Comparaison IP vs IP  ATV/r vs DRV/rATADAR. ATV/r 300/100 mg + TDF/FTC qd n = 91 n = 89 DRV/r 800/100 mg + TDF/FTC qd  Schéma étude Randomisation 1:

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1 Comparaison IP vs IP  ATV/r vs DRV/rATADAR

2 ATV/r 300/100 mg + TDF/FTC qd n = 91 n = 89 DRV/r 800/100 mg + TDF/FTC qd  Schéma étude Randomisation 1: 1 Sans insu  Objectif –Critère principal : modification moyenne du cholestérol total à S24 (analyse en ITT) 90 patients par bras nécessaire pour détecter une différence ≥ 21 mg/dl dans la modification du cholestérol total entre les bras, puissance de 80 %, significativité bilatérale de 5 % –Critères secondaires : modification moyenne des autres paramètres lipidiques, résistance à l’insuline, bilirubine totale, DFGe (équation MDRD), CD4 et CD8, ARN VIH, arrêt pour événement indésirable ATADAR Martinez E. HIV Medicine 2014;15:330-8 ≥ 18 ans Naïfs d’ARV, ARN VIH > 1000 c/ml Pas de diabète, IMC < 30 kg/m 2 Pas de traitement en cours par hypolipidémiant ou médicament interférant avec le glucose S24S96 Etude ATADAR : ATV/r + TDF/FTC vs DRV/r + TDF/FTC

3 Caractéristiques des patients et devenir ATV/r + TDF/FTC, n = 90DRV/r + TDF/FTC, n = 88 Age, années3537 Femme13 %11 % ARN VIH, log 10 c/ml4,8 CD4/mm 3 328341 Cholestérol total, mg/dl158 LDL-cholestérol, mg/dl9798 HDL-cholestérol, mg/dl39 Rapport cholestérol total:HDL-cholestérol4,54,4 Triglycérides, mg/dl106108 HOMA-IR2,42,5 Bilirubine totale, mg/dl0,540,58 DFGe (MDRD), ml/min/1,73 m 2 110106 Interruption avant S24, n (%)8 (9 %) Evénement indésirable53 Retrait consentement / perdu de vue1 / 20 / 5 Valeurs moyennes ATADAR Etude ATADAR : ATV/r + TDF/FTC vs DRV/r + TDF/FTC Martinez E. HIV Medicine 2014;15:330-8

4 Efficacité virologique et tolérance globale à S24 ATV/r + TDF/FTC, n = 90 DRV/r + TDF/FTC, n = 88 ARN VIH confirmé > 50 c/ml, n78 Evénements indésirables, tout grade, %63,362,5 Evénements indésirables, grade 3-4, %22,48,0 (p < 0,01) Elévation bilirubine, n170 Ictère3/170 Evénements indésirables conduisant à l’arrêt, n (%)5 (5,6 %)3 (3,4 %) Ictère, n30 Rash, n12 Tentative de suicide, n10 Symptômes gastro-intestinaux, n01 ATADAR Martinez E. HIV Medicine 2014;15:330-8 Etude ATADAR : ATV/r + TDF/FTC vs DRV/r + TDF/FTC

5 Modifications lipidiques à S24 ATV/r + TDF/FTC n = 90 DRV/r + TDF/FTC n = 88 p Cholestérol total, mg/dl + 7,26 ± 26,76+ 11,47 ± 25,85 0,29 LDL-cholestérol, mg/dl - 2,14 ± 21,45+ 3,14 ± 21,97 0,12 HDL-cholestérol, mg/dl + 5,50 ± 10,36+ 3,88 ± 8,42 0,26 Cholestérol total:HDL-cholestérol - 1,16 ± 6,38- 0,14 ± 0,86 0,07 Triglycérides+ 16,29 ± 61,76+ 18,40 ± 64,240,83 Aucun patient n’a eu de prescription d’hypolipidémiant ATV/r + TDF/FTC n = 90 DRV/r + TDF/FTC n = 88 p HOMA-IR + 0,08 ± 0,24+ 0,03 ± 0,34 0,38 Bilirubine totale, mg/dl + 1,85 ± 1,30- 0,02 ± 0,30 < 0,01 DFGe, ml/min/1,73m 2 - 6,89 ± 22,16- 5,64 ± 14,540,67 Modifications des autres paramètres biologiques à S24 ATADAR Martinez E. HIV Medicine 2014;15:330-8 Etude ATADAR : ATV/r + TDF/FTC vs DRV/r + TDF/FTC

