Phase 2 of new ARVs  AI438011 Study : BMS-663068, prodrug of BMS-626529 (attachment inhibitor)  TAF (TFV prodrug) –Study 292-0102 –Study 299-0102  MK1439007.

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1 Phase 2 of new ARVs  AI438011 Study : BMS-663068, prodrug of BMS-626529 (attachment inhibitor)  TAF (TFV prodrug) –Study 292-0102 –Study 299-0102  MK1439007 Study : doravirine (non nucleoside reverse transcriptase inhibitor)  LATTE Study : cabotegravir (integrase inhibitor)

2 Début de la trithérapie Etude AI438011 : Phase II BMS-663068 BMS-663068 400 mg bid + RAL + TDF N=50 BMS-663068 800 mg bid + RAL + TDF n = 49 BMS-663068 600 mg qd + RAL + TDF n = 51 BMS-663068 1 200 mg qd + RAL + TDF n = 50 ATV/r 300/100 mg qd + RAL + TDF n = 51 J1 S24 S48 Critères principaux Critères secondaires 7 jours de monothérapie de BMS-663068 : 10 patients par groupe S96 Suivi long terme avec la dose sélectionnée  Schéma – Phase IIb, randomisée, contrôlée, en aveugle sur la dose de BMS-663068 – Patients > 18 ans, prétraités par ARV, ARN VIH > 1000 c/ml, CD4 > 50/mm 3 – Sensibilité à RAL, TDF et ATV – CI 50 BMS-626529 < 0,1 μM (100 nM) par test Phenosense ® à la pré-inclusion Aveugle partiel (Dose BMS-663068) AI438011 Study Lalezari J, CROI 2014, Abs. 86; Thompson M, CROI 2015, Abs. 545

3  Objectifs –Critères principaux (S24) : –% ARN VIH < 50 c/ml –% événements indésirables sévères et EI conduisant à l’arrêt du traitement –Critères secondaires (S48) : –% ARN VIH < 50 c/ml –Modification des CD4 –% événements indésirables sévères et EI conduisant à l’arrêt du traitement AI438011 Study Thompson M, CROI 2015, Abs. 545 Etude AI438011 : Phase II BMS-663068

4 BMS-663068 + TDF + RAL TDF + RAL + ATV/r N = 51 400 mg BID N = 50 800 mg BID N = 49 600 mg QD N = 51 1200 mg QD N = 50 Age médian, années393740 39 Femmes38 %43 % 32 %43 % ARN VIH (log 10 c/ml), médiane4,975,014,884,78 ARN VIH > 100 000 c/ml46 %51 %45 %36 %35 % CD4/mm 3, médiane214237226224249 CD4 < 200/mm 3 38 %33 %41 %42 %37 % Sous type B / C70 % / 16 %59 % / 25 %69 % / 22 %64 % / 20 %67 % / 18 % Interruption avant S486 (12 %)17 (35 %)9 (18 %)16 (32 %)14 (28 %) Pour manque d’efficacité-5152 Pour événement indésirable12-22 Perdu de vue21252 Non observance142-1 Retrait de consentement12-23 Autre13424 Caractéristiques initiales et devenir des patients AI438011 Study Lalezari J, CROI 2014, Abs. 86; Thompson M, CROI 2015, Abs. 545 Etude AI438011 : Phase II BMS-663068

5 7 jours de monothérapie de BMS-663068 Modification moyenne ARN VIH (log 10 c/ml) Lalezari J, CROI 2014, Abs. 86 400 mg bid (n = 7) 800 mg bid (n = 5) 600 mg qd (n = 10) 1 200 mg qd (n = 10) Jour 0,5 0,0 -0,5 -1,0 -1,5 -2,0 20468 - 0,69 - 1,22 - 1,47 - 1,37 AI438011 Study Etude AI438011 : Phase II BMS-663068

6 Lalezari J, CROI 2014, Abs. 86 ARN VIH< 50 c/ml à S24 selon ARN VIH à l’inclusion (observé) 400 mg bid 800 mg bid 600 mg qd 1 200 mg qd ATV/r 300/100 mg qd 100 80 60 40 20 0 BMS-663068 ARN VIH à l’inclusion < 100 000 c/ml ARN VIH à l’inclusion > 100 000 c/ml % BMS-663068 + TDF + RAL ATV/r + TDF + RAL 400 mg bid800 mg bid600 mg qd1 200 mg qd CV < 50 c/ml (ITTm, snapshot)80%69,4%76,5%72%74,5% CV < 400 c/ml (ITTm, snapshot)92%80%90%80%82% CV < 50 c/ml (observé)87%81%78%84% 86% ARN VIH < 50 c/mL ou < 400 c/mL à S24 AI438011 Study Etude AI438011 : Phase II BMS-663068

7 BMS-663068 + TDF + RAL ATV/r + TDF + RAL (n = 51) 400 mg bid (n = 50) 800 mg bid (n = 49) 600 mg qd (n = 51) 1 200 mg qd (n = 50) ARN VIH < 50 c/ml, %8261,268,66870,6 ARN VIH > 50 c/ml, %418,419,6169,8 Arrêt pour manque d’efficacité, %04,1020 Arrêt pour autres raisons, %625,9125,9 Pas de donnée virologique à S48 Arrêt pour EI ou décès, % Arrêt pour autre raison, % Pas de donnée, mais toujours dans l’étude, % 242242 4,1 10,2 0 5,9 0 200200 3,9 9,8 0 ARN VIH < 400 c/mL, %8675,584,38074,5 AI438011 Study ARN VIH < 50 c/ml ou < 400 c/ml à S48, ITTm snapshot Thompson M, CROI 2015, Abs. 545 ARN VIH < 50 c/ml, %9173697988 ARN VIH < 50 c/ml à S48, observé Etude AI438011 : Phase II BMS-663068

8 N (%) BMS-663068 + TDF + RAL ATV/r + TDF + RAL (N = 51) 400 mg bid (N = 50) 800 mg bid (N = 49) 600 mg qd (N = 51) 1 200 mg qd (N = 50) EIG*3 (6,0)5 (10,2)4 (7,8)3 (6,0)5 (9,8) EI conduisant à l’arrêt**1 (2,0)2 (4,1)02 (4,0)2 (3,9) EI cliniques liés de grade 2-44 (8,0)4 (8,2)3 (5,9)6 (12,0)15 (29,4) Présents chez > 2 sujets Douleurs abdominales Nausées Hyperbilirubinémie Ictère Elévation bilirubine Céphalées 000000000000 0 1 (2,0) 000000000000 0 2 (3,9) 4 (7,8) 2 (3,9) 3 (5,9) 2 (3,9) * Abcès anal, encéphalite herpétique, overdose (3), tuberculose extra-pulmonaire (2), zona, douleur abdominale, myalgies, avortement spontané, insuffisance rénale aiguë, cellulite (2), lymphangite, cholécystite, dorsalgie, pneumonie, pyélonéphrite, diarrhée, cholélithiase, migraine ** usage drogue illégale, tuberculose extra-pulmonaire (3), insuffisance rénale aiguë, distension abdominale, flatulence, nausées, ictère ; 6/7 des EI conduisent à l’arrêt de l’étude dans les 24 premières semaines AI438011 Study Tolérance à S48 Thompson M, CROI 2015, Abs. 545 Etude AI438011 : Phase II BMS-663068

9 Modification moyenne à S48 des lipides à jeun, mg/dl N (%) BMS-663068 + TDF + RAL ATV/r + TDF + RAL (N = 51) 400 mg bid (N = 50) 800 mg bid (N = 49) 600 mg qd (N = 51) 1 200 mg qd (N = 50) Neutrophiles1 (2,1)1 (2,0)2 (3,9)2 (2,1)1 (2,0) Phosphatase alcaline ALAT ASAT Bilirubine totale 0 1 (2,1) 0 1 (2,0) 0 00000000 1 (2,1) 2 (4,2) 0 1 (2,0) 2 (4,0) 29 (58,0) Créatine kinase Glycémie à jeun Acide urique 000000 1 (2,0) 0 1 (2,0) 2 (3,9) 0 2 (4,2) 0 2 (4,2) 2 (4,0) 0 AI438011 Study Anomalies biologiques grade 3-4 (≥ 2 sujets) Thompson M, CROI 2015, Abs. 545 4 bras BMS-663068ATV/r Cholestérol total-7,39 à +0,7+10,48 LDL-cholestérol-0,5 à -9,75+6,46 Triglycérides-23 à +0,5-1,15 Etude AI438011 : Phase II BMS-663068

10  Conclusion –Les taux de réponse virologique (ITTm et observé) et immunologique étaient similaires entre les bras BMS-663068 et le bras ATV/r à S48 –Toutes les doses de BMS-663068 étaient généralement bien tolérées sans signal de toxicité liée à la dose –La dose de BMS-663068 1200 mg QD est poursuivie pour le long terme de la Phase IIb –Poursuite par une étude de Phase III chez des patients lourdement prétraités avec options thérapeutiques limitées Dose pour la phase III : 600 mg BID Sujets inclus sans réalisation d’uné etude de sensibilité à BMS-626529 Analyse rétrospective planifiée pour déterminer si un test phénotypique à J0 serait nécessaire AI438011 Study Thompson M, CROI 2015, Abs. 545 Etude AI438011 : Phase II BMS-663068