BIO HR (CLIN/BIO) = 0,84 (IC 95 % : 0,72-0,98) ; p = 0,03 Années depuis la randomisation (début ARV) % Passage à une 2ème ligne de traitement ARV Passage à 2ème ligne de traitement au dernier suivi : BIO = 22 % vs CLIN = 19 % Mugyenyi P, IAS 2009, Abs. TUSS102 ; Medina Lara A, IAS 2009, Abs. TUSS103 56

57 Années depuis la randomisation (début ARV)
Le Meilleur de … l’IAS B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 73 Essai DART : les grandes leçons, 5 ans après (3) DART = Development of AntiRetroviral Therapy in Africa Critère de jugement principal : progression vers événement OMS 4 ou décès 0,72 0,82 0,88 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 nouvel événement OMS 4 Proportion en vie sans 1 2 3 4 5 Années depuis la randomisation (début ARV) CLIN : 6,9/100 ans-pt 459 événements 0,79 0,78 BIO : 5,2/100 ans-pt 356 événements HR (CLIN/BIO) = 1,31 (IC 95 % : 1,14-1,51) ; p = 0,0001 1 660 1 443 1 354 1 262 1 184 613 CLIN (n) 1 656 1 438 1 364 1 306 1 255 682 BIO (n) Mugyenyi P, IAS 2009, Abs. TUSS102 ; Medina Lara A, IAS 2009, Abs. TUSS103 57

58 Le Meilleur de … l’IAS 2009 B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F
Le Meilleur de … l’IAS B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 74 Essai DART : les grandes leçons, 5 ans après (4) DART = Development of AntiRetroviral Therapy in Africa Critère de jugement secondaire : survie 0,90 0,92 0,95 1 2 3 4 5 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Proportion en vie Années depuis l'inclusion Cohorte historique (Entebbe) pré-ARV 164 événements BIO : 2,2/100 ans-pt CLIN : 2,9/100 ans-pt 218 événements 0,94 0,55 0,18 0,87 0,08 HR (CLIN/BIO) = 1,35 (1,10-1,65) ; p = 0,004 Le nombre de patients devant être monitorés biologiquement pendant un an pour prévenir un événement clinique est de 130. Mugyenyi P, IAS 2009, Abs. TUSS102 ; Medina Lara A, IAS 2009, Abs. TUSS103 58

59 Le Meilleur de … l’IAS 2009 B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F
Le Meilleur de … l’IAS B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 75 Essai DART : les grandes leçons, 5 ans après (5) DART = Development of AntiRetroviral Therapy in Africa Comment optimiser l'utilisation d'1 M $US sur 5 ans ? Coût moyen/patient : BIO $US, CLIN $US BIO : traités, n = 292 CLIN : traités, n = 401 (+109) 400 Total décès 94 Non traités, morts* Non traités, vivants* *données cohorte Entebbe 36 73 35 366 Total décès 35 300 21 Nombre de patients 200 Sur la base des résultats de survie de DART, si l’on traite les patients avec, en plus du suivi clinique standard, un suivi biologique comportant des CD4, on améliore légèrement la survie. Toutefois, si les ressources nécessaires au suivi biologique sont plutôt utilisées pour permettre le traitement d’un plus grand nombre de patients, on observera certes quelques décès supplémentaires liés à l’absence de suivi biologique, mais globalement moins de décès puisque plus de patients auront bénéficié du traitement sans lequel le taux de décès chez les patients non traités aurait été très élevé. La diapositive illustre cette réalité : si les mêmes ressources permettent soit de traiter 292 patients avec suivi clinique et biologique, soit de traiter 401 patients (109 de plus) avec suivi clinique seul, le nombre de décès à 5 ans sera près de 3 fois plus élevé dans le groupe suivi clinico-biologique (n = 94) que dans le groupe suivi clinique seul (n = 35). La différence est lié essentiellement au fait que l’affectation des ressources au suivi biologique « prive » du traitement 109 patients dont 73 décèderont au cours des 5 ans de suivi. 271 100 Traités, vivants Traités, morts Hakim J, IAS 2009, Abs. TUSS105 59

60 Le Meilleur de … l’IAS 2009 B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes 76 Essai DART : les grandes leçons, 5 ans après (6) DART = Development of AntiRetroviral Therapy in Africa Cinq ans après le début du traitement antirétroviral, même sans suivi biologique, le gain en survie est spectaculaire : 90 % contre 8 % avant l’ère des HAART Même si le passage à une 2ème ligne de traitement est significativement plus fréquent et plus précoce en cas de suivi biologique, la différence n'est pas très importante en termes de consommation de ressources Le suivi clinico-biologique améliore la survie mais ce suivi n'est pas coût-efficace : $US par année de vie gagnée, ce qui est 7 fois supérieur au seuil proposé par l'OMS Pour que le suivi avec mesure des CD4 soit coût-efficace, il faudrait que le coût d'une mesure soit < 3,80 $US Le suivi clinico-biologique consomme des ressources qui pourraient être affectées au traitement de 25 % de patients supplémentaires ! Il est donc à peu près certain que l'implémentation de la mesure de la charge virale ne sera pas coût-efficace dans les pays à ressources limitées, les CD4 ne l’étant déjà pas ! Mugyenyi P, IAS 2009, Abs. TUSS102 ; Medina Lara A, IAS 2009, Abs. TUSS103 ; Hakim J, IAS 2009, Abs. TUSS105 60

