Maladie thromboembolique veineuse 1 personne / 1000 par an 1 personne / 1000 par an Facteurs de risque liés au patients Facteurs de risque liés au patients.

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1 Maladie thromboembolique veineuse 1 personne / 1000 par an 1 personne / 1000 par an Facteurs de risque liés au patients Facteurs de risque liés au patients –Antécédents personnels TE –Traitement oestroprogestatif –Cancer –Obésité –Âge –Cardiopathie – AVC –Thrombophilie

2 Enquête Biologique Anomalies responsables de "thrombophilie" ? Anomalies responsables de "thrombophilie" ? –Acquises –Constitutionnelles Le paradoxe de l'EP "primitive" Le paradoxe de l'EP "primitive" Les nouveaux facteurs de risque et les facteurs protecteurs Les nouveaux facteurs de risque et les facteurs protecteurs Les facteurs de risque de récidive Les facteurs de risque de récidive L'exploration de l'hémostase L'exploration de l'hémostase –A quel moment ? –Quels tests proposer ? –A quels patients ? –Dans quelle structure ?

3 Anomalies Hématologiques : facteurs de risque de MTEV Systèmes Inhibiteurs Systèmes InhibiteursAntithrombine Système de la PC Déficit en PC - Déficit en PS V Leiden - Thrombomoduline Second cofacteur Hép Systèmes Inhibiteurs Systèmes Inhibiteurs PAI PAI HRG HRG Activation ? Activation ? Mutation gène II (II 20210 A) (II 20210 A) facteur VIII facteur VIII Systèmes Activateurs Systèmes Activateurs t-PA t-PA dysplaminogénémies dysplaminogénémies dysfibrinogénémies dysfibrinogénémies Anomalies constitutionnelles = « Thrombophilies héréditaires » Coagulation Fibrinolyse

4 –et peut-être même des familles aux plaquettes hyperactives –et sans doute de nombreux polymorphismes... –Et même des facteurs protecteurs : groupe O, facteur XIII… Anomalies acquises Anomalies acquises –anticorps anti-phospholipides –syndromes myéloprolifératifs patents ou latents –Hémoglobinurie paroxystique nocturne –sans oublier les thrombopénies - thromboses induites par lhéparine

5 Le Syndrome des Antiphospholipides Définition Définition –thrombose veineuse et/ou artérielle –et/ou pertes fœtales –anticorps antiphospholipides persistant Évolution naturelle de la maladie thrombotique Évolution naturelle de la maladie thrombotique –Rosove, 199260 - 70 % –Khamashta, 1992récidives Prévention souvent plus forte et plus prolongée. Prévention souvent plus forte et plus prolongée.

6 Ac antiphospholipides : Qui sont-ils ? Famille hétérogène dauto anticorps Famille hétérogène dauto anticorps Dirigés contre des protéines complexées à des phospholipides anioniques Dirigés contre des protéines complexées à des phospholipides anioniques –protéines : phospholipides 2 glycoprotéine I cardiolipine 2 glycoprotéine I cardiolipine prothrombineVDRL + prothrombineVDRL + protéine C phosphatidylsérine protéine C phosphatidylsérine protéine S phosphatidyléthanolamine protéine S phosphatidyléthanolamine kininogène kininogène annexine V annexine V

7 Ac antiphospholipides : Mise en évidence par leur effet anticoagulant dans des tests de coagulation par leur effet anticoagulant dans des tests de coagulation –Lupus anticoagulant - Anti prothrombinase –Anticoagulant circulant sur TCA –Temps de thromboplastine diluée par des méthodes ELISA : antigène coaté par des méthodes ELISA : antigène coaté –cardiolipine anticardiolipine (ACL) –mélange de PL antiphospholipides (APL) LA et ACL peuvent être séparés et/ou simultanés LA et ACL peuvent être séparés et/ou simultanés

