Pathologie inflammatoire I Inflammation aiguë

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1 Pathologie inflammatoire I Inflammation aiguë
Fred T Bosman et Ivan Stamenkovic Institut Universitaire de Pathologie - Lausanne

2 Ressources Robbins Pathologic Basis of Disease – Cotran, Kumar, Collins Sixth Edition 1999, pp Optionnelles: -Springer TA. Traffic signals for lymphocyte recirculation and Leukocyte emigration: the multistep paradigm. Cell:76, , 1994. -Lasky LA. Selectins: interpreters of cell-specific carbohydrate Information during inflammation. Science:258, , 1993.

3 Manifestations d ’une inflammation aigue

4 Manifestations d ’une inflammation aigue selon Celsus (200 AD)
rougeur (rubor) chaleur (calor) douleur (dolor) tuméfaction (tumor) perte de fonction (functio laesa, ajouté par Rudolph Virchow)

5 Infarctus du myocarde: l ’inflammation qui suit la nécrose

6 La nécrose génère une réaction inflammatoire
Rubin & Farber, Pathology, 1994

7 Réaction inflammatoire
Réponse locale physiologique d ’une tissu à une agression Lésions cellulaires inflammation réparation effets bénéfiques: destruction de l ’agresseur (bactéries), limitation des dégats effets néfastes: destruction de la tissu (nécrose, abcès, fistule), cicatrices

8 Inflammation destructrice: auto-immunité

9 Durée jours semaines mois aigüe subaigüe chronique

10 Inflammations:causes
infections (bactéries, virus etc.) réactions d ’hypersensibilité (parasites, tuberculose) agents physiques (traumatismes, irradiation, chaleur, froideur) produits chimiques toxiques ou corrosives ischémie: nécrose (infarctus)

11 Inflammation aigue: Réaction vasculaire Réaction cellulaires
Médiateurs Illustration

12 Les principaux acteurs
Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999

13 Réaction vasculaire constriction artériolaire brève
dilatation des capillaires: relaxation des sphinctères précapillaires dilatation artériolaire endommagement de l ’endothélium: perte d ’étanchéité et fuite des liquides (œdème)

14 La réaction inflammatoire:
événement microcirculatoire avec un rôle important pour les cellules inflammatoires Cotran et al., Pathologic basis of disease, 1999

15 Démarrage de la réaction d ’inflammation aigu
trois processus changement du calibre des vaisseaux et du flux sanguin augmentation de la perméabilité vasculaire et accumulation des liquides dans la tissu émigration des cellules et formation d ’un exsudat cellulaire

16 Mécanismes résponsables de l’augmentation
de la perméabilité vasculaire dans l’inflammation Espaces: contraction endothéliale venules; médiateurs vasoactifs: histamine leukotriènes etc. Espaces: réorganisation du cytosquelette: venules cytokines: IL-1, TNF hypoxie Lésions directes: arterioles, venules, capillaires: toxines, produits chimiques brûlures Lésions induites par les leukocytes: venules capillaires pulmonaires

17 Equilibre hydrostatique

18 Le déséquilibre: l’oedème

19 L ’exsudat

20 Oedème inflammatoire non-inflammatoire exsudat transudat liquide
proteïnes (fibrine) cellulus (leucocytes) non-inflammatoire transudat

21 Exsudat:micoscopie Vasodilatation
Augmentation de la perméabilité vasculaire Exsudat: fluides, protéines, cellules 4. Stase circulatoire

22 Exsudat fibrineux:microscopie

23 Composante cellulaire
principalement neutrophiles margination roulement adhésion leucocytes-cellules endothéliales migration (diapédèse)

24 Bronchopneumonie aigüe

25 Emigration des leucocytes
Stevens & Lowe, Pathology, 1994

26 Margination leukocytaire

27

28 Diapédèse Fishback, J 2000

29 Processus de recrutement des leukocytes aux sites
des lésions tissulaires neutrophile endothélium m. basale Slex LFA-1 en conformation de basse affinité Etat de repos

