1 Grippe et Inhibiteurs de neuraminidase (INA) Professeur Christian Chidiac Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital de la Croix Rousse.

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1 1 Grippe et Inhibiteurs de neuraminidase (INA) Professeur Christian Chidiac Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital de la Croix Rousse Lyon Forum Médical Lyonnais Lyon, 20 novembre 2004

2 2 INA : résultats cliniques

3 3 Zanamivir : efficacité sur le délai d’amélioration des symptômes, population influenza + Monto AS JAC 1999;44:23-29 Difference observée : médiane et IC 95%

4 4 Zanamivir dans le traitement de la grippe A et B : analyse poolée des études placebozanamivir  (j)p ITT6.0 (1102)5.0 (1133)1.0< 0.001 Influenza +6.0 (765)5.0 (807)1.0< 0.001 Fébrile6.5 (595)5.0 (630)1.5< 0.001 Non sévère5.5 (543)4.5 (555)1.0< 0.001 Sévère8.0 (222)5.0 (252)3.0< 0.001 < 50 ans6.0 (619)5.0 (690)1.0< 0.001 > 50 ans7.5 (146)4.5 (117)3.00.003 Risque élevé8.0 (106)5.5 (89)2.50.114 Monto AS JAC 1999;44:23-29

5 5 Efficacité du zanamivir dans le traitement de la grippe * * * * : NS MIST Study, Lancet 1998;352:1877-1881 Délai médian (jours) d’amélioration des symptômes

6 6 Efficacité du zanamivir dans le traitement de la grippe MIST Study, Lancet 1998;352:1877-1881 * * * * : NS Différence dans l’amélioration des symptômes (%)

7 7 Efficacité du zanamivir dans le traitement de la grippe (1) placebozanamivirdifférence pdifférence (95%CI) (%) ITT6.55.01.5 [0.5 à 2.25]0.01123 Influenza +6.04.51.5 [0.5 à 2.25]0.00425 Influenza A6.54.52.0 [0 à 3.0]0.01531 Influenza B6.04.511.5 [0 à 3.0]0.124 Non confirmé +7.06.750.25 [-2.25 à 3.25]0.4864 MIST Study, Lancet 1998;352:1877-1881 Délai médian (jours) d’amélioration des symptômes

8 8 Efficacité du zanamivir dans le traitement de la grippe (2) placebozanamivirdifférence pdifférence (95%CI) (%) Fébrile6.54.52.0 [1.0 à 4.0]< 0.00131 Fébrile, influenza +6.54.52.0 [1.25 à 4.5] < 0.001 31 Non fébrile5.56.00.5 [-2.0 à 1.5]0.932-9 Risque élevé8.05.52.5 [-1.0 à 8.0]0.04831 Risque élevé, 8.255.03.25 [-1.75 à 8.50]0.16139 Influenza + MIST Study, Lancet 1998;352:1877-1881 Délai médian (jours) d’amélioration des symptômes

9 9 Efficacité du zanamivir dans le traitement de la grippe placebozanamivirdifférence p (95%CI) Retour à une activité normale (jours) ITT9.0< 7.02.0 [0 à 4.0]< 0.001 Influenza +9.0< 7.02.0 [0.25 à 4.0]< 0.001 Troubles du sommeil ITT3.03.00 [-1.0 à 1.0]0.088 Influenza +3.02.01.0 [0 à 1.5]0.047 Consommation de paracétamol (comprimés j 1-4) ITT1214-2 [-6 à 0]0.291 Influenza + 1314-1 [-5 à 2]0.854 Sirop pour la toux (cuillerées j 1-14) ITT97.02 [-3 à 5]0.738 Influenza +127.05 [-1 à 9]0.045 MIST Study, Lancet 1998;352:1877-1881

10 10 Délai d’amélioration des symptômes : population fébrile influenza + (zanamivir : 630, placebo : 595) Monto AS JAC 1999;44:23-29 placebo zanamivir

