Les Virus des Hépatites A, B, C, D et E

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1 Les Virus des Hépatites A, B, C, D et E
Emmanuel GORDIEN (M.D – Ph.D) Laboratoire de Bactériologie, Virologie, Hygiène Associé au CNR des Hépatites B, C et Delta CH&U Avicenne – BOBIGNY

2 Processus Inflammatoire du Foie lié à un Virus
Hépatite Virale : Processus Inflammatoire du Foie lié à un Virus

3 Le Foie

4 Le Foie

5 Vascularisation du Foie
Veine cave inférieure Aorte Veines sus-Hépatiques FOIE Artère hépatique Veine porte Intestin grêle Veine cave inférieure Gros intestin

6 Fonctions du Foie (1) Métabolisme des Glucides, Protéines, Lipides :
Homéostasie du Glucose :  Glycogenèse – Néoglycogenèse - Glycolyse Synthèse des protéines plasmatiques : Albumine,  globulines, … Facteurs de Coagulation (Vitamine K dépendant) Catabolisme des Acides Aminés Synthèse des Lipoprotéines Complexes Estérification des Acides Gras Liaison des Triglycérides, du Cholestérol

7 Fonctions du Foie (2) Détoxication de nombreuses drogues
Synthèse de la Bile Principale voie d’excrétion des métabolites toxiques, du cholestérol et des déchets lipidiques Digestion et à l’absorption efficaces des graisses Stockage dans la vésicule (jeûne)

8 Unité Fonctionnelle du Foie
Le Lobule Hépatique Unité Fonctionnelle du Foie

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11 Processus Inflammatoire du Foie lié aux Virus A, B, C, D et E
Hépatite Virale : Processus Inflammatoire du Foie lié aux Virus A, B, C, D et E

12 Les Virus responsables d’Hépatites
Ont un tropisme pour l’Hépatocyte Appartiennent à des familles différentes On distingue : 5 Virus des Hépatites A, B, C, D et E +++ Il existe des Récepteurs Spécifiques sur l’Hépatocyte Des facteurs spécifiques du Foie sont nécessaires à la réplication des virus (VHB, VHC,…) Autres virus responsables d’atteintes hépatiques : Herpès Virus (CMV, EBV, Simplex) Adénovirus ; Dengue Cocksakie Virus Non A – Non E ?

13 Les 5 Virus des Hépatites
B C D E Famille Picorna Viridae Hepadna viridae Flavi viridae Satelitte Genre Hépato virus Hepadna virus Hépaci virus Delta virus Calici virus Espèce VHA VHB VHC VHD VHE Acide Nucléique ARN(sb+) ADN (pdb) ARN(sb-) Symétrie Icosaèdre Sphère Enveloppe Non Oui Oui*

14 Virus responsables d’Hépatites
C D E Source des virus Selles Sang / Produits dérivés du Sang Fluides corporels Modes de transmission Orale - fécale Percutanée et per Muqueuse Infection chronique non oui Prévention Immunisation passive (Igs) Vaccination Dépistage DSB Comportements à risque Précaution des eaux de boissons en zone d’endémie 3

15 Les Hépatites Virales : Enjeu de Santé Publique Mondial majeur
2 Milliards de sujets infectés par VHB  400 millions de porteurs chroniques du VHB 10 à 20 millions porteurs chroniques du VHD 170 millions de porteurs chroniques du VHC 2 millions de décès par an Évolution vers la cirrhose et l’hépatocarcinome x 200

16 Le Virus de l’Hépatite Virale B
(VHB)

17 L’Hépatite Virale B : Problème de Santé Publique Mondial Majeur
>2 milliards personnes exposées 360 millions porteurs chroniques Cirrhose et Carcinome hépato-cellulaire morts par an Prévalence de l’AgHBs ≥ 8% (Forte) = 2-7% (Moyenne) < 2% (Faible) Résistance à l’Interféron Virus résistant aux antiviraux Virus échappant à la réponse vaccinale 3

18 Modes de Transmission du VHB
Verticale Horizontale Enfant -Enfant Mère - Enfant Famille Personnes à Personnes Parentérale Sexuelle +++ Transfusion Homo ou Hétéro Activité Professionnelle Toxicomanie I.V ou I.N Tatouage ; Piercing Nosocomiale Accidents d’Exposition au Sang

19 Histoire Naturelle Régions Non Endémiques Régions Endémiques
Infection : âge adulte Infection périnatale Chronicité : 5% Chronicité : 80% Cirrhose : % Cirrhose : % ? CHC : 3 - 5% CHC : %