30 Processus de recrutement des leukocytes aux sites
des lésions tissulaires Endothélium activé m. basale Interleukin-1; TNF-alpha Macrophages Macrophages Lésion, p.ex. infection bactérienne, nécrose et debris cellulaires

31 Processus de recrutement des leukocytes aux sites
des lésions tissulaires Endothélium activé m. basale Interleukin-1; TNF-alpha Macrophages Macrophages Lésion, p.ex. infection bactérienne

32 Processus de recrutement des leukocytes aux sites
des lésions tissulaires ICAM-1 IL-8 IL-8 m. basale Interleukin-1; TNF-alpha Macrophages Macrophages Lésion, p.ex. infection bactérienne

33 Processus de recrutement des leukocytes aux sites
des lésions tissulaires: immobilisation ICAM-1 LFA-1 en conformation à haute affinité IL-8 IL-8 m. basale Interleukin-1; TNF-alpha Macrophages Macrophages Lésion, p.ex. infection bactérienne

34 Processus de recrutement des leukocytes aux sites
des lésions tissulaires: retraction endothéliale et début de diapédèse ICAM-1 LFA-1 en conformation à haute affinité IL-8 IL-8 m. basale Facteurs chimiotactiques Macrophages et cellules stromales activées

35 Migration transendotheliale des neutrophiles:
Interactions entre cellules endotheliales Espace intercellulaire pecam (CD31) Intégrine avb3 Cytoplasme cellule endothéliale cadhérine caténines

36 Migration transendotheliale des neutrophiles
Espace intercellulaire PECAM (CD31) LFA-1 ICAM-1 Intégrine avb3 cadhérine caténines MAC-1 MMP

37 Migration transendotheliale des neutrophiles
Espace intercellulaire PECAM-1 (CD31) Intégrine avb3 Cytoplasme cellule endothéliale cadhérine caténines avb3 PECAM-1 LFA-1 MAC-1 Matrice extracellulaire

38 Trois évènements qui déterminent
la localisation des leukocytes dans le système vasculaire G prot Ligand de type mucine Intégrine selectine f.chimiotactiques Famille Ig

39 Molécules d’adhésion qui controllent les interactions
entre les leukocytes et l’endothelium Familles de récepteurs d’adhésion Sélectines Intégrines Type immunoglobuline Protéoglycanes et lectines variées

40 Les selectines et leur ligands
Endothélium Leukocytes L-selectine/CD62L/Mel-14 HEV Endothelium Activé Granules de Weibel-Palade endothéliales Granules a des laquettes activé Glycam CD34 MadCAM Hydrates de carbone sialylés Fucosylés et sulfatés Similaires au sialyl Lewis x Sous-pop. lympho. monocyte neutrophile eosinophile sous pop. lympho sous pop lympho basophile NK P-selectine/CD62P/GMP-140 PSGL-1 NeuAca2-3Galb1-3/4GlcNAc Sialyl Lewix x Fuca ESL-1 E-selectine/CD62E/ELAM-1 NeuAca2-3Galb1-3/4GlcNAc Sialyl Lewix x Fuca Domaine lectine Domaine EGF-like Concensus repeat

41 Les intégrines impliquées dans les
interactions leukocytes-endothelium et leur ligands a b Unités Noms Distribution Ligands Intégrines leukocytaires aLb LFA-1, CD11a/CD lymphocytes T et B, monocytes ICAM-1, ICAM-2. -3 neutrophiles aMb Mac-1, CR3, CD11b/CD18 monocytes, neutrophiles ICAM-1, iC3b, fibrino gène, facteur X aXb p150,95, CD11c/CD18 monocytes, neutrophiles iC3b, fibrinogène Intégrines a4 a4b VLA-4, CD49d/CD29 lymphocytes, monocytes VCAM-1, fibronectine A4b LPAM-1, CD49d/ sous-populations lymphocytes MadCAM-1, VCAM-1 fibronectine

42 Les molécules de la famille des Ig impliquées
dans les interactions leukocytes-endothélium Mac-1 LFA VLA LPAM-1 aMb2 aLb a4b a4b7 ICAM-1 CD54 ICAM-2 CD102 VCAM-1 CD106 MAdCAM