11 11 Délai d’amélioration des symptômes : patients avec maladie sévère à l’état de base (zanamivir : 252, placebo : 222) Monto AS JAC 1999;44:23-29 placebo zanamivir

12 12 Effets du zanamivir sur les symptômes Monto AS Clinical Therapeutics 2000;22:1294-1305 * * * * p<.001 # # p =.015 n =609 n = 558 n = 191 n = 157 n = 72 n = 89 n = 103 n = 124 *

13 13 Zanamivir dans le traitement de la grippe : délai de retour à une activité normale Monto AS JID 1999;180:254-61

14 14 Efficacité de l’oseltamivir dans le traitement de la grippe : durée médiane de la maladie (heures) P<.001P=.006P<.004P=.004 Treanor JJ JAMA 2000;283:1016-1024 Réduction globale de la durée médiane de la maladie de plus de 30% (p = 0.006).

15 15 Efficacy de l’oseltamivir dans le traitement de la grippe : score médian de sévérité P<.001 Treanor JJ JAMA 2000;283:1016-1024 Réduction de 38% de l’AUC du score median (n = 129 ; p < 0.001).

16 16 Efficacité de l’oseltamivir dans le traitement de la grippe : retour à un état de santé normal et une activité normale Treanor JJ JAMA 2000;283:1016-1024 * vs placebo P = S Retour à une santé normaleRetour à une activité normale * * * * * * * *

17 17 Oseltamivir et traitement de la grippe de l’enfant : Résultats en ITT placebooseltamivirp  h Durée médiane de la maladie137101< 0.000136 (26)  2 ans16113923 (14) 2-  5 ans1379938 (28) > 5 ans1259035 (28) Durée médiane des symptômes* (h) Fièvre6844< 0.000125 (36) Toux7139= 0.000832 (45) Coryza6643= 0.000823 (34) Withley R, Pediatr Infect Dis J 2001;20:127-33 *CARIFS : Canadian Acute Respiratory Infection and Flu Scale

18 18 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 600400300200100 Durée totale de la maladie (h) Proportion 0 6 12 24 36 48 Délai de traitement (h) 500 Etude “IMPACT” : Critère principal 50% Réduction de moitié de la durée de la maladie

19 19 Étude “IMPACT” : Durée et sévérité de la maladie selon le délai de début du traitement -3.1-1.2 -2.2 1224 36 -3.8 0 Délai de début du traitement (h) -17 -6 -11 12 2436 -2.2 0 Réduction de la durée (jours) versus début à 48 h P < 0,0001 Réduction de la sévérité (AUC du score) versus début à 48 h P = 0,023

20 20 Complications respiratoires de la grippe

21 21 COMPLICATIONS VIRALES BACTERIENNES PNEUMONIE VIRALE PRIMAIRE BRONCHITE VIRALE PNEUMONIE BACTERIENNE SECONDAIRE SURINFECTION DE BC, EABC/BPCO GRIPPE GUERISON

22 22 Complications dans les 30 j d’une grippe cascontrôlesRR (IC95%) N141 293141 293 Bronchite1,48%0,24%6,1 (5,5-6-9) Pneumonie0,38%0,02%19,3 (13,2-28,2) VRI-NS5,51%1,71%3,2 (3,1-3,4) Sinusite0,03%0,01%3,0 (1,7-7,4) OMA1,05%0,4%2,6 (2,4-2,9) Meier CR Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000;19:834-842

23 23 Bronchites et pneumonies : fréquence de survenue BronchitesPneumonies Population% % Louria, 1959……Agée, domicile3-3 Cesario, 1992……Agée, institution13-27 Nicholson, 1998Adultes10-20 1989 1918 1957 1 10 2-5 Treanor*, 2000Adultes…… Kaiser*, 2000 Globale Pts Sains Pts à risque 8,2 3,8 15,5 Globale1,8 Monto*, 1999…3 Pts sains Pats à risque 1,4 2,5 Kaiser*, 2003…5-7…… Peters*, 2001Agée, vaccinée1,5Agée, vaccinée<1 à 2 Meier*, 2000…1,48…0,381,1

