Evènements marquants de la littérature VIH 2011-2012 Actualités Thérapeutiques Clotilde Allavena Nantes.

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1 Evènements marquants de la littérature VIH 2011-2012 Actualités Thérapeutiques Clotilde Allavena Nantes

2 2 La Primo-infection VIH Rationnel Quel traitement en PI ? Fréquence élevée des transmissions sexuelles lors de la PI Objectif du TRT : baisse rapide de la CV Objectif Démontrer quune mise en route rapide dun trt simple et efficace entraine un contrôle rapide de la CV, diminue le risque de transmission et maintient le patient dans le système de soin Méthode Etude non comparative Inlusion de sujets en PI (01/2005 à 05/2009) traitement par Atripla® Comparaison à une cohorte historique de 92 pts VIH traités par EFV + 2Nucs Gay C. et al

3 3 Caractéristiques patients - Résultats 61 sujets inclus –30 ans, 49 % MSM, 98% s. cliniques –CV : 173 150 c/ml (zénith 707 910 c/ml) –CD4 : 541/mm3 (nadir 425/mm3) –Délai (médian) Contamination/HAART : 43 j Diagnostic/HAART : 19 j J0 ART/CV<200 : 75 j J0 ART/CV<50: 93 j –A S24 : 4 échecs de trt PDV (n=1), Arret ARV à S12 ( n=1) Blip (n=1) 200<CV<1000 (n=1) –A S48 CV<50 : 85.4% PDV (n=3), Blip (n=2), CV =54 (n=1)

4 4 Résultats Génotype baseline –4/61 pts (6.6 %) avec R aux NNRTIs K103N (n=2), K103S (n=1), Y181C (n=1) –4 switchs vers TDF/FTC + ATZr CV<50 à S48 chez 3 pts 1 pt PDV Dynamique virale PI vs Inf. chronique

5 5 Conclusions Efficacité virologique satisfaisante dun traitement simple (Atripla®) dans la primo-infection Dynamique virale comparable à linfection chronique Impact sur la qualité de vie ? –Grijsen M. et al, HIV Med. 2012 –Après 96 semaines, la QdV est améliorée chez les sujets traités 60 semaines par rapport aux sujets non traités ou traités 24 semaines, en dépit deffets secondaires plus fréquents pendant les 8 premières semaines

6 6 Stratégies antirétrovirales Quand débuter le traitement ARV ? Cohorte NA-ACCORD Mortalité cumulée Années depuis 1996 CD4 > 500 et HAART débuté (n = 2 616) 024681010 0 0,0 5 0,1 0 0,1 5 0,2 0 CD4 > 500 et HAART différé (n = 6 539) Seuil de CD4 (/mm 3 ) à linitiation de HAART 500 0,5 1,0 2,0 4,0 4003002001000350 Hazard-ratios (sida ou décès) ajusté sur la période d'attente et les événements non vus Cohorte ART-CC Sterne J, CROI 2009, Abs. 72 Kitahata M, CROI 2009, Abs. 7 1

7 7 Stratégies antirétrovirales Quand débuter le traitement ARV ? HIV-CAUSAL : cohortes européennes et vétérans américain Etude prospective observationnelle 20 971 sujets VIH non SIDA, naïfs ARV, avec CD4 > 500/mm3 8392 sujets avec baisse des CD4 entre 200 et 499/mm Analyse de survie Toutes causes de décès End point combiné : événement SIDA ou décès CD4 < 350 ?CD4 < 500 ?

8 8 Résultats

9 9 500 CD4 350 CD4 200 CD4 Survie à 5 ans Différence de Survie sans SIDA à 5 ans en fonction des CD4 à J0 ART 5.8 % si CD4 <200 vs 500 2.1 % si CD4 <350 vs 500 0.5 %

10 10 Conclusions Débuter un ART à moins de 350 CD4 augmente le risque de SIDA ou décès de 38 % par rapport à un seuil de 500 CD4 Peu de variation du risque de mortalité entre 350 et 500 CD4 Limites de létude: ne sont pas pris en compte –Evènements graves non SIDA (cardiovasculaires, cancers……) –toxicité long-terme et prévention des décès non liés au VIH (suivi trop court) Traiter plus tôt : bénéfice en santé publique

11 11 Nouvelles molécules QUAD Etude 236-0103 DeJesus E, et al. Poster 627 EVG/Cobi/TDF/FTC QD Treatment naive (N=700 planned) International Randomized 1:1 Stratification by HIV-1 RNA (>100,000 copies/mL) (n=350) Week 48 Primary endpoint: Proportion with HIV-1 RNA <50 copies/mL at Week 48 Conducted in parallel with study 236-0102 comparing Quad to EFV/FTC/TDF ATV/r + FTC/TDF Placebo QD ATV/r + FTC/TDF QD (n=350) EVG/Cobi/TDF/FTC Placebo QD Week 192 FDA snapshot analysis, 12% noninferiority margin HIV-1 RNA: Amplicor HIV-1 Monitor Test, version 1.5 EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment

12 12 Primary Endpoint: HIV-1 RNA <50 copies/mL DeJesus E, et al. Poster 627 EVG/Cobi/TDF/FTC was noninferior to ATV/r + FTC/TDF at Week 48 95% CI for Difference Favors ATV/r + FTC/TDF Favors EVG/Cobi/TDF/FTC -12% 012% -1.93.07.8 EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment

13 13 Integrase, PI, NRTI Resistance Through Week 48 EVG/Cobi/TDF/FTC (n=353) ATV/r + FTC/TDF (n=355) Subjects analyzed for resistance a, n (%)12 (3)8 (2) Subjects with resistance to ARV regimen, n (%) 5 (1)0 Any primary integrase-R, n E92Q T66I Q148R N155H 4112241122 ---------- Any primary PI-R, n-0 Any primary NRTI-R, n M184V/I K65R 441441 0 a Subjects who experienced either suboptimal virologic response (2 consecutive visits with HIV-1 RNA 50 copies/mL and 1 log 10 increase from nadir), or had HIV-1 RNA 400 copies/mL at their last visit. DeJesus E, et al. Poster 627 EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment

14 14 Common Adverse Events Adverse Event a EVG/Cobi/TDF/FTC (n=353) ATV/r + FTC/TDF (n=355) Diarrhea22%27% Nausea20%19% Upper respiratory infection15%16% Headache15%12% Fatigue14%13% Ocular icterus1%14% a >10% in either treatment group. DeJesus E, et al. Poster 627 EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment

15 15 Change From Baseline in Serum Creatinine DeJesus E, et al. Poster 627 0.08 0.28 0.24 0.20 0.16 0.12 0.04 0.0 BL2 48 121624 Week 32 40 48 Change From Baseline in Serum Creatinine (mg/dL) EVG FDC (n=): ATV/r +FTC/TDF (n=): 334 329 337 332 340 335 344 339 344 342 346 344 353 355 325 323 324 316 323 314 -0.04 Median change W48: 0.12 mg/dL vs 0.08 (EVG/cobi/TDF/FTC vs ATV/r + FTC/TDF group, P<0.001) EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment

16 16 Etude 236-0102 Sax P, et al. OA101 EVG/Cobi/TDF/FTC QD Treatment-naive Any CD4 count (N=700 planned) (n=350) Week 48 Primary endpoint: Proportion with HIV-1 RNA <50 copies/mL at Week 48 FDA snapshot analysis (ITT), 12% noninferiority margin HIV-1 RNA: Amplicor HIV-1 Monitor Test, version 1.5 Conducted in parallel with study 236-0103 comparing Quad to FTC/TDF + ATV/r (DeJesus, et al. Poster 627) EFV/FTC/TDF QHS Placebo EFV/FTC/TDF QHS (n=350) Quad Placebo QD Week 192 Randomized 1:1 Stratification by HIV-1 RNA (>100,000 copies/mL) Conducted in US and Puerto Rico EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment. Initial therapy with Atripla is not approved in Europe.

17 17 3.6 Primary Endpoint: HIV-1 RNA <50 copies/mL Sax P, et al. OA101 Quad was noninferior to EFV/FTC/TDF at Week 48 95% CI for Difference Favors EFV/FTC/TDF Favors EVG/Cobi/TDF/FTC -12% 012% -1.6 8.8 EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment. Initial therapy with Atripla is not approved in Europe.

18 18 Integrase and NNRTI Resistance Through Week 48 EVG/Cobi/TDF/FTC (n=348) EFV/FTC/TDF (n = 352) Subjects analyzed for resistance, a n (%)14 (4)17 (5) Subjects with resistance to ARV regimen, n (%)8 (2) Any primary integrase-R, n E92Q T66I Q148R N155H 7711177111 Any primary NNRTI-R, n K103N V108I Y188Y/F/H/L G190A 8721187211 Any primary NRTI-R, n M184V/I K65R 883883 222222 a Subjects who experienced either suboptimal virologic response (2 consecutive visits with HIV-1 RNA 50 copies/mL and 1 log 10 increase from nadir), or had HIV-1 RNA 400 copies/mL at their last visit. Sax P, et al. OA101 EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment. Initial therapy with Atripla is not approved in Europe.

19 19 Common Adverse Events EVG/Cobi/TDF/FTC (n=348) EFV/FTC/TDF (n=352) Treatment emergent adverse events in 10% of subjects Diarrhea23%19% Nausea a 21%14% Abnormal dreams b 15%27% Upper respiratory infection14%11% Headache14%9% Fatigue12%13% Insomnia a 9%14% Depression9%11% Dizziness b 7%24% Rash c 6%12% a P<0.05; b P<0.001; c P=0.009. Sax P, et al. OA101 EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment. Initial therapy with Atripla is not approved in Europe.

20 20 Median Change From Baseline in Serum Creatinine Sax P, et al. OA101 EVG FDC (n=): EFV/FTC/TDF (n=): 323 313 328 317 335 323 337 327 345 340 345 336 341 340 343 352 320 309 320 307 0.35 0.20 0.00 BL 4 81216 24 Week 32 40 48 Change From BL in Serum Creatinine (mg/dL) (IQR) 2 0.30 0.25 0.15 0.10 0.05 -0.05 -0.10 Median change at Week 48: 0.14 mg/dL vs 0.01 mg/dL (EVG/cobi/TDF/FTC vs EFV/FTC/TDF group, P<0.001) EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment. Initial therapy with Atripla is not approved in Europe.

21 21 Conclusion QUAD (EVG/COBI/TDF/FTC) –Non inférieur à TDF/FTC + ATZ/r (90 vs. 87 %) –Non inférieur à TDF/FTC/EFV (88 vs. 84%) Peu déchecs virologiques mais –90- 100 % de mutations sur RT si résistances au génotype –résistance sur INI très fréquentes (4/5 et 7/8) Bonne tolérance –Taux darrêt de traitement similaires dans les 2 bras –EI le plus fréquent : Nausée (grade 1-2) –Pas deffet neuro psy –Rein ?