8 Anomalies biologiques Fréquemment associées : Fréquemment associées : –Thrombopénie –Coombs plaquettaire positif + –Coombs érythrocytaire positif + –Élévation IgG, A et M Parfois associées Parfois associées –Faux BW (+) –Ac anti 2 GPI –Antinucléaires Exceptionnelles Exceptionnelles –Déficit en Prothrombine par anticorps anti II –Déficit en Protéine S par anticorps anti PS

9 Circonstances de découvertes & étiologies Infections virales : HCV, HIV, CMV, VZV, EBV, Adéno, Parvo Infections virales : HCV, HIV, CMV, VZV, EBV, Adéno, Parvo Infections bactériennes chroniques ORL de lenfant Infections bactériennes chroniques ORL de lenfant Médicaments : procaïnamide, hydrolazine, β bloquants, quinidine, IFNα, neuroleptiques, phénothiazine, phénytoïne, chlorpromazine Médicaments : procaïnamide, hydrolazine, β bloquants, quinidine, IFNα, neuroleptiques, phénothiazine, phénytoïne, chlorpromazine IgG ou IgM transitoires non pathogènes, Préopératoires Préopératoires Sujets âgés Sujets âgés

10 Maladies auto-immunes : Maladies auto-immunes : –lupus érythémateux disséminé prévalence 40% prévalence 40% étroitement associé au risque thrombotique étroitement associé au risque thrombotique –polyarthrite rhumatoïde –Goujerot-Sjögren –sclérodermie Cancers Cancers –maladies lympho-prolifératives –syndromes myélo-prolifératifs –tumeurs solides notamment chez le sujet âgé IgG, IgM ou IgA pathogènes

11 En résumé : La présence d'un SAPL doit faire évoquer : La présence d'un SAPL doit faire évoquer : –Une maladie auto-immune chez le sujet jeune Lupus Lupus Sjogren… Sjogren… –Un syndrome myéloprolifératif ou une néoplasie sous jacente chez le sujet d'âge mûr. –Ne pas oublier : Les hépatites virales (HCV) Les hépatites virales (HCV) Les médicaments Les médicaments Si rien de tout cela : SAPL Primaire Si rien de tout cela : SAPL Primaire –Nécessitant une surveillance semestrielle au début puis annuelle sil reste stable

12 Prévalence dans la population générale : Prévalence dans la population générale : –Mal définie –Aux environs de 2% selon les études Prévalence dans la maladie thromboembolique OR IC95% Prévalence dans la maladie thromboembolique OR IC95% –Ginsberg, Blood 199514% 9,4 2,1-46,2 –Simioni, T&H 19968,5% 10,7 1,2-94,2 –EMET study, T&H 19974,1%

13 Syndromes myéloprolifératifs Maladie de Vaquez Maladie de Vaquez –patente : hémogramme, masse globulaire, biopsie osseuse, cultures d'érythroblastes –latente : "pousse spontanée de colonies d'érythroblastes" Jak 2 : présente dans 95 à 98 % des cas Thrombocytémie essentielle Thrombocytémie essentielle –Le plus fréquent des syndromes myéloprolifératifs –Diagnostic souvent méconnu : difficile à faire Biopsie osseuse, fonctions plaquettaires Biopsie osseuse, fonctions plaquettaires Indice de distribution plaquettaire Indice de distribution plaquettaire –20 - 60 ans, pic de fréquence chez femmes 30 à 40 ans pic de fréquence chez femmes 30 à 40 ans –Thromboses artérielles et veineuses micro ou macro vasculaires

14 Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne Maladie rare Maladie rare Dérèglement primitif des cellules hématopoïétiques Dérèglement primitif des cellules hématopoïétiques Morbidité et mortalité due majoritairement à la maladie thromboembolique Morbidité et mortalité due majoritairement à la maladie thromboembolique Ray, Haemostasis 2000 : Ray, Haemostasis 2000 : –La thrombose veineuse semble survenir chez 14,4 % des patients –Jusqu'à 30,3% dans les nations de l'ouest

15 Par ordre chronologique de découverte : Par ordre chronologique de découverte : –1965 : déficit en antithrombine –1981 : déficit en protéine C –1984 : déficit en protéine S –1993 : résistance à la protéine C activée –1994 : mutation Leiden du facteur V –1996 : mutation 20210A du facteur II Anomalies constitutionnelles « classiques »