24 24 Pneumonie virale primaire Rare Survenue précoce, installation progressive, rapide Antibiothérapie inefficace Localisation bilatérale, interstitielle Signes et symptômes : –Toux sèche, puis productive, –Expectoration sanglante, –Absence d’amélioration transitoire, –Dyspnée progressive, allant jusqu’à la détresse respiratoire, Défaillance multi viscérale Décès fréquent

25 25 Pneumonie secondaire bactérienne Fréquente Survenue différée, évolution bi phasique Antibiothérapie efficace Localisation plutôt lobaire Signes et symptômes : Fièvre > 5 jours, –Toux productive, expectoration purulente, –Dyspnée, –Signe clinique et/ou radiologique en foyer, –Leucocytose > 9000/mm 3, –VS > 50, –CRP élevée

26 26 Grippe et pneumonie bactérienne (1) Association suggérée par les études épidémiologiques : –parallélisme dans les délais de survenue. Etudes animales : –synergie entre virus et bactéries pathogènes, –médiée par l’effet du virus influenza sur les mécanismes de défense de l’hôte Chez l’homme : –altération des mécanismes de défense pulmonaire dès le troisième jour, avec effet maximal au huitième jour. Cate TR Seminars in Respiratory Infections 1998;13:17-23

27 27 Grippe et pneumonie bactérienne (2) Les différentes étapes ; –Mise à nu de la muqueuse trachéo-bronchique, –Altération de la muqueuse respiratoire de surface : favorise l’adhérence bactérienne, –Atteinte de la clearance muco-ciliaire des bactéries au niveau des voies respiratoires basses, –Œdème tissulaire des tissus pulmonaires : favorise la croissance bactérienne, –Infection virale des macrophages alvéolaires : réduction de la phagocytose réduction de la bactéricidie intracellulaire Sethi S. Geriatrics 2002;57:56-61

28 28 1 Meier Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000;19:834-842. 2 Monto AS 9 e ICID Avril 2000; Buenos Aires Grippe : du risque de complications aux prescriptions Les plupart des complications surviennent chez des sujets sains 1 –Bronchite, pneumonie –Sinusite –Exacerbation d’une pathologie sous jacente  60% à 80% des patients présentant des complications reçoivent un antibiotique 1,2  30% à 45% des patients présentant une grippe ou un syndrome grippal reçoivent des antibiotiques 1,2 Sujets sains 62% Sujets à risque 38%

29 29 Utilisation des Antibiotiques en fonction des complications au décours d’une grippe, par tranche d’âge Meier CR Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000;19:834-842 * P < 0,0001 * * 141 297 sujets. 9,5% complications associées à la grippe 42,5% pts reçoivent des antibiotiques

30 30 Avec quelle fréquence les médecins prescrivent-ils les antibiotiques en cas de grippe ? GROG Juillet 2000 MGpédiatre 1 e consultation ou visite Pas d’antibiotique60%79% Antibiotique en cas de besoin4%3% Prescription d’antibiotique36%18% 2 e consultation ou visite (complication) Pas d’ABT si le pt en prend déjà21%- 1 e prescription34%60% 2 e prescription11%40% Pas de prescription33%-

31 31 Grippe de l’adulte et prescription d’ABT Étude observationnelle 1 e trimestre 1998 9439 pts diagnostic de grippe, 37,7 ± 15,3 ans M Pappo JAG 1999 Surinfection N = 766 Pas de surinfection N = 8673 ABT 446 58% 5578 64,3% TT symptomatique 281 37% 2814 32,5% Aucun TT 39 5% 281 3,2%

32 32 Avec quelle fréquence les médecins prescrivent-ils les antibiotiques en cas de grippe ? 1 ère consultation ou visiteMGPédiatres Prescription d’antibiotique36%18% GROG Juillet 2000 Surinfection N = 766 Pas de surinfection N = 8673 Prescription d’antibiotique446 58% 5578 64,3% M Pappo JAG 1999