61 Conclusions essais DART

62 CIPRAHT001: Randomized Trial of When to Start ART in Haiti
Randomized clinical endpoint study of when to start therapy Treatment-naive No hx AIDS-defining illness CD (n=816) Early Treatment (Immediate ZDV/3TC + EFV) Primary endpoint: Survival Standard Treatment (Delay until CD4+ <200 or AIDS Baseline Characteristics Early (n=408) Standard (n=408) Median age (years) 40 Male (%) 41% 44% Median CD4+ (cells/mm3) 280 282 Body Mass Index (kg/m2) 21.4 21.0 WHO Guidelines suggest not starting rx until CD4 < 200 or symptoms. CIPRAHT001 was a randomized strategy study done in Haiti for pts with CD4 between ; they were randomized to early rx with z/3/EFV or standard rx when CD4 < 200 or AIDs-related symptoms. In May of 2009, the DSMB stopped the study due to excess deaths in the standard rx arm. May 2009: DSMB review stopped study due to excess deaths in Defer Treatment arm Severe P, et al. 49th ICAAC; San Francisco, CA; Sept , 2009; Abst. H-1230c.

63 CIPRAHT001: Clinical Endpoints and Additional Data
Early Standard Hazards Ratio (p value) Death 6 23 4.0 (.0011 ) Incident Tuberculosis 18 36 2.0 (.0125 ) Infectious causes of death Early: 1 (gastroenteritis) Standard: 17 (7 gastroenteritis, 5 TB, 4 pneumonia, 1 cholangitis/sepsis) More toxicity from ART (especially anemia) and intensive need for lab f/u for those who deferred Investigators currently working with Ministry of Health to change start ART guidelines to 350 cells/mm3 Primary results are shown here, with 6 deaths in the early arm vs 23 in standard. Infectious causes of death were dramatically different; in addition, the standard rx group needed more intense lab f/u and had more ART toxicity. The investigators have placed all the standard rx pts on therapy, and are working with the Ministry of Health to change guidelines. H-1230c A Randomized Clinical Trial of Early Versus Standard Antiretroviral Therapy for HIV-infected Patients with a CD4 T Cell Count of cells/ml (CIPRAHT001) P. SEVERE 1, J. PAPE 2, D. W. FITZGERALD2, The Haiti Cipra Team; 1GHESKIO, Port au Prince, Haiti, 2Weill Cornell Med. Coll., New York, NY. Title: A Randomized Clinical Trial of Early Versus Standard Antiretroviral Therapy for HIV-infected Patients with a CD4 T Cell Count of cells/ml (CIPRAHT001)Background: The optimal time to initiate ART for HIV infected patients in resource limited settings with a CD4 T cell count of cells/ml is not known. In Haiti and many other developing countries ART is initiated following World Health Organization (WHO) guidelines when a patient’s CD4 T cell count is ≤ 200 cells/ml or the patient develops an AIDS defining illness.Methods: A randomized, open label, clinical trial of early versus standard ART for 816 HIV infected adults in Haiti with a CD4 T cell count of cells/ml and no history of an AIDS defining illness was conducted. Enrollment began in The early group initiated ART within two weeks of enrollment and the standard group initiated ART when the CD4 T cell count was ≤ 200 cells/ml or the patient developed an AIDS defining illness. The first-line ART regimen was lamivudine, zidovudine, and efavirenz. The primary study endpoint was survival.Results: The median age was 40 years and ~ 60 % were female in both groups. The median CD4 T cell count at enrollment was 280 in the early group and 282 in the standard group. Median follow up was 21 months and the percent of participants lost to follow was the same in both groups (~ 4.5%). There were 23 deaths in the standard group and 6 in the early group, (HR 4.0, p = ). There were 36 incident tuberculosis cases in the standard group and 18 in the early group, (HR 2.0, p = ). Zidovudine related anemia was the most common treatment limiting toxicity and occurred in 13 of the 154 (8.4%) participants in the standard group who initiated ART and in 14 of 408 (3.4%) participants in the early group (p = .0274).Conclusion: Early ART improves survival, decreases the incidence of active tuberculosis, and is associated with lower rates of treatment limiting toxicity. Severe P, et al. 49th ICAAC; San Francisco, CA; Sept , 2009; Abst. H-1230c.