16 Leur prévalence : Chez des patients consécutivement adressés pour TVP « objectivée » Chez des patients consécutivement adressés pour TVP « objectivée » –Étude EMET, multicentrique espagnole n = 2132 n = 2132 âge = 55 ± 17 ans [3 - 89] âge = 55 ± 17 ans [3 - 89] AT 0,5% PC3,2% PS7,3% Plasminogène0,75% Dysfibrinogène0,04% Antiphospholipides4,1% AT 0,5% PC3,2% PS7,3% Plasminogène0,75% Dysfibrinogène0,04% Antiphospholipides4,1%

17 Leiden Thrombophilia Study 474 patients consécutivement adressés 474 patients consécutivement adressés –1ère TVP objectivée –< 70 ans - pas de cancer 474 contrôles appariés (âge et sexe) non apparentés sans atcd thrombotique 474 contrôles appariés (âge et sexe) non apparentés sans atcd thrombotique P(%) C(%) OR IC AT 1,1 0,25 0,7-34 PC 2,7 0,4 6,5 1,8-24 PS libre 3,1 2,1 1,6 0,6-4 ns V Leiden hétéro18 2,9 7 homo1,5 _ _ II 20210A 6,2 2,32,8 1,4-5,6

18 Études Rouennaises 01/01/199801/01/2000 30/06/199831/12/2001 84 Témoins110 Patients 692 Patients % % % 84 Témoins110 Patients 692 Patients % % % déficit AT 0,9 0,3 déficit PC 0,9 0,7 déficit PS 2,7 2,8 V Leiden 3,7 15,5 13,7 II 20210A 3,7 11,8 6,1 SAPL 5,3 2 anomalies biol. ou V Leiden homoz. 3,8

19 L'EP primitive : "le paradoxe" 100 000 EP/an en France 100 000 EP/an en France Relation entre TVP et EP Relation entre TVP et EP –Moser, 1994 : sur l'ensemble des TVP consécutives diagnostiquées en 2 ans sans aucun signe d'EP 40% de scintigraphie pulmonaire positive –Truska, 1997 : sur 149 EP prouvées Echodoppler veineux des membres inférieurs positifs dans seulement 43% des cas

20 Bounameaux, Lancet - 2000 Montre que la mutation Leiden du facteur V est un facteur de risque de TVP mais pas d'EP : Montre que la mutation Leiden du facteur V est un facteur de risque de TVP mais pas d'EP : Revue de la littérature : 7 études entre 1996 et 2000 soit : 2364 patients comparés à 2239 contrôles : Revue de la littérature : 7 études entre 1996 et 2000 soit : 2364 patients comparés à 2239 contrôles : TVP isolées TVP + EP EP isolées CT TVP isolées TVP + EP EP isolées CT N patients1216 347 799 2239 % V Leiden 18,8 16,7 8,9 3,7 OR [IC 95%] 6,0 [4,6-7,8] 5,2 [3,6-7,5] 2,5 [1,8-3,5]

21 Margaglione, Chest 2000 647 patients consécutifs comparés à 1329 contrôles 647 patients consécutifs comparés à 1329 contrôles TVP isolées TVP + EP EP isolées CT TVP isolées TVP + EP EP isolées CT N patients346 175 126 1329 % V Leiden24,316,6 7,1 4,8 OR [IC 95%] 6,1 [4,0-9,3] 3,0 [1,6-5,5] 1,2 [0,5-2,8] % II 20210A14,2 12,6 8,7 4,4 OR [IC 95%] 2,8 [1,7-4,8] 2,6 [1,3-5,2] 1,2 [0,5-3,1] Association V Leiden + II20210A 82,1 [7,5-901,2] OR [IC 95%] 167,5 [21,6-1298] 22,1 [1,3-370,2]