33 33 Surprescription d’ABT (pour 100 enfants) Neuzil KM NEJM 2000

34 34 Pourquoi prescrire un ABT au cours de la grippe ? Incertitude diagnostique –Symptômes polymorphes, peu spécifiques –Intriqués avec ceux d’une complication bactérienne Présence d’une complication d’origine potentiellement bactérienne : –OMA, PAC Prévention de la surinfection bactérienne : –40 % (étude SOFRES) –57% (étude S Piccoli)

35 35 Grippe et ABT : des avis réservés Ellebogen C, Am J Med 1974;56:169-178 –Il n’y a pas de preuve que l’utilisation prophylactique des ABT soit utile au cours des pneumonies virales… Nicholson KG In: textbook of influenza, –Pas de réduction de mortalité liée aux ABT et grippe Schaberg T, DMW 1993;118:1663 –Une telle pratique ne doit pas être proposée Fahey T, BMJ 1998;316:906-10 –ABT et toux aiguë de l’adulte : absence de bénéfice et EI AFFSAPS : absence d’indication d’ABT au cours des –Infections virales saisonnières –rhinopharyngites

36 36 Evolution des patients avec syndrome grippal, selon l’existence d’une antibiothérapie initiale Traitement Initial ABT (n = 291) Pas d’ABT (n = 410) P Délai d’amélioration des symptômes – jours (Med 95% CI) 7 (7-8)8 (7-8)0.31 Visite secondaire - % 24270.22 Jours de travail perdus - moyennes ± DS 3.7 (2.7)3.8 (2.8)0.97 Délai de retour à une activité de travail normale - jours (Med 95% CI) 7 (6-7)7 (7-8)0.16 Carrat F, soumis pour publication

37 37 Les INA et les complications bactériennes de la grippe

38 38 Efficacité du zanamivir dans le traitement de la grippe MIST Study, Lancet 1998;352:1877-1881 ComplicationsRecours aux antibiotiques NS P=.004NS Complications et recours aux antibiotiques en ITT et patients à risque

39 39 Zanamivir dans le traitement des la grippe A and B : analyse des études poolées Monto AS JAC 1999;44:23-29 utilisation des antibiotiques pour complications : placebo vs zanamivir P =.004P =.161 P =.006 18% 24% 13% 15% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% ITTInfluenza +Pts à risque Influenza + placeboZana²mivir

40 40 Efficacité de l’oseltamivir dans le traitement de la grippe : Complications et utilisation des antibiotiques chez les pts influenza + placebooseltamivir, 75oseltamivir, 150 n=129n=124n=121 OMA100 Sinusite1164 Bronchite852 Pneumonie100 Toutes complications (%)19 (15)11 (9)*6 (5)* Recours aux antibiotiques (%)14 (11)8 (6)‡4 (3)‡ * Oseltamivir versus placebo, p = 0.03 ‡ Oseltamivir versus placebo, p = 0.05 Treanor JJ JAMA 2000;283:1016-1024

41 41 *P = 0.005. † P = 0.05. ‡ P = 0.14. 1 : Whitley RJ Pediatr Infect Dis J. 2001;20:127-133. 2 : Wood M. World Organization for Family Doctors. Durban, South Africa, 2001. Oseltamivir : Réduction des complications secondaires dans différents groupes d’âge Complications (%) 40%* 51% † 28% ‡ EnfantsAdultes Sujets âgés 1 22 Placebo Oseltamivir

42 42 Oseltamivir : Réduction de toutes les complications des VRB induisant le recours aux antibiotiques chez les pts influenza + Kaiser L Arch Intern Med 2003;163:1667-1672 * * p < 0.01 ** p = 0.02 * ** 10,3% 5,3% 18,5% 4,6% 1,7% 12,2% 0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% 14% 16% 18% 20% Population globaleSujets sainsSujets à risque PlaceboOseltamivir

