CARBAPENEMASES.

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1 CARBAPENEMASES

2 β-lactamases (Ambler)
Classe A : pénicillinases Sérine protéases inhibées par l’acide clav, tazo etc …

3 β-lactamases (Ambler)
Classe A : pénicillinases Classe B : metallo beta lactamases (MBL) Site actif Zn2+ Non inhibées par acide clavu et autres Les MBL ont un spectre large : hydrolysent virutellement toutes les L y compris les carbapenemes. seul l’aztreonam résiste bien. MBL produites essentiellement par des bactéries de l’environnement.

4 β-lactamases (Ambler)
Classe A : pénicillinases Classe B : metallo beta lactamases (MBL) Classe C : cephalosporinases Serine protéase non inhibée par acide clavu.

5 β-lactamases (Ambler)
Classe A : pénicillinases Classe B : metallo beta lactamases (MBL) Classe C : cephalosporinases Classe D : oxacillinases Serine protease non inhibée par ac clavu

6 Les carbapénemases naturelles
Metallo beta lactamases (B) chromosomiques essentiellement. Bactéries de l’environnement +++ . Livermann, Curr Opin Microbiol

7 Autres carbapenemases « naturelles »
Serratia marcescens SME1 isolée en 1982 :  CMI imipeneme 16µg/mL  pénicillinase classe A chromosomique inductible (mêmes régulations que les cephalosporinases inductibles) inhibée par acide clavu.  isolée avant toute commercialisation de carbapenemes  considérée comme souche naturellement porteuse de blaSME1 2001 : deux souches S. marcescens isolées aux USA porteuses de blaSME2 et blaSME3 : seraient dissémination de souches SME mutées.

8 Autres carbapenemases « naturelles »
Rasmussen Antimibrob Agents Chemother

9 Carbapenemases acquises : CLASSE A
K. pneumoniae USA (Yigit, Antimicrob Agents Chemother, 2001)  résistance haut niveau carbapenemes et BLamines en général

10 Carbapenemases acquises : CLASSE A
K. pneumoniae USA (Yigit, Antimicrob Agents Chemother, 2001)  résistance haut niveau carbapenemes et BLamines en général  enzyme plasmidique KPC-1 associée à TEM1 et SHV29  confère à elle seule la résistance aux carbapenemes  résistance transferable à E.coli

11 Carbapenemases acquises : CLASSE A
K. pneumoniae USA (Yigit, Antimicrob Agents Chemother, 2001)  résistance haut niveau carbapenemes et BLamines en général  enzyme plasmidique (plasmide conjugatif) KPC-1 associée à TEM1 et SHV29  confère à elle seule la résistance aux carbapenemes  résistance transferable à E.coli K. oxytoca USA (Yigit, Antimicrob Agents Chemother, 2003)  résistance aux carbapénemes  KPC-2 porté par un plasmide conjugatif et associée à TEM1 et SHV46.  résistance transferable à E.coli.  Pb ++++

12 Carbapenemases acquises : CLASSE A
Multiplication des reports de souches porteuses de KPC1 puis KPC2 puis KPC3 chez Klebsiella, puisSalmonella, Enterobacter, Escherichia coli …dans le NE des USA.  Avril 2000 à avril 2001 Hôpital Brooklyn (NY): 24 patients de rea colonisés (10) ou infectés (14) à K. pneumoniae KPC3 : 8 DC Épidémie de souches (19 identiques par PFGE) et de cas. (Woodford, AAC, 2004) sept à oct 2004 : 257 K. pneumoniae de 4 hôpitaux de Brooklyn.  47% BLSE  24% blaKPC2-3 et tous R aux carbapenemes  88% des souches appartiennent au même ribotype. même étude un an plus tard : 9% des 45% BLSE étaient blaKPC. (Bratu, Arch Intern Med, 2005)

13 Carbapenemases acquises : CLASSE A
2005, Paris : souche de K.pneumoniae porteuse de KPC-2

14 Carbapenemases acquises : CLASSE A
2005, Paris : souche de K.pneumoniae porteuse de KPC-2 2006, Israel : E. coli KPC2 R carbapenemes 2006, Medellin : K. pneumoniae KPC2 R carbapenemes 2006, Zijiang (Chine) : K. pneumoniae KPC2 R carbapenemes 2007, Hangzhov (Chine) S. marcescens KPC2 R carbapenemes 2007, Medellin : Pseudomonas aeruginosa KPC2 R carbapenemes Citrobacter freundii KPC2 I carbapenemenes

15 Carbapenemases acquises : CLASSE A
P. aeruginosa, Afrique du Sud (Poirel, Antimicrob Agents Chemother 2001)  profil de pyo multi-R et intermédiaire à l’IMP  enzyme GES2 mutant ponctuel de GES1, une BLSE. sa capacité d’hydrolyse de l’imipeneme est x100 du fait de cette mutation ponctuelle, mais elle ne confère pas à elle seule la R chez E.coli.