22 Les facteurs de risque « récents » Augmentation du facteur VIII Augmentation du facteur VIII –décrite dans la Leiden Thrombophilia Study avec un OR = 4.8 –confirmée par plusieurs autres études avec un risque relatif quasi aussi important que la mutation Leiden du facteur V par plusieurs autres études avec un risque relatif quasi aussi important que la mutation Leiden du facteur V Mais aussi chez l'enfant par Nowak-Gottl et al. (Arterioscl, Thromb & Vasc. Biol, 2006) Mais aussi chez l'enfant par Nowak-Gottl et al. (Arterioscl, Thromb & Vasc. Biol, 2006) – sans doute en relation avec des polymorphismes du gène du facteur VIII

23 Lhyperhomocystéinémie Lhyperhomocystéinémie –Facteur de risque de MTE veineuse : 2 méta analyses en 1998 (Ray, den Heijer) 2 méta analyses en 1998 (Ray, den Heijer) OR = 2,95 (2,08 – 4,17) Hcy > 95° percentile OR = 2,95 (2,08 – 4,17) Hcy > 95° percentile OR = 2,5 ( 1,8 – 3,5) Hcy > 90° percentile OR = 2,5 ( 1,8 – 3,5) Hcy > 90° percentile Leiden Thrombophilia study : OR = 2,5 (1,5 – 5,2) Hcy > 95° percentile Leiden Thrombophilia study : OR = 2,5 (1,5 – 5,2) Hcy > 95° percentile –Carence en folates et ou en Vitamine B12 –Polymorphisme de la MTHFR Homozygote ? Homozygote ? En association avec le V Leiden ? En association avec le V Leiden ? Non ? Non ?

24 Facteur XII : Facteur XII : –Depuis très longtemps un rôle du facteur XII est envisagé dans la maladie thromboembolique veineuse –Des études contradictoires ont été publiées sur déficit en f XII et risque de thrombose veineuse, mais aussi sur élévation du f XII et TV –Récemment un polymorphisme influençant le taux de f XII a été décrit qui pourrait jouer un rôle dans la thrombose veineuse : mais là aussi son rôle est pour l'instant objet de discussion: F XII 46CT: OR = 3.1 [1.1-8.7] Tirado et al. (TH 2004) F XII 46CT: OR = 3.1 [1.1-8.7] Tirado et al. (TH 2004) F XII 46CT : OR = 0.9 [0.7-1.2] LTS (JTH 2006) F XII 46CT : OR = 0.9 [0.7-1.2] LTS (JTH 2006)

25 Facteur protecteur : Groupe O : plusieurs études Groupe O : plusieurs études –Leiden Thrombophilia Study Groupe non O : OR = 4,8 [2,3-10] –Wautrecht, T&H-1998 Groupe O 30% chez les patients contre 46 % chez les contrôles (p<0,001) –Gonzalez Ordonez, BCF - 1999 "Le groupe O protège de la maladie thromboembolique les individus porteurs de la mutation Leiden du facteur V"

26 Facteurs "prédictifs" du risque de récidive : Plusieurs ont été évoqués : Plusieurs ont été évoqués : –La génération de thrombine (Hron G et al. JAMA, 2006) test très global permettant de dépister un "risque thrombotique". test très global permettant de dépister un "risque thrombotique". Serait un facteur de risque indépendant des thrombophilies classiques : Serait un facteur de risque indépendant des thrombophilies classiques : –L'existence d'un TCA court 1 mois après l'arrêt des AVK (Legnani et al. BJH, 2006) : 17.5 % de récidive quand TCA < 0.9 17.5 % de récidive quand TCA < 0.9 7.5 % quand TCA > 1.05=>RR = 2.07 7.5 % quand TCA > 1.05=>RR = 2.07