64 ARTEN: Comparison of Nevirapine QD or BID vs. Atazanavir/r (+TDF/FTC)
Open-label, prospective, randomized trial with stratification by viral load and CD4 Nevirapine bid + TDF/FTC (n=188) Treatment-naïve pts start ART at CD4+ <400 c/mm3 Men and <250 c/mm3 Women (n=569) Nevirapine qd + TDF/FTC (n=188) 48 Week Primary Endpoint The ARTEN study was an open label trial comparing Nevirapine Qd and Bid vs ATV/r with a common NRTI backbone of TDF/FTC. This study sought to optimize the use of NVP as it used the recommended CD4 threshold of <400 for men and <250 for women when initiating therapy. Additional stratification was done by viral load > or ≤100,000 copies/mL and CD4+ count ≥ or <50 cells/mm3 Patients initiating NVP started with 200 mg qd and increased to either 200 mg bid or 400 mg qd after 2 weeks. Atazanavir/r qd + TDF/FTC (n=193) Genotype received during screening NVP increase to 400 mg per day after 2 weeks of NVP therapy Soriano V, et al. 49th ICAAC; San Francisco, CA; Sept , 2009; Abst. H-924c. 64

65 ARTEN: Results at Week 48 Patients achieving treatment response (%) ITT: 95% CI= -5.9% to 9.8%; p=0.63 67 65 20 40 60 80 100 ATV/r NVP qd + bid TLOVR: 95% CI= -10.4% to 4.5%; p=0.44 74 70 20 40 60 80 100 ATV/r NVP qd + bid Patients achieving treatment response (%) The ITT analysis required suppression of HIV RNA< 50 c/mL at weeks 24, 36, and 48. The TLOVR analyses required suppression at two visits sequentially up to 48 weeks. The ITT analyses therefore required an earlier rate of suppression and had a lower rate of suppression. The efficacy analysis did show that NVP , both bid and qd arms was non inferior to ATV/r. Although not shown on this figure, a greater number of patients were removed from the study in the nvp arm due to investigator-defined “lack of efficacy” – no further details on these study subjects No significant differences between NVP qd and bid treatment response rates and no significant difference between improvements in CD4 counts Overall virologic failures: NVP QD 11.2%, NVP BID 12.8%, ATV/r 14.0% 32 NVP (9%) vs 3 ATV/r had investigator-defined “lack of efficacy” Soriano V, et al. 49th ICAAC; San Francisco, CA; Sept , 2009; Abst. H-924c. 65 65

66 ARTEN: Baseline Characteristics and Study Disposition
NVP qd (n=188) NVP bid (n=188) ATV/r (n=193) Mean age (years) 38.4 40.0 37.6 Male gender (%) 80.9 86.7 83.9 Caucasian (%) 78.2 81.9 79.8 Western Europe (%) 72.3 71.8 68.4 Hepatitis at screening (%) 11.2 10.6 11.9 MSM / IDU (%) 50.5/5.9 54.8/5.9 52.8/6.7 HIV-RNA >105 log10 copies/mL (%) 62.8 65.8 Mean CD4+ count (cells/L) 176.8 187.4 187.8 CD4+ count <50 cells/L (%) 7.4 9.0 6.2 There was a high percentage of patients with viral loads >100,000 c/mL and this was approximately 1 log higher than the 2NN study. This is reflective of the lower CD4 threshold for initiating NVP for men. Discontinuations by week 48, 41/188 (21.8%) patients treated with NVP QD, 53/188 (28.2%) patients treated with NVP BID and 18/193 (9.3%) patients treated with ATV/r Soriano V, et al. 49th ICAAC; San Francisco, CA; Sept , 2009; Abst. H-924c. 66

67 Points essentiels à retenir sur l’utilisation des traitements ARV en 2009
L’infection VIH= maladie chronique  Traitement A VIE  vigilance / toxicité à long terme des médicaments Ce sont des médicaments qui sont forcément associés : entre eux avec d’autres traitements : comorbidités : Inf. opportunistes (notamment tuberculose), Co-infection VHC, VHB, pathologie CV, psychotropes… gestion des évènements indésirables : intolérance digestive, pertubation du métabolisme Glucido-lipidique…  Interactions médicamenteuses : anticipation et/ou gestion : efficacité / tolérance / toxicité à long terme

68 Recommendations for biological follow up in limited resources settings
Laboratory tests before ART* Start of 1st or 2nd line ARV every 6 month In case of symptoms or need Diagnostic Test for HIV  - Hémoglobin (w4, 8 and 12 if AZT) FBC CD4 Pregnancy Test Biochemistry (ALAT, ASAT, creatininemia, glucose, lipids, amylase) ? Viral load 68

69 Biological follow-up according to level of health care
Laboratory tests Primary care Centre District Régional or central level Test de dépistage VIH  Test de confirmation VIH - + Hemoglobin FBC CD4 (number and %) Pregnancy Test ALAT Biochimestry Tests diagnosis for OI and coinfections Ziehl for TB and malarai smear CSF Examination and STI diagnosis Diagnosis for HBV, HCV, cultures, PCP, OIs Viral Load + optional 69