SIGNAUX PRO-INFLAMMATOIRES Service de Rhumatologie & Inserm 905

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1 SIGNAUX PRO-INFLAMMATOIRES Service de Rhumatologie & Inserm 905
ET LEURS CASCADES Thierry Lequerré M.D.,PhD. Service de Rhumatologie & Inserm 905 CHU - Hôpitaux de Rouen Master 2

2 L’inflammation Fièvre – œdème – rougeur - douleur Définition :
Généralités (1) Définition : réponse physiologique contrôlée à différentes agressions Agents physiques : - chaleur ou froid - radiations ionisantes - traumatismes - chirurgie Agents chimiques ou toxiques Agents vasculaires - hypoxie - ischémie INFLAMMATION Agents immunologiques : - débris cellulaires - allergènes - antigènes exogènes - antigènes tumoraux Agents infectieux : - toxines et enzymes - substances immunostimulantes (PAMPS…) - antigènes Fièvre – œdème – rougeur - douleur

3 REACTIONS INFLAMMATOIRES :
L’inflammation Généralités (2) AGRESSIONS Immunité innée Immunité adaptative REACTIONS INFLAMMATOIRES : - spécifiques - non spécifiques

4 Iain B. McInnes & Georg Schett Nature Reviews Immunology 7, 429-442

5 L’inflammation : réponse locale
Généralités (3) Phase vasculaire  Libération immédiate de substances actives Amines vasoactives et monoxyde d’azote (NO) Complément Immunoglobulines Protéines de l’inflammation Médiateurs lipidiques (PAF, PG, LT) Dérivés toxiques de l’oxygène Peptides anti-bactériens naturels + Actions sur cellules cibles Phase cellulaire  Migration et activation des cellules de l’immunité innée + Activation macrophagique Recrutement et activation des PNN Activation des cellules NK Activation des mastocytes IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18 TNF IL-8, MCP-1 + Réponse Adaptative LT - LB +

6 L’inflammation : réponse locale
Généralités (4)

7 L’inflammation : réponse systémique
Généralités (5)

8 Médiateurs pro-inflammatoires (1)
L’inflammation Médiateurs pro-inflammatoires (1) Complément anaphylatoxines : C3a, C5a fragments opsonisants : C3bi Formation du CAM

9 Médiateurs pro-inflammatoires (2)
L’inflammation Médiateurs pro-inflammatoires (2) Amines vaso-actives : histamine, sérotonine, kinines  vasodilatation  perméabilité vasculaire  contraction des muscles lisses Protéines de la coagulation : facteur XII Kalicréine Kininogène bradykinine

10

11 Médiateurs pro-inflammatoires (3)
L’inflammation Médiateurs pro-inflammatoires (3) Les médiateurs lipidiques corticoïdes AINS

12 Médiateurs pro-inflammatoires (4)
L’inflammation Médiateurs pro-inflammatoires (4) Les radicaux libres de l’oxygène

13 Médiateurs pro-inflammatoires (5)
L’inflammation Médiateurs pro-inflammatoires (5) Le monoxyde d’azote = NO Les enzymes cellulaires : collagénase, élastase, phosphatase, hydroxylase, cathepsine, myéloperoxydase Phagocytose lysosomiale Les cytokines pro-inflammatoires Les chimiokines L’ATP extra-cellulaire Les acides aminés Les adipokines

14 Médiateurs anti-inflammatoires (1)
L’inflammation Médiateurs anti-inflammatoires (1) Les protéines de l’inflammation d’origine hépatique SAA, CRP, 1 ant-trypsine, haptoglobine, fibrinogène Les corticoïdes endogènes Les peptides anti-bactériens naturels Les protéines de choc thermique (HSP) :  anti-inflammatoire  synthèse des Ig  présentation antigénique

15 LES CYTOKINES Caractéristiques :
- molécules solubles de faible poids moléculaires < 10 kDa - glycoprotéines - sécrétées par de nombreuses cellules activées Fonctions: - facteurs de survie cellulaire - régulateurs hormonaux - médiateurs de la communications inter-cellulaire - régulateurs de l’apoptose - développement - inflammation et réponse immune - cycle cellulaire et prolifération - angiogénèse Mode d’action : - faible concentration et forte activité biologique - agit en se fixant sur des récepteurs de haute affinité - autocrine, paracrine et endocrine - en cascade et en réseaux

16 LES CYTOKINES Activité pléiotropique :
- agit sur plusieurs cellules différentes - effet en cascade - une même cellule produit différentes cytokines - une même cytokine est produite par différents types cellulaires Redondance : - les récepteurs des cytokines partagent souvent la même chaîne commune - même effet obtenu avec des cytokines différentes sur une même cellule - l’analyse individuelle des cytokines est quasi-impossible Différentes familles : IL-1/ IL-18 IL-6 (IL-11/ LIF / OSM …..) IL-10 (IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL26…) IL-12/ 23 / 27

17 Warren J. Leonard and Rosanne Spolski
Nature Reviews Immunology 5,

18 Famille récepteur de classe I
Lynda A. O’Sullivan, et al., Molecular Immunology 44 (2007) 2497–2506

19 Famille récepteur de classe II
Lynda A. O’Sullivan, et al., Molecular Immunology 44 (2007) 2497–2506

20 Warren J. Leonard and Rosanne Spolski
Nature Reviews Immunology 5,

21 Kracht M et al. Cytokine 2002; 20: 91-106.

22 LA VOIE NF-B

23 Qiutang Li and Inder M. Verma et al
Qiutang Li and Inder M.Verma et al., Nature Reviews Immunol 2002;

24 LA VOIE DES MAPKINASES

25 Yusen Liu, Edward G. Shepherd and Leif D. Nelin
Nature Reviews Immunology 7,

26

27 LA VOIE JAK-STAT

28 Lynda A. O’Sullivan, et al., Molecular Immunology 44 (2007) 2497–2506

29 Peter J. Murray The Journal of Immunology,
2007, 178: 2623–2629.

30 Peter J. Murray The Journal of Immunology,
2007, 178: 2623–2629.

31 Warren S. Alexander et al., Nature Reviews Immunol 2002; 2:1-7

32 Warren S. Alexander et al., Nature Reviews Immunol 2002; 2:1-7

33 Les voies de régulation négative

34 - Internalisation des récepteurs - Déphosphorylation :
4 mécanismes : - Internalisation des récepteurs - Déphosphorylation : Les phosphatases SHP-1 déphosphorylent les JAK induisant la désactivation de la voie JAK-STAT - Protéines inhibitrices des STAT : les PIAS protein-inhibitor of activated STAT bloque la liaison à l’ADN - Famile SOCS : suppressors of cytokine signaling inhibe la voie JAK-STAT sont inductibles après stimulation par les cytokines (les SHP1 sont présentes à l’état quiescent) inhibition de l’activité JAK Kinase liaison avec le R actvé via la tyrosine phosphorylée (compétition avec STATs)

35 Warren S. Alexanderet al., Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:503–29

36 Warren S. Alexanderet al., Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:503–29

37 Warren S. Alexanderet al., Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:503–29

38 Ke Shuai & Bin Liu et al.,Nature Reviews Immunology 3, 900-911

39 Akihiko Yoshimura, Tetsuji Naka & Masato Kubo
Nature Reviews Immunology 7,

40 Akihiko Yoshimura, Tetsuji Naka & Masato Kubo
Nature Reviews Immunology 7,

41 Akihiko Yoshimura, Tetsuji Naka & Masato Kubo
Nature Reviews Immunology 7,

42 CYTOKINES ET AUTO-IMMUNITE

43

44 John J.O’Shea et al., Nature Reviews 2002; 2:37-45.

45 John J.O’Shea et al., Nature Reviews 2002; 2:37-45.

46 TH1 et TH2 sont mutuellement antagonistes
L’IFN inhibe l’action de l’IL-4 L’IL-10 inhibe la sécrétion de l’IFN- Si Th1 stimulé Th2 stimulé Immunité cellulaire Inhibition de la réponse anticorps Cytokines effet pro-infammatoire Activation des monocytes Inhibiion de la réponse Th1 Cytokines à effet anti-inflammatoire Désactivation des monocytes

47 Kenji Nakanishi et al. Annu. Rev. Immunol. 2001.19:423-474.

48 LA FAMILLE DE l’IL-12/ IL-23 /IL-27

49 Alejandro V. Villarino The
Journal of Immunology, 2004, 173: 715–720.

50 Macrophage T cell - Prolifération - Production d’IFN - Polarisation Th1 -  cytotoxicité Monocyte IL-12 PNN NK cell - Prolifération - Production d’IFN - Polarisation Th1 -  cytotoxicité Cellule dendritique

51 Giorgio Trinchieri et al., Nature Reviews Immunol 2003; 3:133-146.

52 Giorgio Trinchieri et al., Nature Reviews Immunol 2003; 3:133-146.

53 HYUN-DONG CHANG et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1109: 40–46 (2007)

54 I L-12 et IL-23 partagent la même sous-unité p40 IL-27 : prolifération des CD4  production d’IFN- agit en amont de la voie de l’IL-2 et IFN pour la polarisation Th1  IL-12R 2 sur les cellules T naîves

55 Nature Reviews Immunology 5, 521-531
Christopher A. Hunter Nature Reviews Immunology 5,

56

57 LA FAMILLE DU TNF

58 Bharat B. Aggarwal et al., Nature Reviews Immunology 3, 745-756

59 John J.O’Shea et al., Nature Reviews 2002; 2:37-45.

60 TNFα Mitogènes Stimulation antigénique Asthénie Anorexie Fièvre
Protéines aiguës de l’inflammation (IL6), CRP Hématopoïèse Système nerveux central Foie Moelle osseuse Sécrétion de métalloprotéases PGE2 Adhésion aux lymphocytes Prolifération Activation Synoviocytes fibroblastes Activation des molécules d’adhésion Intégrines, IL6, IL8, GM-CSF, ICAM1 Expression des antigènes HLA Cellules endothéliales TNFα Lymphocytes T Inhibition Libération de calcium Ostéoblastes Interféron , IL2R Prolifération B, anticorps Ostéoclastes Recrutement Activation Bactéries Virus Parasites Autres Activation Polynucléaires neutrophiles Dégranulation Adhésion aux cellules endothéliales Production 0-2’ H202 Chondrocytes Macrophages IL6, IL8, TNF GM-CSF, ICAM1 Sécrétion de PGE2 et de collagènases

61 Carl F.Ware Annu. Rev. Immunol. 2005. 23:787–819

62 Bharat B. Aggarwal et al., Nature Reviews Immunology 3, 745-756

63 Carl F.Ware Annu. Rev. Immunol. 2005. 23:787–819

64 Bharat B. Aggarwal et al., Nature Reviews Immunology 3, 745-756

65 Nature Reviews Immunology 7, 292-304
Hiroshi Takayanagi Nature Reviews Immunology 7,

66 LA FAMILLE DE l’IL-6

67 Heinrich PC et al., Biochem J 2003; 374:1-20.

68 Giorgio Trinchieri et al., Nature Reviews Immunol 2003; 3:133-146.

69

70

71 Heinrich PC et al., Biochem J 2003; 374:1-20.

72 Simon A. Jones The Journal of Immunology,
2005, 175: 3463–3468.

73 Heinrich PC et al., Biochem J 2003; 374:1-20.

74 LA FAMILLE IL-1 / IL-18/ TLR

75 Sanjeev Mariathasan and Denise M. Monack
Nature Reviews Immunology 7, (January 2007)

76 Sanjeev Mariathasan and Denise M. Monack
Nature Reviews Immunology 7, (January 2007)

77 Les récepteurs P2 Exprimé par toutes les cellules
15 membres ont été identifiés 2 familles : P2Y et P2X P2X7R est un canal récepteur activé par l’ATP extra-cellulaire STEP 1: Davide Ferrari et al., The Journal of Immunology, 2006, 176: 3877–3883

78 STEP 2: Davide Ferrari et al., The Journal of Immunology, 2006,
176: 3877–3883

79 Davide Ferrari et al., The Journal of Immunology, 2006,
176: 3877–3883

80 Enzyme de conversion (ICE) ou caspase 1
Clivage IL-1sRM inhibiteur Pro IL-1 R IL-1 type I signal IL-1  S Pro IL-1 IL-1 RA S R IL-1 type II Pas de signal S Molécule sécrétée Clivage IL-1sRM inhibiteur L’IL-1Ra ne dispose pas du domaine d’interaction avec le fragment IL-1R-AcP et joue un rôle inhibiteur.