27 Les D-dimères prélevés 1 mois ou 3 mois après l'arrêt des AVK ont une bonne valeur prédictive négative Palaretti – (TH 2002)Vidas VPNVPP à 3 mois 500 ng/ml 95.6% 12.7% Palaretti – (TH 2002)Vidas VPNVPP à 3 mois 500 ng/ml 95.6% 12.7% Palaretti –(Circulation 2003) à 1 mois95.8% 16.2% Palaretti –(Circulation 2003) à 1 mois95.8% 16.2% Eichinger – JAMA 2003 Eichinger – JAMA 2003 –n = 610, 3 semaines après arrêt AVK –D-Dimères ELISA Asserachrom (Diagnostica Stago) – 250 ng/ml 11,5% de récidives à 2 ans –=> diminution du RR de 60%

28 Quels tests d'hémostase proposer ? Enquête Biologique A la phase aiguë A la phase aiguë –Avant la mise en route du traitement –En cas de résistance à l'héparine –En cas de survenue sous héparine A distance A distance –Enquête biologique complète –Tests appropriés

29 A la phase aiguë : Avant la mise en route du traitement : Avant la mise en route du traitement : –TCA –Numération plaquettaire +++ –TP En cas de résistance à l'héparine : En cas de résistance à l'héparine : –Fibrinogène, CRP, VS –Dosage d'Antithrombine En cas de survenue sous héparine : En cas de survenue sous héparine : –Tests de thrombopénie induite à l'héparine

30 Pourquoi le bilan étiologique à distance ? Pas en phase aiguë Pas en phase aiguë –augmentation de la PC –diminution de la PS... Si possible après 3 mois Si possible après 3 mois –soit à l'arrêt des AVK –soit lors du traitement AVK Protéines PC – PS à voir…

31 Lenquête étiologique doit être complète La thrombophilie constitutionnelle est multifactorielle et multigénique : La thrombophilie constitutionnelle est multifactorielle et multigénique : –La prévalence de la mutation V Leiden est augmentée chez les patients symptomatiques dans les familles avec des déficits en PS (Zoller, Gandrille), PC (Gandrille, Koeleman), AT, Homocystéinémie ou II20210A (Horellou, Leroyer) : –Le risque relatif augmente avec le nombre danomalies thrombogènes : ex LTS : sujets 20

32 Lassociation de 2 anomalies favorise une expression plus précoce, récidivante Lassociation de 2 anomalies favorise une expression plus précoce, récidivante –Mutation 20210A du gène de la prothrombine (Makris, 1997) Lassociation de 2 anomalies favorise une expression plus insolite Lassociation de 2 anomalies favorise une expression plus insolite –Territoire mésentérique et porte II 20210A + V Leiden (Ehrenforth) II 20210A + V Leiden (Ehrenforth) V Leiden + syndrome myéloprolifératif latent (Denninger) V Leiden + syndrome myéloprolifératif latent (Denninger) II 20210 A + syndrome myéloprolifératif latent (Gisslinger) II 20210 A + syndrome myéloprolifératif latent (Gisslinger) II 20210 A + Hcy + Antiphospholipides (Marie) II 20210 A + Hcy + Antiphospholipides (Marie)

33 Tests Appropriés : Hémogramme : polyglobulie et/ou thrombocytose (IDP) Hémogramme : polyglobulie et/ou thrombocytose (IDP) TP, TCA, Fibrinogène TP, TCA, Fibrinogène Antithrombine Antithrombine Protéine C Protéine C Protéine S totale et libre plutôt immunologique Protéine S totale et libre plutôt immunologique SAPL : 1/2/ou 3 tests positifs sur 2 prélèvements 8 semaines dintervalle SAPL : 1/2/ou 3 tests positifs sur 2 prélèvements 8 semaines dintervalle –Recherche d'un "ACC lupique« (impossible si héparine ou HBPM) –recherche d'un Ac antiphospholipides ELISA –recherche d'un Ac anticardiolipine ELISA

34 Résistance à la protéine C activée Résistance à la protéine C activée Recherche de la mutation Leiden du facteur V Recherche de la mutation Leiden du facteur V Recherche de la mutation 20210 de la prothrombine Recherche de la mutation 20210 de la prothrombine Dosage du facteur VIII Dosage du facteur VIII Dosage de l'homocystéinémie ? Polymorphisme de la MTHFR ? Dosage de l'homocystéinémie ? Polymorphisme de la MTHFR ? Groupe sanguin Groupe sanguin

