Anesthésie & hémoglobinopathies

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1 Anesthésie & hémoglobinopathies
Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

2 Hémoglobine Structure tétramérique de 64000 kDa
Chaque protomère contient 1 noyau d’hème constitué une protoporphyrine un atome de fer ferreux(Fe2+) 1 chaine de globine polypeptidique chr 16(4 gènes) code les chaînes a chr 11(5 gènes) code les chaînes β,γ,δ,ε Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

3 Hémoglobine Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

4 Évolution en fonction de l’age
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5 Courbe de Barcroft Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

6 Hémolyse physiologique
Durée de vie GR 120 jours Hémolyse extravasculaire / intra tissulaire = 90% Capture des hématies âgées par macrophages Lieux Moelle osseuse, foie, rate Marqueur hyper-hémolyse  de la bilirubine non conjuguée (N < 10 mg/L) Hémolyse intra vasculaire = 10%  de l’ haptoglobine (N= 0,5-2,5 g/L) Autre marqueur  de l’hémopexine (N=0,5-1,15 g/L) Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

7 Un jour en France… Vous recevez en CPA une femme de 30 ans, originaire d’Afrique sub-saharienne, programmée pour une PTH suite à une nécrose de la tête fémorale. Son hte est à 27%, PA 130/90 mmHg, FC 110/min. Elle a présenté à plusieurs reprises des ostéo- arthralgies, un ictère & des douleurs abdominales ayant nécessité des hospitalisation répétées. Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

8 Drépanocytose et Anesthésie
Firth et coll. Sickle Cell Disease and Anesthesia. Anesthesiology 2004 ; 101 : 766 – 86 Constant et coll. SFAR Conférences d'actualisation 1997, p Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

9 Génétique Transversion au niveau du 6ème codon du gène de la β Hb : AT Mutation d’un AA Acide glutamique remplacé par valine Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

10 Acide glutamique  valine
Changement de charge & polarité de l’hb S  Affinité de l’hb S (+  hausse 2-3DPG) Déviation vers la droite de la courbe de barcroft Instabilité de l’oxyHb => destruction majorée Polymérisation de l’hb S quand la PO2 diminue (capillaires) Baisse de la solubilité de la désoxyHb (sans altération de la déformabilité des hématies) Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

11 Au niveau cellulaire Modifications intracellulaires avec exposition de l’ion Fe2+ à l’O2 intracellulaire favorisant le stress oxydant Formation de Fe3+(metHb) Production d’anion super oxyde Modifications membranaires Anomalies de transport Remaniement PL Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

12 Épidémiologie Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

13 Génotypes et pénétrance variable
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14 Génotypes et pénétrance variable
Chez les sujets Hb SS 30% ont une progression rapide avec dégâts vasculaires importants,dysfonctions d’organes et décès précoces 60% présentent une évolution + lente 10% ont une vie quasi-normale Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

15 Jusqu’à 5 ans : anémie chronique
Normo chrome, microcytaire, régénérative avec splénomégalie associée Risque de séquestration splénique aiguë Splénomégalie douloureuse, anémie et hypovolémie aigues Transfusions multiples puis splénectomie Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

16 Jusqu’à 5 ans : infections
Asplénie fonctionnelle par infractus répétés + dysfonction rate (défaut d’opsonisation) Pas d’immunité spécifique Germes encapsulés staph, HI, salmonelles (ostéomyélite), Intracellulaires (mycoplasme, chlamydiae) Prophylaxie par pénicilline (G > A) & vaccination pneumocoque, hémophilus, méningocoque A & C Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

17 Jusqu’à 5 ans : complications vaso-occlusives (CVO)
Manifestations les + fréquentes Leur fréquence et leur gravité conditionnent le profil d'évolution de la maladie. Obstruction des micro-vaisseaux par les drépanocytes Dactylite, syndrome main-pied, rate, os longs, poumons, ganglions mésentériques (tableau pseudo chirurgical), priapisme Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