81 Janssens et al., Mol cell 2003

82 Kenji Nakanishi et al. Annu. Rev. Immunol. :

83 Janssens et al., Mol cell 2003

84 T IL-1 Cellules endothéliales Fibroblastes TNF IL-2 G-CSF GM-CSF
IFN- IL-1 IL-6 IL-1 GM-CSF GM-CSF M-CSF Cellules endothéliales IFN- G-CSF Fibroblastes GM-CSF

85 IL-1 Granulocytes: Hématopoïese Activation
Induction de la NO synhétase Synthèse d’acide arachidonique Hématopoïese Endothélium :  Molécules d’adhésion LB: synthèse d’anticorps Ostéoclaste :  Résorption osseuse IL-1 LT: activatin Fibroblaste: collagène Foie: APP SNC: Fièvre Sommeil ACTH Rein: natriurèse Rein: natriurèse

86 Interleukine 18 Pro-IL-18 Sécrété par les cellules épithéliales, les kératinocytes, les synoviocytes Fibroblastiques, les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques. IL-18 n’est pyrogène Induit : - la production d’IFN - la stimulation de la différenciation des Th1 - la synthèse de cytokines pro-inflammatoireIL-6, IL-8, TNF, IL-1 - l’expression de CD95 ligand - l’expression de VCAM-1 et ICAM-1 sur les cellules endothéiales IL-18R : forte homologie avec l’IL-1Rm Cascade de signalisation commune à celle de l’IL-1 Action synergique de l’IL-12 et d el’IL-18

87 IL-12R induction IL-18R induction
NF-B STAT4 AP-1 IFN- promoteur

88 Kenji Nakanishi et al. Annu. Rev. Immunol. 2001.19:423-474.

89 LES ACIDES AMINES

90 Vincenzo Bronte and Paola Zanovello
Nature Reviews Immunology 5,

91 Siamon Gordon et al., Nature Reviews Immunol 2003; 23-35.

92 Vincenzo Bronte and Paola Zanovello
Nature Reviews Immunology 5,

93 Thomas A.Wynn et al., Annu. Rev. Immunol. 2003. 21:425–56

94 LES ADIPOKINES

95 Herbert Tilg and Alexander R. Moschen
Nature Reviews Immunology 6,

96 Herbert Tilg and Alexander R. Moschen
Nature Reviews Immunology 6,

97 Herbert Tilg and Alexander R. Moschen
Nature Reviews Immunology 6,

98 Herbert Tilg and Alexander R. Moschen
Nature Reviews Immunology 6,

99 Herbert Tilg and Alexander R. Moschen
Nature Reviews Immunology 6,

100 Herbert Tilg and Alexander R. Moschen
Nature Reviews Immunology 6,

101 LES CHIMIOKINES Caractéristiques : - petites molécules 8 à 14 kDa
- possède 4 cystéines Fonctions : - Modulateurs du trafic leucocytaire : contrôlent, recrutent et mobilisent Les cellules immunes sur le site de linflammation 4 classes de chémokines : CXC chémokines ou chimiokines  CC chémokines ou chimiokines  (MCP-1) XC chmokines ou chimokines  (lymhotactine) CX3C ou chimiokine δ (fractalkine) Liaison à un récepteur : CCR – CXCR- XCR – C3XCR Pour un récepteur, plusieurs ligands

102 LES CHEMOKINES Amanda E. I. Proudfoot et al. Nature Reviews Immunol 2002; 2:

103 Amanda E. I. Proudfoot et al. Nature Reviews Immunol 2002; 2: 106-115

104 Amanda E. I. Proudfoot et al. Nature Reviews Immunol 2002; 2: 106-115

105

106 Tatsuo Kinashi Nature Reviews Immunology 5,

107 Nature Reviews Immunology 5, 546-559
Tatsuo Kinashi Nature Reviews Immunology 5,

108 Activation des voies anti-inflammatoires
PHYSIO-PATHOLOGIE Inhibition des cytokines Interaction normale Neutralisation des cytokines Cytokine inflammatoire Anticorps monoclonal Récepteur de cytokine Récepteur soluble Signal inflammatoire Pas de signal Blocage des récepteurs Activation des voies anti-inflammatoires Anticorps monoclonal Cytokine anti-inflammatoire Récepteur antagoniste Signal anti-inflammatoire (Suppression des cytokines pro-inflammatoires) Pas de signal