20 Le Génome du VHB Virus à ADN de 3,2Kb partiellement double brin
Régions spécifiques Enhancer 1 et 2 DR1 et DR2 TATAA 4 ORF Chevauchantes Enveloppe AgHBc, AgHBe Polymérase HBX Enhancer 2 Enhancer 1 5

21 Réplication du Génome du VHB par Rétrotranscription
Polymérase du VHB (rt1) (rt344)

22 Particules Virales Enveloppe Core L S M 1012 particules/ml de sang
Variable Enveloppe 17-25 nm Core L Protéine du Core S M Polymérase Domaine TP Lipide Hsc 70 Génome 42 nm 1012 particules/ml de sang

23 Immunologie Immunopathologie
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24 Élimination immune des Hépatocytes infectés
Anticorps Neutralisants Cytokines ? Turn-over Cellulaire NK Hépatocyte Non infecté NKT Cytokines IFN/ TNF / IL12 CTL Perforine Granzyme Fas ADNccc HBc/e Ag HBV HLA I Hépatocyte infecté

25 Marqueurs d’infection Résolue : Ac anti-HBs Mutants d’Echappement
Élimination de l’AgHBs Marqueurs d’infection Résolue : Ac anti-HBs ALAT = N Foie = rémission Hépatocyte Non infecté Hépatocytes infectés x AgHBs x ADNccc Oncogenèse Mutants d’Echappement Infection Occulte 19

26 Marqueurs d’infection ALAT = N
Portage inactif de l’AgHBs Marqueurs d’infection ALAT = N Foie = rémission Hépatocyte Non infecté AgHBs ADNccc Réactivation Virus Sauvage ou Mutant Pré-core Oncogenèse Hépatocyte infecté 18

27 Histoire Naturelle de l’infection VHB Résolue
Anti-HBc Totaux Concentration Relative Durée d’exposition (mois) AgHBs Anti-HBc IgM Anti-HBs AgHBe Anti-HBe 109 Seuil de détection ADN VHB 102

28 Histoire Naturelle de l’infection VHB Résolue (2)
Anti-HBc Totaux  AgHBs Anti-HBc IgM Anti-HBs  Concentration Relative  Anti-HBe AgHBe Seuil de détection 109 102 ADN VHB   (Mois) Années Durée d’exposition (Années)

29 Diagnostic de l’infection VHB
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30 Diagnostic direct Mise en évidence du virus ou ses constituants
Détection de protéines virales (ELISA +++ ) AgHBs : marqueur de l’infection VHB AgHBe : marqueur de la réplication du virus sauvage Détection du génome viral +++ (PCR, TMA, hybridation)  marqueur de réplication des virus sauvages et mutés

31 Diagnostic indirect Réaction immunologique de l’organisme +++
Ac anti-HBc IgM : infection aiguë Ac anti-HBc Totaux (IgG) : marqueur le plus fidèle +++ Ac anti-HBe : premier verrou immunologique Ac anti-HBs : marqueur de résolution et de protection

32 Algorithme Diagnostique (1)
D’emblée 2 marqueurs (techniques ELISA) Ac anti HBc (IgG) AgHBs Neg Négatif

33 Algorithme Diagnostique (2)
Ac anti HBc (IgG) AgHBs Neg Pos Ac anti HBs Pos > 12 mUI/ml Infection Résolue Immunité assurée Pos [8, 12] mUI/ml Infection Résolue ? Immunité assurée ? Négatif Ac HBc Isolé

34 Algorithme Diagnostique (3)
Ac anti HBc (IgG) AgHBs Positif IgM anti HBc ADN VHB > UI/ml AGE ACE Pos Hépatite Aiguë Hépatite Chronique Neg Pos Neg Hépatite Active

35 Algorithme Diagnostique (4)
Ac anti HBc (IgG) AgHBs Positif ADN VHB AGE ACE ADN VHB [< – UI/ml] Portage Inactif Neg Pos ADN VHB [> UI/ml] HCA à Mutant pré core

36 (Vaccin et Ig anti-HBs)
Mutants VHB Déterminant “a” (Vaccin et Ig anti-HBs) Mutants AgHBs Pré-S1 Pré-S2 S Pol Pré-C C Brin(+) 2,4kb Brin(-) 3,2kb X TATAA U5-like DR1 DR2 Enh1 Enh2 GRE 0/3221 Motifs T.I (Antiviraux) Mutants Transcriptase Inverse Pré-C la plus fréquente (PC) Mutants pré-CC (Réponse anti-HBe) Promoteur Basal du Core (BCP) 4

37 Dynamique de sélection des “Mutants de Résistance”
ADN VHB (log UI/ml) ALAT ( N) Pression Immunitaire /Médicaments 9 12 8 10 Nadir 3. Rebond biochimique 7 8 2. Rebond virologique 6 6 5 4 1 log 4 2 1. Mutation Temps 4. Aggravation des lésions hépatiques

38 Réactivation VHB : Définition
Chez patient Immunodéprimé Porteur inactif de l’AgHBs Anticorps anti-HBc isolé Infection ancienne résolue Augmentation de la charge virale VHB  1 log du nadir de Charge virale Ou  importante : > UI/ml Absence d’infection A, C, D, ou E et d’infection systémique intercurrente

39 Tableaux Cliniques de l’infection VHB
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40 Anticorps anti-HBc Isolé
Tableaux Cliniques (1) Hépatite Résolue ATCD hépatite aiguë ou Chronique AgHBs Négatif Présence AcHBc et AcHBs 10UI/L ALAT / ASAT normales Anticorps anti-HBc Isolé ATCD hépatite aiguë ou Chronique 2. AgHBs Négatif 3. Présence AcHBc 4. AcHBs < 10UI/L 5. ALAT / ASAT normales Hépatite Chronique (Virus sauvage) AgHBs > 6 mois AgHBe (+) et Ac anti HBe (-) HBV DNA > UI/ml ALAT / ASAT  ou Nale Anapath : > F2 ou < F2 Porteur Inactif AgHBs > 6 mois AgHBe (-) et Ac anti HBe (+) HBV DNA < 2.103/4 UI/ml ALAT / ASAT normales Anapath : signes modérés <F2

41 Tableaux Cliniques (2) Hépatite Chronique (Mutant pré C-C)
AgHBs > 6 mois AgHBe (-) et Ac anti HBe (+) Nadir HBV DNA  1 log UI/ml ou HBVDNA> UI/ml PCR – Séquençage pré C : Mutations spécifiques Hépatite Chronique (Mutant polymérase) AgHBs > 6 mois AgHBe (-/+) et Ac anti HBe (-/+) Nadir HBV DNA  1 log UI/ml ou HBVDNA> copies/ml PCR – Séquençage RT/ Pol : Mutations spécifiques Hépatite chronique ( Mutant AgHBs) AgHBs Négatif AgHBe (-) et Ac anti HBe (+) HBV DNA Positif PCR – Séquençage Env. : Mutations spécifiques Hépatite B Occulte ATCD hépatite aiguë ou Chronique AgHBs Négatif AgHBe (-) et Ac anti HBe (-/+) Ac anti HBc et anti HBs (-/+) PCR Ultrasensible : Positive

42 Réactivation à virus sauvage Réactivation à virus mutant pré C
Tableaux cliniques (3) Réactivation à virus sauvage ATCD hépatite aiguë ou Chronique AgHBs positif AcHBc IgM positif AgHBe Positif HBV DNA Positif ALAT / ASAT   Réactivation à virus mutant pré C ATCD hépatite aiguë ou Chronique AgHBs positif AcHBc IgM positif AgHBe Négatif et AcHBe Positif HBV DNA Positif ALAT / ASAT  

43 Thérapeutiques Anti-VHB
Immunomodulateurs Interféron a (recombinant; pégylé) Thymosin a1 Vaccins Thérapeutiques Agents antiviraux (Analogues nucléos(t)ides) Lamivudine Adéfovir dipivoxyl Entécavir Emtricitabine Famciclovir Autres … Combinaisons  Mutants

44 Vaccins contre l’Hépatite Virale B
Protéines C° Nom Produits (AgHBs) Vecteur Cible des gènes Nourrissons, enfants Engerix B 10 mg S S. Cerevisiae Adolescents < 15 ans (1989) Adultes Gen Hevac B Nourrissons, enfants 20 mg Cellules CHO S + pré S (1989) Adultes 5 mg Nourrissons, enfants HBVax S 10 mg S. Cerevisiae Adolescents < 15 ans (1997) Adultes 40 mg Dialysés 10 mg Nourrissons, enfants TWINRIX S S. Cerevisiae Adolescents < 15 ans (VHA+VHB) 20 mg Adultes INFANRIX S 10 mg S. Cerevisiae Nourrissons HEXAVAC S 5 mg S. Cerevisiae Nourrissons (Hexavalent)

45 Vaccination Anti VHB et S.E.P
Apparition de manifestations neurologiques et auto-immunes au décours de vaccination  SEP; AR; Lupus; Diabète; … Etudes prospectives: pas de confirmation +++ Existe-t-il un risque ??? Mécanismes éventuels : Auto-immunité : mimétisme moléculaire Complexes immuns Contexte génétique (CMH, Hérédité, …) … Aucun cas décrit chez nourrisson et enfant +++ Journal of Autoimmunity, 2000 ;14 :1-10; N Engl J Med Feb 1;344(5):319-26