18 Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

19 5 ans -> adolescence Asplénie fonctionnelle constante
Conséquence cardio-circulatoire de l’anémie chronique (IC à débit non diminué) Ictère hémolytique Lithiases biliaires Cvo Os, poumons, AVC : pronostic fonctionnel de l’organe Dépistage des 1ères atteintes dégénératives Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

20 Adulte Baisse des crises anémiques et des infections
État dépend avant tout de l’évolution antérieure Attitude thérapeutique guidée par les atteintes viscérales dégénératives Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

21 Espérance de vie Mortalité de 10 % durant les 20 premières années de la vie Pic de fréquence de mortalité est observé entre 1 et 5 ans. La fréquence décroît ensuite progressivement jusqu'à la fin de l'adolescence. Le risque  à nouveau > 20 ans pour les formes SS, et > 40 ans pour les formes SC Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

22 Complications évolutives
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23 Cardio-vasculaires Anémie chronique Douleur thoracique
hyperdébit et tachycardie ( avec transfusion),dilatation des cavités gauches, hypertrophie myocardique. Douleur thoracique IDM (contexte pro-thrombogène) Atteinte pulmonaire risque HTAP et CPC Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

24 Pulmonaires EFR syndrome restrictif ( CV, CPT, DLCO et HTAP)
MTE + infections séquelles respiratoires fonctionnelles Risque d’hypoxies nocturnes (syndrome obstructif par hypertrophie amygdalienne, hypoventilation d’origine centrale…) Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

25 Syndrome thoracique aigu
> 50% enfants SS, 2nd motif d’hospitalisation, 1ère cause de décès quel que soit l’age Fdr Jeune age(max de 2 à 5 ans), Concentration d’hbs élevée, Taux d'hbf bas GB élevés  Dysfonction vasculaire localisée au niveau pulmonaire associée à une cascade d’activation de médiateurs inflammatoires Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

26 Syndrome thoracique aigu
Caractérisé par Douleur thoracique aiguë + dyspnée + fièvre Rp Infiltrat interstitiel ou épanchement pleural (absent, systématisé, diffus, uni/bi/latéral) et absence d’atélectasie Chute hb et plaquettes Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

27 Syndrome Thoracique Aigu
Thérapeutique Oxygénation, hydratation adéquate ATB large spectre Analgésie Transfusion précoce surtout si hb très basse Échanges transfusionnels si IRA ou cardiaque Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

28 Rénales Sclérose glomérulaire segmentaire et focale IU fréquentes
Facteurs prédictifs d’IR Anémie HTA Protéinurie et Syndrome néphrotique Hématurie microscopique Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

29 Cérébrales 2ème cause de décès AVC ischémiques (2/3) vs HIC et HSA
10% enfants SS après 1 an Hémorragies sévères tardives (>25 ans) Récidives 60% dans les 3 ans Incidence élevée des micro anévrismes de la base du crane Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

30 Digestives Lithiases biliaires augmentent avec degré d’hémolyse et l’age Facteurs aggravants Hémochromatose, IC dte, VHB, parasitoses Indication de la cholécystectomie Intérêt de la coelioscopie Prédisposition aux atteintes peptiques de la muqueuse gastrique  anti ulcéreux Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

31 Osseuses, oculaires & cutanées
Nécroses osseuses 10 à 40% sujets drépanocytaires hbss, hbsc ou hbS b thal Ostéonécrose de la tête fémorale à tout âge Rétine Stase, occlusion vasculaire, prolifération capillaire, hémorragie, DR Ulcère de jambe (évolution chronique et guérison rare) Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

32 Prise en charge anesthésique
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33 Risques péri opératoires
Spécifiques liés à la maladie Crises douloureuses vaso-occlusives et syndrome aigu thoracique dont la fréquence est accrue par l’acte opératoire. L’allo-immunisation est fréquente et expose à des réactions transfusionnelles. Non spécifiques Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