35 À Quels Patients ? Incertitudes... Incertitudes... Recommandations actuelles : Recommandations actuelles : –thrombose veineuse documentée –thrombose veineuse insolite par sa localisation inhabituelle sa localisation inhabituelle –mésentérique ou porte –cérébrale l'âge de survenue l'âge de survenue – sujet jeune l'absence de circonstance ou de facteur favorisant ou facteur favorisant minime l'absence de circonstance ou de facteur favorisant ou facteur favorisant minime

36 –Thromboses récidivantes même si espacées dans le temps même si espacées dans le temps surtout si localisations multiples surtout si localisations multiples –Association thromboses veineuses et thromboses artérielles thromboses artérielles avortements spontanés avortements spontanés –Premier épisode mais thrombophilie familiale documentée –Chez le conjoint d'un sujet déficitaire en PC ou PS –Pas systématiquement avant contraception orale +++ –Dépistage familial ? Prophylaxie primaire...

37 Où ? Dans un laboratoire avec lequel vous dialoguez Dans un laboratoire avec lequel vous dialoguez Capable de réaliser l'ensemble des investigations Capable de réaliser l'ensemble des investigations Si possible au sein dune consultation dhémostase : Si possible au sein dune consultation dhémostase : –Décret juin 2000: prescription et réalisation danalyses en génétique moléculaire à visée médicale

38 Conférence de consensus SFAR 2005 – Consensus Européen 2005 La thrombophilie congénitale ou acquise place le patient dans le groupe à haut risque en situation chirurgicale La thrombophilie congénitale ou acquise place le patient dans le groupe à haut risque en situation chirurgicale

39 2 situations pour exemples La chirurgie orthopédique (PTH-PTG) sous prophylaxie La chirurgie orthopédique (PTH-PTG) sous prophylaxie La grossesse La grossesse

40 Middeldorp, 1998 112 propositi V Leiden + MTE 112 propositi V Leiden + MTE 437apparentés 1er degré 437apparentés 1er degré –201 Leiden – –236 Leiden + Suivi prospectif Suivi prospectif Incidence annuelle des Thromboses veineuses Incidence annuelle des Thromboses veineuses –Pas de bénéfice à un dépistage familial même avant chirurgie

41 Ryan, 1998 825 PTG, PTH 825 PTG, PTH Inclus dans protocoles d'évaluation HBPM Inclus dans protocoles d'évaluation HBPM Étude retrospective génotype Leiden Étude retrospective génotype Leiden –Pas de corrélation entre génotype et TVP phlébographiques précoces (J8) 31 % versus 26 % RR = 1,2 [0,6 – 2,9]

42 Lindhal, 1997 674 PTG, PTH 674 PTG, PTH HBPM 1 semaine HBPM 1 semaine Suivi clinique à 3 mois Suivi clinique à 3 mois –RPCA+RPCA- TVP 9,9 %RR=5 2 %

43 Svensson, 1997 198 PTH 198 PTH –Lovenox® 40 1 semaine n = 100 –Lovenox® 40 3 semainesn = 98 Phlébographie à J21 Phlébographie à J21 –La mutation Leiden du facteur V est un facteur de risque de TV phlébographiques en cas de prophylaxie courte (OR = 4,2 – p = 0,04) –La prévention prolongée fait disparaître le surrisque lié au V Leiden

44 Facteurs démographiques Facteurs médicaux Facteurs périop. Facteurs démographiques Facteurs médicaux Facteurs périop. Age > 40 ansx 1,1 / 5 ans ATCD de MTE x 2,6-6,2PTG bilatérale x 2 (stabilité > 75 ans) ASA IIIx 2,6Immobilisationx ? Femme/Hommex 1,4 Obésité x 1,5/5kg.m 2 Durée opératoire? Cancerx 1,6 Cancerx 1,6 Thrombophilie x ? Thrombophilie x ? Facteurs de risque augmentant lincidence des ETE cliniques / OR Facteurs protecteurs : prévention Mdt x 0,2 – 0,3, prévention longue pour PTH x 0,6, CPEI + BMI < 25 x 0,3, déambulation < J+2 x 0,7 WHITE Throm haem 2000MANTILLA Anesthesio 2003