43 43 Oseltamivir : Réduction significative des OMA Whitley RJ. Pediatr Infect Dis J. 2001;20:127-133. Oseltamivir 12% (n = 26/217) Placebo 21% (n = 50/235) 44% P < 0.005 Reduction de l’OMA liée à la grippe chez l’enfant % Reduction 0510152025

44 44 Etude Vigitam : Ancienneté des symptômes avant la consultation (N=660) Carrat F. RICAI 2003. Résumé 31/5c

45 45 Etude Vigitam : Prise en charge médicale à l’issue de la consultation d’inclusion Modalités de prise en charge INA + (n = 250) INA – (n = 410) Total (n = 660) p Traitement autre que INA88.8%97.8%94.4%< 0.001 Antalgiques/antipyrétiques70.4%67.3%65.8%0.7104 AINS22.8%36.3%31.2%0.0013 Traitements de l’appareil respiratoire56.4%73.2%66.8%< 0.001 ABT voie générale5.2%21.7%15.7%< 0.0001 Vitamines, minéraux3.6%10.2%7.7%0.0082 Arrêt de travail ou congé parental42.4%42.7%42.6%0.937 Durée moyenne d’arrêt de travail3.74.24.00.017 Carrat F. RICAI 2003. Résumé 31/5c

46 46 Résultats cliniques oseltamivir En prophylaxie post-exposition* * après un contact étroit avec un cas de grippe cliniquement diagnostiqué, en période de circulation du virus

47 47 Prophylaxie post-exposition : Résultats Oxford et al. ISIRV 1999 Pas de grippe sysptomatique n = 379 Cas contacts retenus n = 405/962 ( ITTIINAB ) 377 foyers (= 377 cas index) soit 962 cas contacts Grippe confirmée virologiquement chez les sujets index 163/377 ( 43 %) Grippe symptomatique confirmée virologiquement n = 26

48 48 Oseltamivir : en prophylaxie post-exposition % de patients grippés Diminution statistiquement significative ( p < 0.0001) de l’ incidence de la grippe : - 92 % RCP - 92 %

49 49 Résultats cliniques oseltamivir En prophylaxie chez le sujet âgé en institution

50 50 Utilisation de Tamiflu ® en milieu institutionnalisé en périodes épidémiques Épidémie 1999-2000 : A/H3N2/Sydney/05/97 10 centres en Ontario, Canada 1/10 : amantadine en prophylaxie, Tamiflu ® en traitement 9/10 : Tamiflu ® prophylaxie et traitement (pour 5 centres, échecs de l’amantadine : relai par Tamiflu ® Tamiflu ® : arrêt des épidémies pour les 8 centres évaluables Bowles SK et al. J Am Geriatr Soc, 2002 ; 50 : 608-616

51 51 Utilisation de Tamiflu ® en prophylaxie en milieu institutionnalisé en périodes épidémiques Bowles SK et al. J Am Geriatr Soc, 2002 ; 50 : 608-616 C1C2C3C4C5 Vaccinés (%)9297888595 Amantadine (n)195193808133 Tamiflu ® prophylaxie (n)188179658329 (jours)(9)(11)(7)(12)(8) Taux d’attaque (%)2410222129 Cas grippe avant Tamiflu ® 511918229 < 48 h post-Tamiflu ® 31141 3 - 6 j post-Tamiflu ® 11010 Arrêt épidémieS * S*S*S*S* * S = Succès

52 52 Tamiflu ® en prophylaxie de la grippe Il est rappelé que – L’oseltamivir n’est pas un substitut à la vaccination, – L’utilisation pour le traitement et la prophylaxie de la grippe doit être déterminée sur la base des recommandations officielles prenant en compte l’épidémiologie et l’impact de la maladie dans les différentes zones géographiques et populations de patients