43 La réponse et les fonctions des neutrophiles

44 Les neutrophiles: morphologie fonctionelle et les fonctions

45 Cotran et al. Pathologic basis of disease, 1999

46 Activation des polynucléaires
les fragments Fc des immunoglobulines C5a, C3b leukotriène B4 TNFa peptides chimiotaxiques dérivés des bactéries

47 Conséquences de l’activation des neutrophiles
Production des métabolites de l’acide arachidonique suite à l’activation de la phospholipase A Degranulation et secretion des enzymes lysosomiales et activation de la production des radicaux libres d’oxygène (oxidative burst) Modulation de l’expression et la fonction des molécules d’adhésion

48 Chimiotaxie médiateurs exogènes médiateurs endogènes
peptides chimiotaxiques dérivées des bactéries lipides des membranes endommagés (LPS) médiateurs endogènes complément (C5a) chémokines (IL-8) dérivés de l’acide arachidonique (LTB4)

49 Mécanisme de la phagocytose
Trois étapes: -reconnaissance et attachement de la particule à ingérer »engulfment » -destruction du materiel ingéré La fonction du lysosome Cotran et al. Pathologic basis of disease, 1999

50 Activité bactéricide des leucocytes
espèces des radicaux libres d’oxygène hydrolases lysosomales protéines bactéricides défensines lactoferrine lysozyme protéines bactéricides des eosinophiles

51 Endommagement du tissu par la réaction d’inflammation
radicaux libres passent par les membranes cellulaires intactes initient la peroxydation des lipides réagissent avec l’ADN oxydent les groupes sulfhydriques des protéines dégradent les composants de la matrice extracellulaire libération extracellulaire des protéases lysosomales

52 Troubles de la fonction leukocytaire
Genetiques Acquis

53 Déficiences de la réponse inflammatoire
anomalies de la fonction des neutrophiles quantitatives (déficiences de la moelle osseuse ) qualitatives (syndrome de Chédiak-Higashi) anomalies de la phagocytose (déficience d’opsonisation, déficience de complément) anomalies de destruction des bactéries granulomatose chronique déficience de myéloperoxydase leucémie granulocytaire

54 Troubles de la chimiotaxie et de la migration
déficiences intrinsèques des cellules syndrome de Chediak-Higashi déficiences de l ’adhésion: LAD1 (b2 intégrines) LAD2 (fucosyltransferase) inhibition de la migration déficiences de la chimiotaxie

55 Troubles de la phagocytose
déficiences de l ’opsonisation déficiences de l ’engulfment déficiences de la fusion des lysosomes déficiences de la destruction des bactéries granulomatose chronique (cytochrome b-245-oxidase, NADPH oxydase)

56 Agranulocytose médicamenteuse (chloramphénicol)
infiltration de la moelle osseuse (par des cellules tumorales) myelofibrose

57 Résumé de la réponse inflammatoire aigue
Phénomènes vasculaires -Augmentation du flux sanguin vers la région lésée -Augmentation de la perméabilité vasculaire -Œdème et exsudat Phénomènes cellulaires -Adhésion à la paroi vasculaire de neutrophiles (en premier lieu) -Transmigration de l’endothélium -Migration vers la lésion sous la direction de chimiokines -Phagocytose -Destruction de l’agent responsable de la lésion (microorganisme), lésions tissulaires, apoptose des neutrophiles

58 Médiateurs amines vasoactives (histamine) protéases plasmiques
complément système de coagulation (facteur Hageman, plasmine) système kinine (bradykinine) métabolites de l ’acide arachidonique (prostaglandines, leukotriènes) PAF (activateur des plaquettes) cytokines (monokines, lymphokines, CSF, IL)

59 Roitt et al., Immunology 1990

60 Médiateurs de l’inflammation
les amines vasoactives le système de complément le système de kinine le système de coagulation sanguine le système de la fibrinolyse les metabolites de l’acide arachidonique le facteur activateur des plaquettes (PAF) les cytokines les chémokines l’oxyde nitrique

61 Cotran et al., Pathologic basis of disease, 1997

62 Les sources cellulaires de médiateurs de l’inflammation
Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999

63 Les cytokines Cytokines qui reglent la fonction lymphocytaire: IL-2, IL4, IL-10, TGF-beta Cytokines impliquées dans l’immunité naturelle: TNF-a, IL-1, IL-6, interferons de type 1 (INF-a, IFN-b) Cytokines qui activent les cellules inflamatoires: IFN-g, TNF-a, TNF-b, IL-5, IL-10, IL-12 Cytokines qui stimulent l’hématopoièse: IL-3, IL-7 c-kit ligand, GM-CSF, G-CSF, stem cell factor.

64 IL1/TNF Reactions de la phase aigue: Effets sur l’endothélium
Fièvre Sommeil Diminution de l’appétit Augmentation des protéines de la phase aigue Effets hémodynamiques (choc) neutrophilie Effets sur l’endothélium Augmentation de l’adhésion des leukocytes Augmentation de la synthèse des PG Activité procoagulante Diminution de l’anticoagulation Augmentation de IL-1, IL-8, IL-6, PDGF IL1/TNF Effet sur les fibroblastes Augmentation de la proliferation Augmentation de la synthèse du collagène Augmntation de l’activité des collagénases Augmentation des protéases Augmentastion de la synthèse de la PGE Effet sur les leukocytes Augmentation de la synthèse des cytokines Priming

65 Les chémokines Famille de protéines de 8-10 kD qui activent et attirent différents types de leukocytes et dont la séquence en acides aminés est homologue. Il y a actuellement 4 classes de chémokines: C-X-C ou chémokines alpha, dont les récepteurs se trouvent principalement à la surface des neutrophiles (p. ex. IL-8); secrétées par les macrohages activés et cellules endothéliales; expression induite par IL-1 et TNF-alpha. -C-C ou chémokines béta, (MCP-1, MIP-1-alpha, RANTES eotaxine). Ces chémokines attirent les monocytes, eosinophiles, basophiles et lymhocytes mais pas les neutrophiles. -C ou chémokines gamma (lymphotactine) relativement spécifiques pour les lymphocytes. -CX3C (fractalkine) – glycoproteine de membrane. Existe sous deux formes: la forme membranaire exprimée à la surface des cellules endothéliales qui joue un rôle dans l’adhésion des monocytes et lymphocytes T, et la forme soluble qui éxerce une fonction chimiotactique sur ces mêmes cellules.

66 Cellules inflammatoires et leur
chémokines Cellule cible Chémokines importantes Neutrophiles IL-8, Gro alpha, béta, gamma Monocytes MIP-1alpha, béta, MCP-1, 2, 3 Eosinophiles eotaxine Lymphocytes lymphotaxine, RANTES Basophiles IL-8, MIP-1alpha, MCP-1, 2, 3, RANTES

67 Amines vasoactives origine cellulaire (mastocytes et plaquettes)
histamine (mastocytes) serotonine (plaquettes), libéré après stimulation par PAF

68 Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999

69 Effets du complément dans l’inflammation
Roitt et al., Immunology, 1990

70 La régulation de la fonction du complément
Les récepteurs du complément: -CR1 (CD35) Ligands: C3b, iC3b, C4b -CR2 (CD21) Ligands: iC3b, C3dg, EBV -CR3 (Mac-1) Ligands: iC3b, certaines bacteries -CR4 (p150,95) Ligands; iC3b Les molécules qui dégradent le complément: -Decay accelerating factor (DAF, CD55) : dégrade C3b -C1 inhibitor : bloque l’activation de C1 par les complexes immuns -Membrane inhibitor of reactive lysis (CD59): inhibe MAC

71 Fonctions du fragment C5a du complément
Roitt et al., Immunology 1990

72 La cascade de complément
voie classique, voie alterne C3 contrôle les deux C3a et C5a sont les ‘anaphylotoxines’: libèrent l’histamine et C5a a une activite chimiotaxique importante C5a active la voie des lipooxygénases et augmente l’adhésion leukocytaire C3b et C3bi fonctionnent comme des opsonines C5-9 forme le ‘membrane attack complex’, l’élément actif dans la lyse des cellules

73 Cotran et al., Pathologic basis of disease, 1997

74 Le système kinine peptides vasoactives (kininogènes) libérés par l’activité des protéases (kallikréïnes) bradykinine est la plus importante, impliquée dans la dilatation vasculaire la douleur kallikréïne active également le facteur Hageman

75 Coagulation et fibrinolyse
les deux sont activés par le facteur Hageman (XII) activé sont normalement en équilibre molécules importantes: fibrinogène fibrine trombine plasminogène plasmine

76 Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999

77 Métabolites de l’acide arachidonique
proviennent des phospholipides membranaires par l’activité des phospholipases inhibé par les corticostéroides voie 5-lipoxygénase leukotriènes voie cyclo-oxygénase thromboxane A2 et les prostaglandines inhibé par les inhibiteurs COX1 (aspirine, indométhacine) et COX2

78 PAF effets majeures: vasodilatation perméabilité vasculaire augmentée

79 Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999

80 Les plaquettes Rubin & Farber, Pathology, 1994

81 Oxide nitrique (NO) généré par NO synthase (NOS)
constitutive dans les cellules endothéliales et neurones (cNOS) inductible dans les macrophages par TNFa ou IFNg (iNOS) vasodilatateur important impliqué dans la pathogénie d’un choc

82 Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999

83 Activation des macrophages
LPS (bactéries Gram-négatives) PAF cytokines dérivés des cellules T, notamment IFNg fibronectine de la matrice extracellulaire

84 Roitt et al., Immunology 1990

85 Médiateurs: faits essentiels

86 Variantes d’une inflammation aiguë
classique sans neutrophiles (infections virales) allergique (eosinophiles) séreuse (brûlures) catarrale (surfaces mucosales) fibrineuse nécrosante (bactéries virulentes) membraneuse (diphtérie, clostridium difficile) suppurative (bactéries pyogéniques) phlegmoneuse

87 Pleurite fibrineuse

88 Bronchopneumonie

89

90 Pneumonie à cytomégalvirus

91 Péricardite fibrineuse

92

93 Inflammation séreuse: brûlures

94 Enterite pseudomembraneuse

95 Inflammation catarrhale: trachéobronchite

96 Bronchopneumonie phlegmoneuse

97 Abcès pulmonaire

98 Complications aigues oedème
larynx cerveau libération dans la circulation sanguine des médiateurs choc septique extension locale phlegmon pneumonie lobaire extension régionale lymphangite lymphadénite nécrose des tissus gangrène abcès

99 L ’œdème cérébral mène a un engagement du cerveau: l ’espace est limité

100 l ’épiglotte la luette Œdème du larynx: risque d ’étoffer

101 Gangrène humide

102 Gangrène du pied sur ischémie chez un patient diabétique

103 Séquelles d’une inflammation aiguë
abcès sinus fistule empyème phlegmon inflammation chronique

104 Ce qui suit une inflammation aigue
résolution: l ’étiologie est éliminée, pas de nécrose abcès: étiologie persistante, nécrose du tissu cicatrisation: l ’étiologie est éliminée, nécrose du tissu chronicité: persistance de l ’étiologie

105 Facteurs qui modifient la réaction inflammatoire
facteurs liés à l ’étiologie la nature de l ’étiologie quantité virulence durée de l ’exposition facteurs liés à l ’hôte agranulocytose troubles de la chimiotaxie et de la migration troubles de la phagocytose

106 Manifestations systémiques
fièvre pyrogènes endogènes: IL-1 (induit IL-6) TNFa leukocytose neutrophiles, éosinophiles, lymphocytes leukopénie (rare) protéines de phase aigue (C-reactive protein, SAA, complément) augmentation de la VSE

107 Manifestations systémiques
choc (septique) bactériémie (plutôt les Gram -) libération des endotoxines (LPS) dans la circulation; ceci stimule la libération systémique de TNFa, IL-1, IL-6 NO induit une vasodilatation généralisée défaillence multiorgane

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