34 Activité de la maladie Facteurs de risques indépendants pour la survenue d’une complication spécifique CVO et hospitalisations sur l’année précédant l’acte Atteinte pulmonaire STA récent et/ou sévère Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

35 Conséquences fonctionnelles de la maladie
Défaillance d’organe facteur de risque indépendant de mortalité péri opératoire Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

36 Examens complémentaires
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37 Transfusion Hématocrite 35% HbS < 40% Mardi 29 avril 2008
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38 Hydratation Déshydratation favorise la falciformation in vitro,  l’Hte Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

39 Oxygénation Hyper oxygénation pendant longtemps
Pas de réductions des complications spécifiques malgré cette pratique Oxygénothérapie prolongée réduit l’érythropoïèse L’hypoxie favorise la survenue de complications (CVO) Oxygénothérapie adaptée pour subvenir aux besoins de base ou spécifiques Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

40 Thermorégulation Hypothermie Normothermie
Déplacement vers la gauche de la courbe de barcroft, effet protecteur? Impliquée dans la survenue des cvo Normothermie Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

41 Équilibre acido-basique
Acidose  libération O2 Manque de preuves quant au rôle de l’acidose dans la survenue d’évènements Alcalinisation péri opératoire ne les prévient pas Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

42 Thalassémies et anesthésie
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43 Généralités Maladies autosomiques récessives caractérisées par une réduction de la synthèse de la globine Thalassémies a Délétion d’1 à 4 gènes codant pour les chaînes a ( de la synthèse des chaînes β et γ) Thalassémies β Délétion d’1 à 4 gènes codant pour les chaînes β ( de la synthèse des chaînes γ et δ) Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

44 Thalassémies a Délétion des 4 gènes Délétion des 3 gènes
Formation d’Hb de bart (γ4) Non viable (anasarque fœtal) Délétion des 3 gènes Maladie à Hb H (β4) Anémie microcytaire hypochrome 6-11g/dl Électrophorèse Hbhb H Délétion d’1 ou 2 gènes Trait thalassémique a Érythrocytes hypochromes ± anémie modérée Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

45 Thalassémies β Homozygote Hétérozygote Thalassémie β majeure
Absence totale de chaine β Pas de problème jusqu’à 3-6 mois puis anémie hémolytique sévère,HSM et décès dans la 3e décade par hémochromatose myocardique Hétérozygote Thalassémie β mineure Augmentation Hb A2 et F, moindre gravité Anémie chronique microcytaire hypochrome Pas de traitement Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

46 Conséquences systémiques
Effets systémiques de l’anémie Pâleur cutanéo-muqueuse CV tachycardie, hypotension, angor, baisse tolérance à l’effort Respiratoire: dyspnée SNC: vertiges, céphalées Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

47 Conséquences systémiques
Hypertrophie de la moelle osseuse hypertrophie des maxillaires Hypersplénisme risques de thrombocytopénie et d’infection accrus Allo-immunisation secondaire aux transfusions multiples Majorité des complications hémochromatose secondaire à la surcharge en fer résultant de transfusions multiples Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

48 Traitement Transfusion de CGR déplasmatisés
Objectifs éviter une allo-immunisation anti-HLA Hb>9-10g/dL Chélation du fer par déféroxamine (voies SC ou IV) Vaccination contre hépatite B Splénectomie si transfusions répétées et inefficaces Transplantation de moelle osseuse avec donneur HLA compatible Traitement des complications de l’hémochromatose Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

49 Implications anesthésiques
Pré op évaluer Nécessité d’une transfusion pré op Éventuelle intubation rendue difficile par l’hypertrophie des maxillaires Fonction cardiaque Hémostase Monitorage Selon la gravité de la maladie et l’importance de l’intervention Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