45 Méta analyses et revues Wu O. Thrombosis Haemostasis 2005 Wu O. Thrombosis Haemostasis 2005 Donahue BS. Anesthesia Analgesia 2004 Donahue BS. Anesthesia Analgesia 2004

46 Risque maternel MTEV : FDR [1,4 – 2,1] [1,4 – 2,3] [1,4 – 2,7] [3,4 – 5,7] [6,2 – 8,3] [5,8 – 13] [11 – 23] [17 – 36] [39 – 67] 25Atcd de thromboses James et al. Am J Obst Gynecol 2006;194:1311-5 n = 8330 927 1,7Tabac 1,8HTA 2Diabète 4Obésité 7Pathologies cardiaques 9Lupus 16APLs 52Thrombophilie FRD et MTEV en dehors de lâge : analyse uni variée analyse multivariée ???

47 Risque maternel MTEV : thrombophilie biologique Analyse multivariée ???

48 La grossesse est souvent le moment du premier épisode thrombotique chez la femme thrombophile AT 50 % (de Stefano) AT 50 % (de Stefano) Toute thrombophilie 18 % (Bucciarelli, 2001) Toute thrombophilie 18 % (Bucciarelli, 2001) V Leiden Groupe PROCARE (Bl Coag Fib 2000) V Leiden Groupe PROCARE (Bl Coag Fib 2000) –481 hétérozygotes - 85 homozygotes –34 femmes symptomatiques –13 = 1 ère TVP pendant la grossesse (38 %) 40 à 50 % des femmes ayant une MTEV ont une thrombophilie biologique 40 à 50 % des femmes ayant une MTEV ont une thrombophilie biologique

49 Risque calculé de survenue d'une TV chez une patiente thrombophile (Mac Coll, BJOG 2000) Antithrombine I1/ 2,8(maxi 1/1,5) Antithrombine I1/ 2,8(maxi 1/1,5) Antithrombine II1/42(maxi 1/18) Antithrombine II1/42(maxi 1/18) Protéine C1/113(maxi 1/40) Protéine C1/113(maxi 1/40) V Leiden1/450(maxi 1/225) V Leiden1/450(maxi 1/225)

50 Risque majeur : patientes traitées par AVK au long cours avant la grossesse patientes traitées par AVK au long cours avant la grossesse déficit en antithrombine même asymptomatique si antécédents familiaux importants déficit en antithrombine même asymptomatique si antécédents familiaux importants SAPL clinique et biologique SAPL clinique et biologique Traitement curatif par Traitement curatif par –HNF au premier trimestre –puis HBPM aux 2ème et 3ème trimestres AVK durant 3 mois minimum dans le post- partum AVK durant 3 mois minimum dans le post- partum

51 Risque élevé : Atcd de TVP/EP sans facteur déclenchant, avec ou sans facteur de risque biologique Atcd de TVP/EP sans facteur déclenchant, avec ou sans facteur de risque biologique Facteurs Biologiques suivants si asymptomatiques : Facteurs Biologiques suivants si asymptomatiques : –déficit en PC ou PS hétérozygote –déficit en AT sans atcd familial –V Leiden ou II 20210A homozygotes –anomalies combinées Traitement préventif fortes doses par HBPM au 3ème trimestre (Lovenox 4000 UI/jr) prolongé 6 à 8 semaines en post-partum Traitement préventif fortes doses par HBPM au 3ème trimestre (Lovenox 4000 UI/jr) prolongé 6 à 8 semaines en post-partum peut-être débuté plus tôt en cas de facteur surajouté ou 4 à 6 semaines avant le moment de survenue dune précédent TVP ou EP peut-être débuté plus tôt en cas de facteur surajouté ou 4 à 6 semaines avant le moment de survenue dune précédent TVP ou EP

