Vincent Couloigner ORL Pédiatrique, Hôpitaux Robert Debré et Necker

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1 Vincent Couloigner ORL Pédiatrique, Hôpitaux Robert Debré et Necker
SURDITÉS GÉNÉTIQUES I Vincent Couloigner ORL Pédiatrique, Hôpitaux Robert Debré et Necker

2 Surdité : épidémiologie
Surdité: 1 naissance sur 1000 Surdités génétiques : 50 à 75% 50%: Genetic evaluation guidelines for the etiologic diagnosis of congenital hearing loss. Genet Med 2002; 4:

3 Liste de tous les gènes de surdité mises à jour sur le site «hereditary hearing loss home page” ( tenu par Guy Van Camp, université d’Anvers, et Richard Smith, Université de l’Iowa

4 Les surdités génétiques sont caractérisées par:
leur mode de transmission leur caractère isolé ou syndromique

5 Modes de transmission Autosomique dominante Autosomique récessive
Liée à l’X Mitochondriale

6 Surdités autosomiques récessives
Les deux parents sont normo-entendants, porteurs d’une copie (allèle) anormale du gène  ¼ des enfants sourds Diagnostique difficile car souvent, il n’y a souvent qu’une personne atteinte dans la famille Consanguinité fréquente Les surdités isolées de transmission autosomique récessive sont plutôt d’emblée sévères à profondes et peu évolutives

7 Surdités autosomiques dominantes
L’un des parents est sourd et porteur d’une copie (allèle) anormale du gène  la ½ des enfants sont sourds Diagnostic facile car il existe des sujets sourds sur plusieurs générations Expressivité variable = variations interindividuelles du degré de surdité; signes associés parfois très discrets voir absents dans les surdité syndromiques

8 Surdités autosomiques dominantes
Surdités isolées de transmission autosomiques dominantes de profils évolutifs plus variés que ceux des surdités récessives

9 Surdités liées à l’X Gène porté par le chromosome X Garçons: 1 seul X
 la maladie s’exprime  transmission de l’X muté à leurs filles Filles: En général, l’X muté est compensé par l’autre X (surdité récessive liée à l’X) Rarement, surdités dominantes liées à l’X (ex: syndrome d’Alport): femmes également atteintes, mais moins sévèrement que les hommes

10 Surdités mitochondriales
Mitochondries = éléments situés dans le cytoplasme cellulaire et contenant de l’ADN (ADN mitochondrial): paires de bases Transmission par la mère (les mitochondries du père restent dans le spermatozoïde au moment de la fécondation)  les hommes et les femmes peuvent être sourds En théorie, tous les enfants d’une mère porteuse d’une mutation mitochondriale sont sourds

11 Surdités syndromiques et non syndromiques
Syndromiques 30% des surdités génétiques Plus de 400 syndromes Isolées 70% des surdités génétiques

12 Un seul gène peut être impliqué dans
des surdités autosomiques dominantes ou récessives ex: Cx 26, Cx31, MYO7A des surdités isolées ou syndromiques ex: Cx26, PDS, MYO7A

13 Principaux gènes impliqués dans des surdités
Transports ioniques: Potassium: KvLQT1/KCNE1, KCNQ4, GJB2 (Cx26), GJB6 (Cx30), GJB3 (Cx31), GJA1 (Cx 43) Acido-basiques: PDS (SLC26A4), ATPB6 Sodium: TMPRSS3 (régulateur du canal sodique épithélial ENaC?) Cellules ciliées: Stéréocils: MYO3A, MYO6, MYO15, MYH9, MYO7A, CDH23, Sans, harmonine, STRC Jonctions serrées: Claudine-14 Fusion vésicule – membrane: OTOF (otoferline) Polarité cellulaire, motilité cellulaire: HDIA1 (diaphanous) Matrice extracellulaire: Membrane tectoriale: collagènes II (2A1), et XI (11A2), COCH, TECTA (-tectorine), OTOA (otoancorine) Membrane basale: collagène IV (4A3,4A4,4A5) Facteurs transcriptionnels: POU3F4 (oreilles « gusher »), POU4F3, TFCP2L3 Myosines 3A, 6, 7A et 15 = myosines non conventionnelles: Présentes sur cellules non sensorielles ne forment pas de filaments bipolaires MYH9 = myosine conventionnelle Collagène IV = présent dans les membranes basales Collagènes II et XI = fibrillaires NB: mutations collagène I (COLA1 et COLA2)  osteogenesis imperfecta l’otoancorine permet l’ancrage de la membrane tectoriale aux cellules non sensorielles Gènes identifiés mais de fonction inconnue: DFNA5, TMC1, TM1E, WFS1