50 Conduite anesthésique
Mobilisation prudente fragilité osseuse et risque de fractures Risque d’instabilité hémodynamique à l’induction si cardiomyopathie Maintenir un débit cardiaque Analyse régulière du taux d’Hb Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

51 Porphyrie et anesthésie
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52 Généralités Porphyrines rôle critique en biologie
Implications dans de nombreuses réactions en relation avec l’oxygène (utilisation, transport, réserve notamment). Synthèse des porphyrines Séquence enzymatique complexe Défaut enzymatique Accumulations de porphyrines et précurseurs = porphyrie Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

53 Généralités Porphyrie
Groupe de maladies génétiques lié à un déficit enzymatique partiel dans la biosynthèse de l’hème Transmission autosomique dominante à pénétrance variable Homozygote Non viable 8 enzymes, 7 porphyries différentes Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

54 Métabolisme et physiopathologie
Porphyrines sont des structures cycliques de 4 pyrroles + ponts methène Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

55 Métabolisme et physiopathologie
Possibilité de formation complexe avec métal pour donner métallo porphyrines Fer : hème Mg2+: chlorophylle Porphyrines Fluorescence rouge sous UV Porphyrinogènes Précurseurs incolores Si UV et oxydation ► porphyrines Hème : porphyrine majeure avec la myoglobine et les cytochromes Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

56 Biosynthèse de l’hème Thadani et coll. BMJ 2000;320:1647-51
ALA synthétase Mardi 29 avril 2008 Thadani et coll. BMJ 2000;320: DESAR Caen - Rouen

57 Biosynthèse de l’hème Efficacité Contrôle production hème Porphyrie
Moins de 2% des précurseurs produits en excès Contrôle production hème ALA synthétase Inductible Rétro contrôle négatif par hème (demande et concentration intracellulaire) Porphyrie  Besoin hème  Production ALA synthétase Accumulation précurseurs ALA et PBG+++ Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

58 Classification 3 critères Site où prédomine le trouble métabolique
Hépatique Érythrocytaire Présentation aiguë ou non aiguë Enzyme déficitaire Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

59 Classification Porphyrie érythropoïétique Porphyrie hépatique
Atteinte cutanée prédominante Peu atteinte neurologique Pas de trigger médicamenteux Porphyrie hépatique Cause de porphyrie aiguë Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

60 Classification Thadani et coll. BMJ 2000;320:1647-51
Mardi 29 avril 2008 Thadani et coll. BMJ 2000;320: DESAR Caen - Rouen

61 Porphyrie aiguë Porphyrie aiguë intermittente, copro-porphyrie héréditaire, porphyrie variegata , plombo porphyrie PAI Prévalence gène 1/500 Pénétrance incomplète, prévalence 1/105 Femme, prégnante, 30/40 ans Crise Secondaire événements ↓ C hème ↓ activité enzymatique 50% Pathogénie Neurotoxicité ALA Déficit hème dans tissu nerveux Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

62 Porphyrie aiguë Tableau clinique Tableau typique
Abdomen pseudo chirurgicale associé signes neurologique, psychiatriques et/ou cardiovasculaires Tableau typique Douleur abdominale, iléus, troubles digestifs avec examen clinique normal Tableau neurologique confusion, aréflexie, atteinte paires crâniennes, atteinte du cervelet Faiblesse musculaire, quadriparésie, paralysie respiratoire Tableau psychiatrique dépression, anxiété , insomnie , paranoïa Hyponatrémie (déshydratation ,SIADH), hypokaliémie Stiulation sympathique : HTA, Tachycardie Urines « Porto » ↑ ALAu et PBGu durant crise (mais aussi chez 1/3 patients asymptomatiques) Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

63 Porphyrie aiguë Thadani et coll. BMJ 2000;320:1647-51
Mardi 29 avril 2008 Thadani et coll. BMJ 2000;320: DESAR Caen - Rouen