53 53 En traitement : - 1 gélule, matin et soir, pendant 5 jours - oseltamivir : doit être pris dans les 2 jours suivant le début des symptômes En prophylaxie post-exposition : - 1 gélule par jour pendant au moins 7 jours - oseltamivir : doit être pris dans les 2 jours suivant le contact étroit avec le sujet grippé oseltamivir : doit être pris en période de circulation du virus Oseltamivir : posologies pour l’adulte et l’adolescent de 13 ans ou plus RCP

54 54 Traitement de la grippe de l’enfant par Tamiflu ® Posologies chez les enfants âgés de 1 an ou plus Poids de l’enfant < 15 kg 16 à 23 kg 24 à 40 kg > 40 kg Dose recommandée (par jour pendant 5 jours) 30 mg x 2 45 mg x 2 60 mg x 2 75 mg x 2

55 55 INA : traitement antiviral spécifique de la grippe Réduction : durée et sévérité de la maladie grippale Permettent retour plus rapide à une activité normale Réduction de la fréquence des complications secondaires Participent à la réduction des prescriptions inappropriées d’antibiotiques Les INA : amélioration de la prise en charge de la personne grippée Conclusion

56 56 Conclusion 1 La grippe, maladie virale… …peut induire des complications bactériennes, au niveau des VRB, surtout chez le sujet âgé Le recours aux ABT en cas de grippe n’est qu’une habitude consacrée par l’usage, y compris chez l’adulte sain, en l’absence de comorbidité Au niveau individuel : –Le bénéfice des ABT en prophylaxie n’est pas démontré –Une perte de chance due à l’abstention de prescription d’ABT n’est pas rapportée

57 57 Conclusion 2 Au niveau collectif, la maîtrise des consommations ABT et de la résistance bactérienne est une priorité La non prescription d’ABT doit être la règle chez l’adulte et l’enfant, sauf complication bactérienne avérée L’intérêt des ABT en prophylaxie chez le sujet à risque et/ou âgé reste à démontrer Les INA ont une place dans la prévention des complications bactériennes, dans le respect des AMM La vaccination reste la pierre angulaire de la lutte contre la grippe et donc de la surprescription des ABT

58 58 AMM Oseltamivir Tamiflu ® : Aspects curatifs Chez l'adulte et l'enfant âgé d'un an ou plus Présentant des symptômes typiques de la grippe En période de circulation du virus. L'efficacité a été démontrée quand le traitement est instauré dans les 2 jours suivant le début des symptômes. Cette indication est fondée sur des études cliniques de la grippe contractée naturellement dans lesquelles l'infection par un virus Influenza de type A était prédominante.

59 59 AMM Oseltamivir Tamiflu ® : Prophylaxie En prévention post exposition : –Chez l'adulte et l'adolescent âgé de 13 ans ou plus –Après contact avec un cas de grippe cliniquement diagnostiqué, –En période de circulation du virus. L'utilisation appropriée de Tamiflu ® dans la prophylaxie de la grippe doit être déterminée au cas par cas selon les circonstances et la population à protéger. En prophylaxie saisonnière : –Chez l'adulte et l'adolescent âgé de 13 ans ou plus –Dans des situations exceptionnelles –(par exemple, dans le cas d'une inadéquation antigénique entre les souches de virus en circulation et celles contenues dans le vaccin, ou une situation pandémique). Tamiflu ® n'est pas une alternative à la vaccination antigrippale.

60 60 Oseltamivir Tamiflu ® : Avis de la transparence Avis défavorable* dans l’indication du traitement de la grippe. Avis favorable* dans l’indication prophylaxie post-contact pour les sujets à risque à partir de 13 ans : –sujets de 13 à 65 ans ayant l’une des 9 ALD (cf vaccin contre la grippe). –sujets de plus de 65 ans –sujets vivant en collectivités (patients institutionnalisés) –sujets présentant une contre-indication au vaccin –sujets immunodéprimés –sujets à risque en situation de protection vaccinale incomplète / souche circulante. * à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics

61 61 INA : posologie, modalités d’administration