14 Surdités non syndromiques
Cas sporadiques ou familiaux Cas le plus fréquent = transmission autosomique récessive, avec des surdités habituellement congénitales Formes dominantes = surdités souvent progressives et d’apparition retardée dans l’enfance ou à l’âge adulte

15 Surdités non syndromiques
Nomenclature: DFNA : autosomique dominante DFNB : autosomique récessive DFN : lié au chromosome X Mitochondriale Numérotation par ordre chronologique de localisation Environ: > 70 gènes liés à des surdités non syndromiques ont été localisés 20 gènes ont été identifiés et caractérisés 20 % 80 % 1% Environ: 70 gènes liés à des surdités non syndromiques ont été localisés 20 gènes ont été identifiés et caractérisés (Tekin et al., Lancet 2001; 358: 1082)

16 Nomenclature Gène Possibles syndromes DFNA1 HDIA1 (diaphanous)
DFNA2 KCNQ4 Cx 31(GJB3) Neuropathie périphérique avec surdité Erythrokeratodermia variabilis sans surdité DFNA3 Cx 26 (GJB2), Cx 30 (GJB6) Kératodermie palmoplantaire syndrome de Vohwinkel KID syndrome DFNA5 DFNA5 (rôle inconnu) DFNA6 et A14 WFS1 Wolfram syndrome (DIDMOAD) DFNA8 et A12 TECTA DFNA9 COCH DFNA10 EYA4 BOR DFNA11 MYO7A (myosine non convent) Usher IB DFNA13 COL11A2 Stickler type 3, Marshall, OSMED DFNA15 POU4F3 DFNA17 MYH9 (myosine convent) syndromes de Fechnter, d’Epstein, d’Alport avec macrothrombocytopénie DFNA22 MYO6A (myosine non convent) DFNA28 TFCP2L3 (facteur transcriptionnel) DFNA36 TMC1 (rôle inconnu) DFNA39 DSPP (sialoprotéine) Dentinogenesis imperfecta DIDMOAD: Diabetes Insipidus Diabetes Mellitus Optic Atrophy and Deafness OSMED: oto-spondylo-megaepiphysal dysplasia Kid: keratitis – ichtyosis- deafness

17 Nomenclature Gène Possibles formes syndromiques
DFNB1 GJB2 (Cx26) DFNB2 MYO7A Usher IB DFNB3 MYO15 DFNB4 SLC26A4 Pendred DFNB8 et 10 TMPRSS3 DFNB9 OTOF DFNB12 CDH23 Usher ID DFNB16 STRC (protéine stéréocils) DFNB18 USH1C (assembling protein) Usher 1C DFNB21 TECTA DFNB22 OTOA (otoancorine) DFNB29 CLDN14(Claudine-14) DFNB30 MYO3A (myosine non convent) - GJA1 (Cx 43)

18 DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)

19 DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)
,43

20 DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)
Au moins 50% des surdités non syndromiques récessives et 30-40% de toutes les surdités génétiques 35delG dans la population européenne et nord-américaine: 1,5 à 2,5% de sujets porteurs d’une mutation 70% des mutations de GJB2 167delT chez juifs ashkénazes: 3-4% de sujets porteurs de la mutation Mutations 35delG et 167delT: 50% des surdités génétiques congénitales avec un parent sourd, 10-40% des cas sporadiques en Europe et aux USA GJB6: très proche du gène GJB2, une délétion d’un seul allèle est souvent associée à une mutation hétérozygote de GJB2 chez enfants sourds congénitaux - 50% des surdités non syndromiques récessives et 30-40% de toutes le surdités génétiques de l’enfance : Tekin et al., Lancet 2001; 358: 1082 - Mutations 35delG et 167delT: 50% des surdités génétiques congénitales avec un parent sourd, 10-40% des cas sporadiques en Europe et aux USA: Tekin et al., Lancet 2001; 358: 1082

21 DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)
Toutes les mutations de GJB2 ne sont pas pathologiques Parfois mutations associées Cx 26 / Cx 30

22 DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)
Surdité congénitale, peu ou pas progressive, de tous degrés mais le plus souvent profonde, avec courbes audiométriques plates ou descendantes Vestibulométrie et imagerie d’oreille normales Formes syndromiques: atteintes cutanées (KID syndrome (kératose, ichtyose, deafness, …)

23 DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)
Denoyelle et coll., Lancet 1999;353:1298

24 Autres connexines associées à des surdités
Cx 30 (GJB6): parfois mutations associées Cx26/Cx30; DFNA3 GJB6 proche de GJB2 Cx 31 (GJB3): formes récessives et dominantes (DFNA2) Donne aussi une dermopathie autosomique dominante: erythokeratoderma variabilis Cx 32 (GJB1): syndrome de Charcot Marie Tooth lié à l’X associé à une surdité

25 DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)
Gène SLC26A4 (ancienne dénomination = PDS)  surdité autosomique récessive isolée (DFNB4) ou syndrome de Pendred (surdité + goitre thyroïdien) Pendrine = échangeur anionique, notamment Cl-/ HCO3- Exprimé dans la cochlée, dans le vestibule et dans le sac endolymphatique J Assoc Res Otolaryngol Sep;4(3): Localization and functional studies of pendrin in the mouse inner ear provide insight about the etiology of deafness in pendred syndrome. Royaux IE, Belyantseva IA, Wu T, Kachar B, Everett LA, Marcus DC, Green ED. Immunolocalization studies of mouse cochlea and vestibular end-organ were performed to study the expression pattern of pendrin. The protein was restricted to the areas composed of specialized epithelial cells thought to play a key role in regulating the composition and resorption of endolymph. In the cochlea, pendrin was abundant in the apical membrane of cells in the spiral prominence and outer sulcus cells (along with their root processes). In the vestibular end-organ, pendrin was found in the transitional cells of the cristae ampullaris, utriculi, and sacculi as well as in the apical membrane of cells in the endolymphatic sac. Pds-knockout (Pds-/-) mice were found to lack pendrin immunoreactivity in all of these locations. Histological studies revealed that the stria vascularis in Pds-/- mice was only two-thirds the thickness seen in wild-type mice, with the strial marginal cells showing irregular shapes and sizes. Functional studies were also performed to examine the role of pendrin in endolymph homeostasis. Using double-barreled electrodes placed in both the cochlea and the utricle, the endocochlear potential and endolymph potassium concentration were measured in wild-type and Pds-/- mice. Consistent with the altered strial morphology, the endocochlear potential in Pds-/- mice was near zero and did not change during anoxia. On the other hand, the endolymphatic potassium concentration in Pds-/- mice was near normal in the cochlea and utricle. Together, these results suggest that pendrin serves a key role in the functioning of the basal and/or intermediate cells of the stria vascularis to maintain the endocochlear potential, but not in the potassium secretory function of the marginal cells.

26 DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)
Surdité d’emblée profonde ou évoluant par paliers avec possibles améliorations partielles transitoires de l’audition

27 DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)
Pendred Campbell (Hum Mutat 2001, 17): mutations du gène PDS (SLC26A4) dans 4/5 familles avec malformation de Mondini et dans 5/6 des familles avec dilatation de l’aqueduc du vestibule TDM, IRM: malformations d’oreille interne dilatation de l’aqueduc du vestibule ± Mondini anomalies parfois unilatérales

28 DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)
Devant surdité + malformation d’oreille interne évocatrice, rechercher mutation du gène SLC26A4 Si mutation confirmée: Bilan thyroïdien (on parle alors de syndrome de Pendred) En cas de persistance de reliquats auditifs utiles, éviter les traumatismes pouvant entraîner des dégradations auditives: certains sports, barotraumatismes, …

29 DFNB9 (gène OTOF, otoferline)
L’otoferline serait impliquée dans le traffic vésiculaire présynaptique des cellules ciliées internes Surdité sévère ou profonde, prélinguale Otoémissions conservées au moins temporairement et PEA abolis: ne plus utiliser le terme de « neuropathie auditive »

30 DFNA2, gène KCNQ4, canal K ,43 Surdité progressive (début entre 1 et 30 ans) touchant initialement les fréquences aiguës Acouphènes fréquents Gène = KCNQ4 = canal K situé sur la membrane apicale des cellules ciliées externes

31 DFNA9, gène COCH, cochline
Surdité commençant à l’adolescence ou chez l’adulte , touchant initialement les fréquences aiguës et progressant rapidement Dans 25%, tableau évocateur de maladie de Menière (vertiges, plénitude d’oreille et acouphènes) mais courbe audiométrique différente Gène COCH, exprimé en grandes quantités dans le cochlée  protéine de la matrice extracellulaire, la cochline Histologie de rochers de patients atteints: dépôts cochléaires acidophiles mucopolysaccharidiques caractéristiques

32 Surdité isolée liée à l’X = DFN3 (POU3F4, facteur transcriptionnel)
Gène responsable, POU3F4, code pour un facteur de transcription exprimé durant le développement embryonnaire au niveau de l’oreille interne, du rein, du cerveau et du tube neural Surdité mixte, avec Rinne audiométrique pouvant atteindre 60 dB Vestibulométrie: le plus souvent une hypo ou une aréfléxie

33 Surdité isolée liée à l’X = DFN3 (POU3F4, facteur transcriptionnel)
Les femmes conductrices hétérozygotes peuvent présenter une surdité mixte sans malformation cochléaire ni déficit vestibulaire Risque de geyser avec cophose lors d’une intervention chirurgicale sur l’oreille moyenne Risques de méningite  vaccins anti HI et anti-Pnc  bonne couverture ATB des infections ORL

34 Surdité isolée liée à l’X = DFN3 (POU3F4, facteur transcriptionnel)
Scanner du rocher: conduit auditif interne dilaté, large communication entre le conduit auditif interne et le tour basal de la cochlée Si une intervention chirurgicale de colmatage d’une FPL est pratiquée, la platine de l’étrier apparaît hypomobile

35 Surdités syndromiques
Plusieurs centaines de syndromes (voir Gorlin, 1996) Plus d’une centaine de gènes identifiés

36 Principales surdités syndromiques
OREILLES EXT, MOY, INTERNE FISTULE PRÉHÉLICÉENNE KYSTE BRANCHIAL Syndrome branchio-oto-rénal PIGMENTATION, ÉCARTEMENT DES CANTHI Syndrome de Waardenburg ŒIL Usher Récessif Dominant Dominant lié à l’X PIERRE ROBIN MYOPIE, CATARACTE Sticklers REIN, CATARACTE Syndrome d’Alport

37 Principales surdités syndromiques
Trois syndromes autosomiques récessifs : Pendred, Usher, Jervell et Lange-Nielsen Nom du syndrome Transmission Gène muté Principaux signes à rechercher chez le sourd ou sa famille Examens clés Usher autos réc USH1C (harmonine b) MYO VIIA CDH23 PCDH15 USH1G (SANS) USH 2A USH3  Rétinite pigmentaire Troubles vestibulaires OPH avec FO; électrorétinogramme systématique si surdité profonde et anomalies vestibulaires (retard à la marche) Pendred SLC26A4  Malformation d'oreille interne Goître hypo- ou euthyroïdien Scanner des rochers Diagnostic moléculaire de la mutation Scintigraphie thyroïdienne, test au perchlorate Jervell et Lange-Nielsen KvLQT1 KCNE1 (IsK)  Malaises, mort subite ECG Myo VIIA: 30% des Usher 1 CDH23: 30% des Usher 1 USH 2A: 40% des Usher 2

38 Principales surdités syndromiques
Deux syndromes dominants à bien connaître: Waardenburg et branchio-oto-rénal Nom du syndrome Transmission Gène muté Principaux signes à rechercher chez le sourd ou sa famille Examens clés Waardenburg I autos dom PAX3 Mèche blanche, canitie; yeux vairons ou très bleus; dépigmentation rétinienne; dystopie canthale Imagerie oreille Examen ophtalmologique avec fond d'œil Waardenburg II MITF SLUG idem mais sans dystopie canthale " Waardenburg III idem à I ± malformations des extrémités Waardenburg IV autos réc EDNRB EDN3 SOX10 Idem à II ± Hirschsprung Malformation d’oreille interne évocatrice Branchio-oto-rénal EYA1  Anomalies oreille ext et/ou moy Fistules et kystes branchiaux Malformations rénales Echographie rénale, pouvoir de concentration des urines

39 Principales surdités syndromiques
Nom du syndrome Transmission Gène muté Principaux signes à rechercher chez le sourd ou sa famille Examens clés Alport dom lié à l'X autos réc autos réc COL4A3 COL4A4 COL4A5 Hématurie puis protéinurie insuffisance rénale Atteintes ophtalmologiques Bandelette urinaire Stickler autos dom COL2A1 COL11A1 COL11A2  Forte myopie Aspect marfanoïde Syndrome de Pierre Robin Anomalies squelettiques Examen ophtalmologique Franceschetti ou Treacher Collins ou dysostose mandibulo-faciale Autos dom Treacle Atteinte bilatérale asymétrique Oreille ext: microtie, atrésie du CAE Oreille moyenne: aplasie mineure Face: obliquité des fentes palpébrales, colobome de la paupière inférieure, hypoplasie malaire, micrognatie, fente palatine

40 Syndrome de Pendred (Gène SLC26A4, pendrine)
Syndrome de Pendred = idem à DFNB4 + goitre thyroïdien Le goitre apparaît habituellement dans la deuxième décennie de vie; une hypothyroïdie s’y associe dans 50% des cas Test au perchlorate: détecte l’incorporation anormale des iodures à la throglobuline Cinquante mutations du gène PDS identifiées; 4 d’entre elles représentent 74% des mutations

41 Syndrome de Usher Type I = les ¾ des Usher
Surdité + rétinite pigmentaire = première cause de surdité + malvoyance (vision tubulaire) Type I = les ¾ des Usher Surdité congénitale profonde Aréflexie bilatérale avec retard à ma marche (après 2 ans) Rétinite pigmentaire: atteinte clinique vers 10 ans avec difficultés de vision dans la pénombre  réduction progressive du champ visuel avec vision tubulaire; anomalies FO dès 3-4 ans; anomalies précoces détectables par l’électrorétinogramme: à demander systématiquement devant l’association surdité profonde + atteinte vestibulaire  l’implant cochléaire doit être précoce pour obtenir le plus rapidement possible une bonne compréhension sans lecture labiale

42 Syndrome de Usher Type II: surdité moyenne – sévère non progressive, prédominant dans les fréquences aiguës; pas d’atteinte vestibulaire; évolution de la rétinite proche de celle du type I Type III: surdité progressive, signes vestibulaires variables, évolution de la rétinite proche de celle du type I Le diagnostic génétique n’est pas encore instauré en routine  diagnostic clinique

43 Désorganisation des stéréocils dans le Usher de type I Complexe harmonine b-cadherine 23-myosine VII, Sans Boeda et coll., EMBO J 2002; 21: 6689; Weil et coll., Hum Mol Genet 2003; 12: 463 (Ush1D) (Ush1C) (Ush1B) (Ush1G) Each stereocilium contains a core of actin filaments (shown in red in the right panel). The central actin filaments of all the stereocilia insert into the cuticular plate, i.e. a dense meshwork of actin filaments lying beneath the apical cell surface. L’harmonine b se lie à la cadhérine 23 et aux filaments d’actine situé au cœur du stéréocil Harmonine b et cadhérine 23 apparaissent simultanément en période de synthèse des stéréocils puis disparaissent à l’âge adulte Cadhérine 23 établit probablement des liens latéraux entre stéréocils en développement, assurant une certaine cohésion entre eux L’harmonine b a un rôle de stabilisateur du cœur d’actine du stéréocil en croissance Myosine VIIA: protéine motrice basée sur l’actine « actin-baesde motor protein »  transporte l’harmonine b de la périphérie de la plaque cuticulaire vers le stéréocil Sans: l’harmonine b permet de connecter Sans aux filaments d’actine du cœur du stéréocil Schéma du complexe harmonine/cadh23/Sans/MyoVIIA: possible interactions of harmonin b with myosin VIIa, cadherin 23, Sans and F-actin (25). The cytodomain of cadherin 23 (USH1D), which is located in the membrane of stereocilia, interacts with harmonin b (USH1C) via the PDZ2 domain. The actin-based motor protein, myosin VIIa (USH1B), also binds to harmonin b, via the PDZ1 domain. Harmonin b also binds actin filaments via its C-terminal region, and is therefore thought to connect cadherin 23 stereocilia laterally to the stereocilia microfilaments. Sans (USH1G) binds harmonin b, via the PDZ1 domain. PDZ, post synaptic density, disc large, zonula occludens domains; CC, coiled-coil domain; PST, proline, serine, threonine (PST)-rich region; Ank, ankyrin repeats; SAM, sterile alpha motif; FERM, 4.1, ezrin, radixin, moesin; MyTH4, myosin tail homology 4; SH3, src homology-3; IQ, isoleucine-glutamine motifs; EC, extracellular cadherin repeats. Schéma cellule ciliée. The cytoskeleton at the apical hair cell surface. Microtubules are shown as blue rods, actin filaments as arrows, the arrowheads pointing towards the barbed end of the actin filaments. Supporting cells (SC) surround the hair cells (HC). The hair cells contain, at their apical surface, one kinocilium (K), which contains a 9+2 arrangement of microtubules. Stereocilia (S) of hair cells and microvilli (MV) of supporting cells contain crosslinked actin bundles. Stereocilia rootlet filaments (SR) extend into the cuticular plate (CP). An electron-dense area of unknown identity (D) can be observed in the electron microscope at the base of the stereocilia. The CP contains a meshwork of actin filaments and is anchored by microtubules to the axial hair cell cytoskeleton. The pericuticular necklace (PN) is a vesicle- (V) and microtubule-rich area between the cuticular plate and the zonula adherens (ZA), which connects hair and supporting cells. Various extracellular linkers (AL, ankle link; SL, side link; TL, tip link) connect stereocilia and the kinocilium. The tip link ends in a tip-link density (TD).

44 Syndrome de Jervell et Lange-Nielsen
Gènes  KvLQT1 et KCNE1 (IsK)  canal K situé dans la membrane apicale des cellules marginales de la strie vasculaire Surdité sévère ou profonde congénitale ECG: allongement du QT (risque de malaises voire de mort subite) KvLQT1/IsK Vetter et coll., Neuron 1996;17:1251

45 Syndrome de Waardenburg
Wardenburg I autos dom PAX3 Dystopie canthale (100%) Racine du nez large (90%); Mèche blanche (30%); Canitie précoce (20%); Yeux vairons (35%) ou bleus «saphir»; Dépigmentation rétinienne; Dépigmentation cutanée Wardenburg II MITF SLUG idem à I mais sans dystopie canthale Wardenburg III Idem à I malformations des extrémités Wardenburg IV autos réc EDNRB EDN3 SOX10 idem à I mais sans dystopie canthale + Hirschsprung Mère et fille - Dystopie canthale (100%); Racine du nez large (90%); Mèche blanche (30%); Canitie précoce (20%); Yeux vairons (35%) ou bleus «saphir»; Dépigmentation rétinienne; Dépigmentation cutanée: Tekin et al., Lancet 2001; 358: 1082

46 Syndrome de Waardenburg
Surdité variable, uni- (15%) ou bilatérale (20%), légère à profonde, avec ou sans malformation de l’oreille interne Interrogatoire soigneux afin de rechercher dans la famille: mèche blanche, yeux vairons Waardenburg de type IV Apex cochléaire aplati Agénésie des canaux semi-circulaires

47 Syndrome branchio-oto-rénal
Surdité avec anomalies: de l’oreille externe: pavillons mal ourlés, enchondromes, aplasies d’oreille, sténoses des conduits auditifs de l’oreille moyenne: aplasies mineures = malformation des osselets de l’oreille interne: malformations cochléo-vestibulaires diverses Fistules branchiales multiples: les plus habituelles = préhélicéennes bilatérales, 2ème fente avec résidus cartilagineux associés évocateurs Malformations rénales de sévérité variable, diagnostiqués par l’échographie

48 Syndrome branchio-oto-rénal
Bloc marteau –enclume Microcochlée Pavillons mal ourlés (Geneva foundation for medical education and research) (Photos extraites de la Monographie du CCA Groupe sur la surdité de l’enfant, Edition 2003)

49 Syndrome branchio-oto-rénal
En pratique, devant une surdité de perception ou mixte associée à un kyste ou à une fistule branchiale ou à un enchondrome ou à une malformation de l’oreille externe, faire échographie rénale 2 gènes identifiés, dont EYA1

50 Syndrome d’Alport Collagène IV = présent dans les membranes basales
Forme la plus fréquente = dominante lié à l’X (COL4A3) Hommes: Surdité postlinguale progressive durant la première décennie Hématurie d’abord microscopique durant plusieurs années  insuffisance rénale vers ans Femmes: surdité légère + hématurie macroscopique En pratique: bandelette urinaire systématique dans le bilan des surdités de perception progressives de l’enfant car surdité initialement isolée  à répéter au cours de la surveillance Il existe aussi des formes autosomiques récessives (COL4A4, COL4A5)

51 Syndrome d’Alport Atteintes ophtalmologiques possibles: cataracte

52 Mutations de gènes codant pour des sous-unités de la vH+-ATPase, notamment la sous-unité B1 (gène ATP6B1) Mutation de la vH+-ATPase Gène codant pour un transporteur, la vH+-ATPase Surdité de perception et acidose rénale tubulaire distale Imagerie: dilatation de l’aqueduc du vestibule

53 Surdités mitochondriales
Une surdité peut survenir comme un symptôme supplémentaire dans d’assez nombreuses affections syndromiques causées par des mutations de l’ADNmt. Il est habituel qu’une même mutation de l’ADNmt induise des phénotypes variables entre différentes familles ou différents patients d’une même famille

54 Surdités mitochondriales
Tableaux non spécifiques de myopathies, neuropathies, cardiomyopathies, dégénérescences rétiniennes, diabète sucré et surdités Les syndromes les plus fréquemment associés à des surdités sont: Encéphalopathies mitochondriales Acidoses lactiques – épisodes « AVC-like » Syndrome de Kearns-Sayre Epilepsie myoclonique associée à des « red ragged fibers » Diabète sucré

55 Surdités mitochondriales
2 mutations peuvent donner des surdités isolées: 12SrARN Fréquents en Asie et en Espagne A1555G: surdités déclenchées ou non par la prise d’aminosides tARNSER(UCN): A7445G = deuxième cause de surdité mitochondriale; possible kératodermie palmoplantaire - 12SrARN fréquents en Asie et en Espagne: Tekin et al., Lancet 2001; 358: 1082

56 Surdités mitochondriales
Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD) Mutation = A3243G 0,5% à 2,8% des diabètes (Smith et coll., Ophthalmology 1999;106:1101)

57 Bilan d’une surdité de l’enfant en pratique clinique

58 Examens clinique et paracliniques surdités de perception
Service d’ORL, Hôpital Necker – Enfants malades, AP-HP, Paris Nom, prénom, date de naissance Surdité niveau uni ou bilat progressive ou non Centre et correspondants Feuille de précautions surdité 100% AES 1.Antécédents personnels : terme, poids de naissance incident en période néonatale (hypoxie, hyperbilirubinémie, séjour en réa) traumatisme, ototoxiques Infection: materno-fétale (toxoplasmose, rubéole, CMV), HIV, otite(s), méningite…. en faveur d’une atteinte génétique syndromique : yeux, thyroïde, rein, cœur, fente vélo-palatine,… en faveur de surdité mitochondriale: myopathie, neuropathie, cardiomyopathie, dégénérescence rétinienne, diabète sucré et surdités 2. Antécédents familiaux : Surdité avant 40 ans (10% des enfants sourds ont un parent sourd) Autre anomalie héréditaire (syndrome) Arbre généalogique +++ 3.Consanguinité (si oui, probable atteinte autos récessive) 4. Age de la marche (> 2 ans: atteinte vestibulaire) 4. Otoscopie (otite séreuse+++) 5.Anomalies ou malformations diverses à l’examen : dyschromie des yeux, de la peau ou des phanères, fistule ou enchondrome cervical(e), anomalie des pavillons de l’oreille, malformation des extrémités, …

59 Intérêt de la détermination du profil évolutif de la surdité (Age d’apparition, Surdité stable ou évolutive) Diagnostique: surdité progressive évoluant par paliers, notamment lors de traumatismes minimes: malformation oreille interne (Pendred, « gusher syndrome », …) surdité progressive débutant dans les fréquences aiguës: sans atteinte vestibulaire: DFNA2 (KCNQ4) avec atteinte vestibulaire: DFNA9 (COCH) Pronostique: stable ou évolutive, pré- ou post-linguale Thérapeutique: précautions afin d’éviter les situations à risque de dégradation auditive dans les surdités progressives sur malformations = éviter les traumatismes

60 Intérêt du bilan auditif
Pronostique et prise en charge Diagnostique Surdité prédominant dans les fréquences graves: DFNA6/14 (WFS1) Surdité mixte Pression anormale dans les liquides d’oreille interne du fait d’une malformation: Pendred, Gusher+++ Anomalies associées oreille moyenne – oreille interne: BOR

61 Intérêt de la vestibulométrie
Dépister une atteinte bilatérale de l’oreille interne en cas de surdité unilatérale Surdité + atteinte vestibulaire: Usher COCH (DFNA9)

62

63 Intérêt de l’imagerie des voies auditives (TDM, IRM+++)
Diagnostique: Pendred, Gusher, BOR, Waardenburg Transmission autosomique récessive, Mondini ou aqueduc vestibulaire élargi: recherche mutation du gène SLC26A4 (PDS; DFNB4) Transmission dominante liée à l’X, dilatation du canal cochléaire (entre la cochlée et le CAI), dilatation globuleuse de la partie interne du CAI: recherche mutation du gène POU3F4 (DFN3) Pronostique: évolution de la surdité: élargissement du canal cochléaire ou de l’aqueduc du vestibule  dégradation auditive par paliers possibilités d’implantation cochléaire: cochlée présente et non ossifiée, nerf auditif présent acquisition du langage: lésions cérébrales, en particulier du cortex auditif Thérapeutique: précautions (éviter les traumatismes) + prévention de la méningite en cas de malformation d’oreille interne; bilan anatomique avant implantation cochléaire

64 Parfois la nature des tests génétiques est guidée par les résultats du bilan clinique et complémentaire Transmission maternelle: atteinte mitochondriale (A1555G, A7445G), surdité liée à l’X Déclenchement ou aggravation de la surdité par: petit traumatisme: Pendred, Gusher prise d’aminoglycosides: surdité mitochondriale par mutation de type A1555G Eléments cliniques d’un syndrome (BOR, Waardenburg, Stickler, …) Profil auditif particulier: Surdité progressive: Pendred, Gusher, KCNQ4, COCH Surdité mixte (Pendred, Gusher), BOR Atteinte préférentielle dans les fréquences graves (WFS1) OEA présents pendant au moins un certain temps (OTOF)… Atteinte vestibulaire (Usher, COCH) Malformation d’oreille interne au scanner (Pendred, Gusher, BOR, Waardenburg) Résultats examens TROC (Thyroïde, Rein, Œil, Cœur)

65 Parfois le bilan clinique et complémentaire n’oriente pas vers des tests génétiques particuliers
Principaux tests disponibles en clinique dans les surdités non syndromiques (Robin, Gen Med, 2004; 6: 463): GJB2, GJB6, SLC26A4, WFS1 La recherche de mutations de GJB2+++ est systématique: plus de 50% des surdités autosomiques récessives de l’enfant et 30% des cas sporadiques Dans les prochaines années, il est possible que de nombreux tests puissent être effectués à partir d’un seul prélèvement grâce aux « puces à ADN » («microarray platforms»)

66 Intérêt des examens génétiques
Diminuer le nombre d’examens complémentaires (mutation GJB2: recherche d’atteintes rénales, cardiaques, ophtalmologiques, thyroïdiennes inutiles) Disculpabiliser certains parents qui pensent être responsables de la surdité de leur enfant (infection insuffisamment traitée durant la grossesse, prise médicamenteuse, traumatisme, …)

67 Intérêt des examens génétiques
Conseil génétique = évaluation des risques de récurrence Pronostic de la surdité: Ex: mutation GJB2: surdités modérées ou sévères habituellement stables, bons résultats de l’implant cochléaire cependant, la corrélation génotype / phénotype est faible: Différentes mutations d’un même gêne peuvent entraîner des phénotypes très différents Une même mutation peut entraîne des phénotypes différents en fonction De facteurs environnementaux D’autres gênes dits modificateurs (« modifying genes »)

68 Intérêt des examens génétiques
Même lorsqu’un seul sujet est atteint dans la famille et même si le bilan complémentaire a préalablement permis de déterminer l’étiologie, les tests génétiques sont utiles. En effet, ils permettent de distinguer une mutation de novo d’une transmission autosomique récessive avec risque d’atteintes d’autres membres de la famille

69 Quelques principes L’annonce de la surdité est un traumatisme  être très prudent dans ses termes, être à l’écoute, avoir des entretiens longs et répétés, ne pas brusquer les décisions, orienter rapidement vers orthophoniste (explication de ce qu’est la surdité, guidance parentale) et vers psychologue, respecter la volonté des parents (ex: LSF vs implant cochléaire) La mise en route du traitement prime sur les bilans diagnostiques

70 Quelques principes La génétique doit être gérée par un généticien; elle se fait seulement si les parents le souhaitent Parfois, les enquêtes génétiques peuvent être mal perçues: ressenties comme une démarche d’eugénisme; sources de conflits de couple et/ou de conflits familiaux (d’un point de vue légal, un patient porteur d’une surdité génétique peut s’opposer à ce que les autres membres de sa famille en soient informés) prévenir de certains risques liés aux tests: détection de fausse paternité informer qu’un bilan génétique négatif ne signifie pas que la surdité n’est pas génétique

71 Quelques principes La surdité n’est pas un motif d’avortement  pas d’amniocentèse à visée diagnostique

72 Conclusions (1) Dialogue attentif et prudent avec l’enfant sourd et ses parents: Certaines familles de sourds ne considèrent pas la surdité comme une maladie: se méfier de ne pas employer de termes péjoratifs à propos de la surdité tels que «handicap», … A l’annonce d’un diagnostic de surdité, les aspects psychologiques et thérapeutiques de la prise en charge doivent primer sur le diagnostic étiologique Méfiance de nombreuses personnes vis-à-vis de la génétique Place des tests génétiques dans le bilan des surdités de l’enfant non encore parfaitement définie et en évolution permanente

73 Conclusions (2) Les intérêts potentiels de la découverte de l’étiologie d’une surdité sont: de rassurer les parents de donner des éléments pronostiques concernant le résultat de la prise en charge de la surdité (ex: si la surdité est associée à une atteinte des fonctions cognitives) d’évaluer les risques de récurrence = conseil génétique de modifier la thérapeutique; exemples: Usher: indication d’implantation rapide Surdité se dégradant par paliers dans le cadre d’une malformation d’oreille interne: éviter sports et activités à risque de traumatismes physiques ou pressionnels, … Prise en charge des atteintes associées dans le cadre de surdités syndromiques Le bilan étiologique négatif dans 30% des cas