64 Porphyrie Aigue Facteurs précipitants Médicaments Substances illicites
Haute liposolubilité et inducteur du cytochrome p450 Anesthésie Substances illicites Cocaïne amphétamines et dérives, majiruana Alcool Stress, infection, traumatisme, tabac Jeune glycémique Facteurs hormonaux Contraception, induction ovulation Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

65 Porphyrie aiguë Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

66 Porphyrie aiguë Identification des patients à risque Asymptomatique+++
HDM, ATCD familiaux Analyse ADN si mutation connue Activité érythrocytaire PBG désaminase (PAI) ↑ALAu & PBG u Profil porphyrines plasmatiques Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

67 Prise en charge anesthésique
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68 Prise en charge anesthésique
Préopératoire HDM soignée Examen physique Neurologique (neuropathie périphérique,force musculaire, paires crâniennes) Cardiaque (HTA, tachycardie) Protocole anesthésique écrit Prémédication Limiter le jeune Sérum physiologique et apports glucidiques Anxiolyse, BZD Pas de traitement prophylactique Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

69 Prise en charge anesthésique
ALR Pas de CI absolue, évaluation préopératoire et balance bénéfice /risque CI si neuropathie, agitation, instabilité SNA Bupivacaïne, prilocaïne, tétracaïne OUI Procaine: OUI (↓ALAsynthase) Lidocaïne ? NON mais pas de preuve clinique, ↑ALA synthétase Mepivacaïne :± Ropivacaïne :NON Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

70 Prise en charge anesthésique
AG Induction Barbituriques : non Anesthesiology 1980,53,15-20 27 inductions barbituriques chez patients porphyriques « stables » Pas de crise postopératoire Barbituriques:1 parmi d’autres facteurs Etomidate : non (↑ porphyrinogenese) Kétamine :± ↑ALA et PBG, si instabilité hémodynamique Propofol oui, sauf en entretien Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

71 Prise en charge Anesthésique
AG Agents inhalés NO Halothane Enflurane Isoflurane Sevoflurane Desflurane OUI Pas de donnes mais durée action faible et faible métabolisme Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

72 Prise en charge anesthésique
AG Curares : Succinylcholine Pancuronium Atracurium Rocuronium Mivacurium Vécuronium Agents opioïdes :OUI Atropine Néostigmine OUI OUI Éviter les utilisations prolongées Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

73 Prise en charge anesthésique
Post opératoire Surveiller les urines pendant 5 jours Monitorage hémodynamique en fonction du type de chirurgie et du statut clinique du patient surveillance neurologique Analgésie post opératoire Pas de Paracétamol Néfopam =OUI ; tramadol NON AINS (±) Morphiniques :OUI Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

74 Prise en charge anesthésique
Traitement de la crise de porphyrie aiguë Symptomatique Arrêt des facteurs déclenchants Hydratation ou restriction hydrique si SIADH SNG ± droperidol/phénothiazine/metoclopramide(uwc) Morphiniques Bêta bloquants (propranolol) Corrections troubles hydro électrolytiques (mg2+,na+) Curatif Apports sucrés iv et oral (G10 20g/h) Hématine EI (I rénale , coagulopathie, thrombophlébite) Haem arginate (normosang®) ,3 mg/kg/jour pdt 4 jours Préventif (éducation, association…) Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

75 Conclusion (1) Porphyrie est une maladie systématique avec morbi/mortalité significative Rare mais importante à connaître en anesthésie du fait agents inducteurs nombreux Diagnostic difficile Protocole simple Propofol / ketamine Succinylcholine / CND Halogénés sauf enflurane Analgésiques opioïdes ALR : bénéfice /risques Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

76 Conclusion (2) Hémoglobinopathies
Atteinte de la Globine Drépanocytose et thalassémies Atteinte de l’ hème Porphyrie Physiopathologie est importante à connaître pour définir une stratégie adaptée en péri opératoire. Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen