(Bases cellulaires et moléculaires de l ’ostéoporose)

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1 (Bases cellulaires et moléculaires de l ’ostéoporose)
PHYSIOPATHOLOGIE DE L ’OSTÉOPOROSE (Bases cellulaires et moléculaires de l ’ostéoporose)

2 Sciences appliquées à la clinique (organisme malade)
Physiopathologie : Pourquoi ? Sciences appliquées à la clinique (organisme malade) - Biochimie clinique - séméiologie (signes cliniques) - Pharmacologie et pharmacie clinique - Epidémiologie Sciences fondamentales (organisme sain) - physiologie - Biologie cellulaire - Biochimie structurale, métabolique et génomique - Génétique ? physiopathologie moléculaire et cellulaire = science fondamentale (physiologie, biologie cellulaire, biochimie) de l ’organisme malade (athérosclérose, diabètes, maladies inflammatoires, maladies osseuses …) Buts : - comprendre les mécanismes de la maladie (cellules malades) - comprendre le mécanisme d ’action des médicaments Quand ? : 2 ème et 3ème cycle (UVO ou FCB= enseignement coordonné)

3 LES DIFFÉRENTES SÉQUENCES DU REMODELAGE OSSEUX
Cellule souche hématopoiétique Pré-ostéoclastes ostéoclastes + Cellules bordantes ACTIVATION Matrice osseuse Matrice osseuse QUIESCENCE RESORPTION Ostéoblastes Os calcifié nouveau Ostéoclastes actifs Os calcifié ancien INVERSION FORMATION . ? . . .

4 Remodelage osseux dépend du nombre de cellules osseuses activées
monocyte macrophage ostéoblaste Détachement et mort par aopotose Interaction cellule-cellule CFU-GM Cellule souche totipotente prolifération fusion activation Ostéoclaste -TRAP + - Récepteur à la Calcitonine - avß3 Précurseurs ostéoclastiques Matrice osseuse Ostéoclaste activé résorbant Processus de différenciation et d ’activation ostéoclastique

5 Cellule souche mésenchymateuse Précurseur ostéoblastique
Expression de gènes spécifiques - chondroblaste - fibroblaste - adipocytes - myocytes Cellule souche mésenchymateuse Expression de Cbfa1 (Myo D …) Précurseur ostéoblastique - Phosphatase alcaline Voie ostéoblastique Pré-ostéoblaste Cbfa1 - Phosphatase alcaline - Collagène type 1 ostéoblaste - Phosphatase alcaline - Collagène type I - Ostéocalcine - Sialoprotéine osseuse Cellule bordante Ostéoblaste apoptotique ostéocyte Processus de différenciation ostéoblastique et destinée de l ’ostéoblaste mature

6 Ostéoblastes/Cellules stromales Prolifération et différenciation
RÔLE DES INTERACTIONS OSTÉOBLASTES / OSTÉOCLASTES DANS LA DIFFÉRENCIATION OSTÉOCLASTIQUE 1.25(OH)2 D3 PTH 17ß Estradiol RANK C-Fms + + M-CSF OPG RANK-L Ostéoblastes/Cellules stromales Précurseur ostéoclastique RANK Prolifération et différenciation NF-kB Survie, fusion, et activation Pré-ostéoclastes Ostéoclaste activé RANK : Receptor Activator of Nuclear factor k B RANK-L : RANK ligand OPG : Osteoprotegerin M-CSF : Macrophage Colony Stimulating Factor Importance ++ Ratio RANK-L / OPG

7 PRINCIPAUX CONTRÔLES DU REMODELAGE OSSEUX
- Hormone parathyroidienne (PTH) - calcitonine - vitamine D ( 1,25 di OH Vit D3) - oestrogènes (IL1, IL6, TNFa) Hormonale Régulation de la résorption osseuse - M-CSF (différenciation ++) - Cytokines (IL1, IL6, TNFa) - Facteurs de croissance Locale - hormone de croissance (GH et IGF I) - Insuline - Glucocorticoïdes ( activité Ob) - Leptine ? hormonale Régulation de la Formation osseuse - Facteurs de croissance (IGF I, FGF, TGFß, BMP) Locale

8 Evolution de la masse osseuse avec l ’âge
LES DÉSÉQUILIBRES DU REMODELAGE OSSEUX ET SES CONSÉQUENCES : L ’OSTÉOPOROSE Ostéoporose : définition = maladie systémique du squelette caractérisée par une diminution de la masse osseuse associée à une modification de l ’architecture osseuse conduisant à un risque de fractures accru (OMS, 1993). Evolution de la masse osseuse avec l ’âge Pic de masse osseuse

9 Ostéoporose (fractures ++)
LES DÉSÉQUILIBRES DU REMODELAGE OSSEUX ET SES CONSÉQUENCES : L ’OSTÉOPOROSE Formation (Ostéoblastes) Résorption (Ostéoclastes) Formation (Ostéoblastes) Résorption Déséquilibre du remodelage osseux Perte de masse osseuse Conditions normales = équilibre du remodelage osseux Ostéoporose (fractures ++) Post ménopausique carence estrogénique Sujet âgé Déterminant essentiel : Insuffisances Vitaminique D et/ou Calcique

10 Ethiopathogénie de l ’ostéoporose post ménopausique
ménopause Carence estrogénique Augmentation de la production de cytokines (IL1, IL6 et TNF) par les monocytes et/ou par les ostéoblastes Inhibition de l ’ apoptose des ostéoclastes Augmentation de la durée de vie de l ’ostéoclaste Stimulation de la différenciation ostéoclastique Augmentation du nombre d ’ostéoclastes actifs Perforation plus importante des travées osseuses Augmentation de la résorption osseuse Modification de l ’architecture trabéculaire Perte osseuse +++ Ostéoporose post-ménopausique

11 Ethiopathogénie de l ’ostéoporose du sujet âgé
Vieillissement Insuffisances Vitaminique D et/ou Calcique (diminution des apports, insuffisance d ’exposition solaire) Diminution de la masse néphronique Diminution de la production de Facteurs de croissance (IGF I, TGF ß…) Diminution des taux de 25(OH) Vitamine D Diminution de la différenciation ostéoblastique Diminution de l ’absorption intestinale du calcium Chute de la calcémie Diminution du nombre et de l ’activité des ostéoblastes Augmentation du taux de PTH Stimulation de la différenciation ostéoclastique Diminution formation osseuse Augmentation de la Résorption osseuse Perte osseuse +++ Ostéoporose