6  Sous-étude métabolique, 86 patients (ATV/r = 45, DRV/r = 41) – Sous-fractions LDL (phénotype) et Lp-PLA2 à S48, modification du score de Framingham. Patients évalués à S48 : 40/45 et 37/41 – Sous-fractions LDL : prédominance du phénotype le plus favorable à l’inclusion (environ 75 % des patients) ATV/r : augmentation du contenu en cholestérol dans les particules LDL denses et de petite taille, associées au risque coronarien (p = 0,015) à S48 DRV/r : augmentation de la taille des LDL (p = 0,017) et des particules de LDL larges (p = 0,008) (amélioration des propriétés athérogènes) à S48 – Pas de modification de l’activité de la Lp-PLA2 totale et pas de modification de sa distribution relative dans les particules de LDL ou de HDL à S48, sans différence entre les bras – Score de Framingham très bas à l’inclusion (1 %), non modifié à S48 – Augmentation de l’insuline seulement sous ATV/r (p = 0,017), mais HOMA-IR inchangé dans aucun des 2 bras à S48 – Augmentation IMC sous ATV/r (+1,01 kg/m 2 à S48, p = 0,004) [p= 0,06 vs DRV/r] – Augmentation du tour de taille sous DRV/r (+ 3 cm à S48, p < 0,001) [p = 0,027 vs ATV/r] ATADAR Saumoy M. J AntimicrobChemother 2015;70:1130-8 Etude ATADAR : ATV/r + TDF/FTC vs DRV/r + TDF/FTC

7  Résultats à S96 (efficacité et résistance) ATV/r + TDF/FTC n = 90 DRV/r + TDF/FTC n = 88 Interruption avant S9621 (23 %)17 (19 %) Pour EI / pour échec virologique7/25/2 % sans échec du traitement62 %70 %IC 95 % : - 0,6 à 21,6 % sans échec virologique (EV) 79 %85 %IC 95 % : - 0,5 à 17,6 Test de résistance ♯ 6/17 EV5/13 EV Mutations IP détectées (aucune majeure) 4*/64**/5 * V45M ; E35D + K43K/N + D60E + I93L ; A71V + E35D + M36I + I62V + I93L ; L24I/V ** I15V ; E35D + L63P ; E35D + L63P ; I13V + M36I/M + I62I/V + L63H/Q ♯ Pas de test de résistance à l’inclusion ATADAR Martinez E. CID 2015;60:811-20 Etude ATADAR : ATV/r + TDF/FTC vs DRV/r + TDF/FTC

8  Tolérance à S96 ATV/r + TDF/FTC, n = 72DRV/r + TDF/FTC, n = 74p Evénements indésirables graves26 %8 %0,002 Evénements indésirables grade 3-444 %14 %< 0,0001 EI conduisant à l’arrêt7,8 %5,7 %0,25 ATV/rDRV/r p Cholestérol total, mg/dl+ 11,31+ 14,63 Tous non significatifs LDL-cholestérol, mg/dl+ 1,86+ 8,22 HDL-cholestérol, mg/dl+ 4,8+ 4,9 Cholestérol total:HDL-cholestérol- 0,82- 0,29 Triglycérides+ 38,89+ 15,65 DFGe (MDRD), ml/min/1,73 m 2 - 8,63-7,27 Tolérance globale Lipides et autres paramètres biologiques, moyenne ATADAR Martinez E. CID 2015;60:811-20 Etude ATADAR : ATV/r + TDF/FTC vs DRV/r + TDF/FTC

9 ATV/r + TDF/FTC, n = 78DRV/r + TDF/FTC, n = 80p IMC, kg/m 2 + 1,25+ 0,670,13 Graisse totale, g+ 3 373+ 1 0960,009 Masse maigre totale, g+ 894+ 6610,71 Graisse cuisse, g+ 1 235-1680,007 Graisse tronc, g+ 1 566+ 5410,10 Graisse abdominale sous-cutanée, cm 2 + 38,8+ 14,90,036 Graisse abdominale viscérale, cm 2 + 38,8+ 30,10,47 Graisse abdominale totale, cm 2 + 77,3+ 45,10,06 Densité minérale osseuse, g- 79,8- 80,20,99 Modifications de la composition corporelle (DEXA et scanner abdominal) à S96, moyenne  Dans le groupe ATV/r : corrélations significatives entre les modifications du HOMA-IR et celles de l’IMC, de la graisse totale et de la graisse abdominale sous-cutanée  Dans le groupe DRV/r : pas de corrélations entre les modifications du HOMA-IR et celles de l’IMC ou de la graisse ATADAR Martinez E. CID 2015;60:811-20 Etude ATADAR : ATV/r + TDF/FTC vs DRV/r + TDF/FTC

10  Conclusion – Pas de différence majeure entre ATV/r + TDF/FTC et DRV/r + TDF/FTC en termes d’efficacité, d’événements indésirables, ou de modifications des fractions du cholestérol plasmatique, sur une période de 96 semaines – Toutefois, l’ATV/r a entrainé une élévation plus importante des triglycérides, ainsi que de la graisse totale et abdominale sous- cutanée – L’augmentation de graisse sous ATV/r était associée à une insulino- résistance – Contrairement à ce qui est observé avec ATV/r, le phénotype du LDL-cholestérol (sous-fractions) s’améliore sous DRV/r à S48. Cette différence est associée avec un plus faible impact du DRV/r sur les triglycérides – Les événements de grade 3-4 étaient le plus souvent une hyperbilirubinémie, sous ATV/r ATADAR Martinez E. CID 2015;60:811-20 ; Saumoy M. J AntimicrobChemother 2015;70:1130-8 Etude ATADAR : ATV/r + TDF/FTC vs DRV/r + TDF/FTC