52 Risque modéré : Atcd de TVP/EP avec facteur déclenchant, et sans facteur de risque biologique Atcd de TVP/EP avec facteur déclenchant, et sans facteur de risque biologique Facteurs Biologiques suivants si asymptomatiques : Facteurs Biologiques suivants si asymptomatiques : –V Leiden ou II 20210A hétérozygotes facteurs cliniques : facteurs cliniques : –âge>35 ans –obésité ou varices ou HTA –multiparité>4 ou pré-éclampsie ou alitement prolongé –maladie thrombogène sous jacente –césarienne (surtout urgente) Pas de traitement anticoagulant systématique pendant la grossesse Pas de traitement anticoagulant systématique pendant la grossesse Traitement préventif fortes doses par HBPM (Lovenox 4000 UI/jr ou Fragmine 5000UI/jr) 6 à 8 semaines en post-partum Traitement préventif fortes doses par HBPM (Lovenox 4000 UI/jr ou Fragmine 5000UI/jr) 6 à 8 semaines en post-partum peut-être plus courte si âge>35 ans ou césarienne sans autre facteur de risque peut-être plus courte si âge>35 ans ou césarienne sans autre facteur de risque

53 Une thrombophilie particulière : le déficit en antithrombine Très haut risque de MTEV Très haut risque de MTEV Pouvant créer une résistance aux posologies habituelles dHNF ou dHBPM Pouvant créer une résistance aux posologies habituelles dHNF ou dHBPM Recours possible aux concentrés dantithrombine en période péri-chirurgicale : Aclotine ® : 40 UI/Kg 1 heure avant la chirurgie éventuellement répété Recours possible aux concentrés dantithrombine en période péri-chirurgicale : Aclotine ® : 40 UI/Kg 1 heure avant la chirurgie éventuellement répété

54 Madame R. Monique, 48 ans Consulte en 1992 pour hypoacousies sévères récidivantes Consulte en 1992 pour hypoacousies sévères récidivantes –4 grossesses sans problème –Sclérothérapie sans problème –Thrombophilie familiale insolite TVP chez 3 sœurs et sa mère TVP chez 3 sœurs et sa mère 2 frères décédés brutalement à 43 et 45 ans 2 frères décédés brutalement à 43 et 45 ans –Bilan hématologique normal Fragments 1+2 de la prothrombine élevés Fragments 1+2 de la prothrombine élevés

55 Madame R. … Consulte en 2001 avant éventuel traitement par Livial® : Consulte en 2001 avant éventuel traitement par Livial® : –Mutation 20210A hétérozygote du gène de la prothrombine –Elévation des fragments 1+2 de la prothrombine –Les règles de prévention primaire du risque thrombotique veineux sont rappelées –Une "carte" lui est remise

56 Madame R. … Avis demandé par le chirurgien orthopédiste avant cure de kyste poplité et arthroscopie du genou droit : Avis demandé par le chirurgien orthopédiste avant cure de kyste poplité et arthroscopie du genou droit : –Cure de kyste poplité et arthroscopie du genou –Femme de 58 ans, poids = 57 Kg, groupe A –Traitement par Livial® –Mutation 20210A du gène de la prothrombine –"asymptomatique" –Thrombophilie veineuse familiale ++

57 Madame R. … Prévention proposée : Prévention proposée : –Contention élastique veineuse si possible bilatérale pendant 2 mois –HBPM type Lovenox® 40 mg débutée 12 heures avant débutée 12 heures avant et pendant 15 jours et pendant 15 jours Prévention adoptée : Prévention adoptée : –Lovenox® 40 mg La veille de l'intervention La veille de l'intervention Jusqu'à J8 inclus Jusqu'à J8 inclus –Pas de contention

58 Madame R. … À J12 : À J12 : –Diagnostic clinique de TVP homolatérale –Mise sous Innohep® : 10 000 unités 1 fois/jr À J15 : échodoppler À J15 : échodoppler –Thrombose veine jumelle interne étendue –Hématome du creux poplité (6 cm x 3 cm).