16 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL)
MBL : carbapenemases acquises les plus nombreuses épidémies d’infections nosocomiales  IMP  VIM

17 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL)
IMP 1991, Japon : S.marcescens R imipeneme Résistance liée à la production d’une enzyme IMP1 plasmidique (+integron) et transferable (+ association permeabilité ?)

18 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL)
IMP 1991, Japon : P.aeruginosa avec enzyme plasmidique (isolée en 88) transferable

19 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL)
IMP 1991, Japon : P.aeruginosa avec blaIMP1 plasmidique (isolée en 88) blaIMP1 sur S.marcescens en 91 et 93 92-94 : screeening des Pyo japonais : 15 souches blaIMP1+ dans hôpitaux différents mais toutes ne sont pas résistantes à l’imipéneme (CMI de 2 à 128 mg/mL)  nécessité parfois d’un mecanisme supplémentaire (efflux, Case déréprimée …). après screening de souches R CAZ : blaIMP retrouvé chez Achromobacter, K.pneumoniae, et P. putida 96-97 : surveillance : blaIMP1 chez 1.3% S. marcescens et 4.7% pyo

20 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL)
IMP Variants mineurs IMP3 IMP6 et IMP10 ont été retrouvés au Japon par la suite : Walsh Clin Microbiol Reviews

21 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL)
IMP Au depart les IMP étaient un problème Japonais. 1997 : A. baumanii en Italie  enz. IMP2 génétiquement différente de IMP1

22 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL)
IMP Au depart les IMP étaient un problème Japonais. 1997 : A. baumanii IMP2 en Italie 1999 : A. baumanii IMP1 en Italie 1998 : A. baumanii IMP5 au Portugal 2000 : P. putida IMP12 (Italie, Verone) P. aeruginosa IMP13 (Italie, Rome) Etc …

23 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL)
IMP Ces nouvelles IMP européennes ne représentent pas une dissémination du gêne/des souches japonaises mais bien une émergence de nouvelles enzymes.

24 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL)
IMP

25 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL)
IMP

26 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL)
VIM 1997 : P. aeruginosa en Italie (Vérone)  VIM1 plasmidique transferable VIM1 retrouvée sur Achromobacter ds le même hopital

27 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL)
VIM 2000, Marseille, P.aeruginosa IMP-R (souche isolée en 96)  VIM2 plasmidique très différent de VIM1 (séquences, support génétique)  retrouvé rétrospectivement sur 10 souches de pyo entre 95 et 99  retrouvé dans des épidémies d’infections nosocomiales en Grêce, Asie, Amérique …

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29 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL)
VIM Walsh et al. Metallo betalactamases the quiet before the storm ? Clin Microbiol Reviews

30 Carbapenemases acquises : CLASSE D
Acinetobacter baumanii Oxacillinases avec activité (faible en générale) d’hydrolyse des carbapenemes. Les enzymes de type OXA ont été retrouvées chez des souches responsables d’épidémies d’infections nosocomiales. Supports génétiques différents : - blaOXA23 et blaOXA58 : plasmides - blaOXA : chromosomiques sans éléments génétiques mobiles (souches naturellement porteuses ?)

31 Origine des Carbapénémases
Quelles que soient les types de carbapenemases : peu d’homologies entre elles et peu d’homologies avec les enzymes naturelles des bactéries de l’environnement habituellement retrouvées responsables d’infection (type Stenotrophomonas)  environnemment +++

32 Le problème de la détection …
Enzyme de la classe A : KPC : résistance haut niveau IMP, inhibée par acide clavulanique. (probleme automates …)

33 Le problème de la détection …
Enzyme de la classe B : probleme pour la détection  expression pas toujours associée à résistance (en particulier chez les enterobactéries qui peuvent être S)  autres mécanismes de résistance à l’imipéneme possibles (pyo, enterobactéries)  enzyme non inhibées par l’acide clav mais inhibées par des chélateurs forts type EDTA.

34 Quel avenir ?