Maxime LUU CIC-P CHU DIJON 18/15/2015

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1 Maxime LUU CIC-P CHU DIJON 18/15/2015
Prérequis et niveau de preuve du suivi thérapeutique pharmacologique (STP) Maxime LUU CIC-P CHU DIJON 18/15/2015

2 Buts du STP Diminuer le taux d’échecs thérapeutiques
Mauvaise observance Dose non efficace Réduire la fréquence des effets indésirable surdosage

3 Indications Traitement prophylactique
Évaluation/modification du traitement Échec thérapeutique Suspicion de toxicité observance

4 Anti-TNFα et Crohn infliximab (Rémicade®) : adalimumab (Humira®):
Induction: 5mg/kg/15j pendant 6 semaines Entretien: 5mg/kg toutes les 8 semaines adalimumab (Humira®): Induction : 80 mg suivis de 40 mg, 15 jours après Entretien : 40 mg administrée toutes les 2 semaines Intérêt du STP pour ces médicaments? Échec thérapeutique +++

5 Anti-TNFα et Crohn

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7 Pré requis Relation concentration-effet
Connaissance des sources de variabilité Variabilité de la relation dose-concentration peu prévisible (Intra/Inter individuelle) Interactions médicamenteuses Voie d’élimination Zone thérapeutique étroite + gravité potentielle de la toxicité Réponse pharmacologique difficilement mesurable cliniquement/biologiquement

8 Pré-requis et anti-TNF
Relation concentration-effet Concentration d’anti-TNF plus élevée associée à un taux de rémission clinique et cicatrisation endoscopique Sources de variabilité principales Immunogénicité augmente la clairance des anti-TNF et augmente risque de survenue de réactions liées à la perfusion d’infliximab IMC et albuminémie

9 Ordás et al. Anti-TNF Monoclonal Antibodies in Inflammatory Bowel Disease: Pharmacokinetics-Based Dosing Paradigms; Clinical pharmacology & Therapeutics April 2012

10 C. Felice et al. Therapeutic drug monitoring of anti-TNF-a agents in inflammatory bowel diseases; Expert Opin. Biol. Ther. 2015

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13 Niveaux de preuve Evidence Based Medicine Recommandations HAS :
pour les articles « conventionnels » Inadaptées aux résultats de recherche sur le STP Enjeu important (accréditation, pratique clinique) Absence de véritable référentiel pour le STP:  2009 – Groupe SPT de la SFPT « Méthodologie pour l’évaluation du niveau de preuve du suivi thérapeutique pharmacologique »

14 Caractéristiques des études (1)
Objectif: Pharmacologie descriptive Analyse des facteurs de variabilité Étude relation paramètre exposition/effet Étude interventionnelle « concentration-contrôlé » Étude médico-économique

15 Caractéristiques des études (2)
Population étudiée : Type de patients Nombre de sujets Traitements concomitants Phase du traitement

16 Caractéristiques des études (3)
Paramètres PK/PD étudiés Modalité d’administration du médicament Médicament/métabolite Indice d’exposition Méthode analytique utilisée Mode d’analyse relation exposition-effet …

17 Caractéristiques des études (4)
Étude interventionnelle: Cible choisie pour l’exposition Méthode d’adaptation de la posologie % adaptation selon la méthode d’adaptation choisie …

18 Classification du niveau de preuve
Indispensable Prise en charge dépend du résultat du STP STP figure dans le RCP du médicament/ dans les recommandations (ex : tacrolimus) Fortement recommandé Résultats positifs (réponse, toxicité) dans essais randomisés Études pharmaco-économiques (coût efficacité, coût utilité+++, coût bénéfice)

19 Classification du niveau de preuve
Recommandé Résultats positifs (réponse, toxicité) dans essais NON randomisés Éventuellement utile Importante variabilité pharmacocinétique, montrée dans différentes situations d’exposition Restant à évaluer Importante variabilité pharmacocinétique Lien non établi entre concentration et réponse

20 Niveau de preuve du STP Indispensable -preuve dépendance résultat STP - Inscrit dans RCP Fortement recommandé Essais randomisés + Études pharmaco-économiques Recommandé - Essais non randomisés + Éventuellement utile Variabilité pharmacocinétique Différentes expositions Restant à évaluer Pas de preuve lien concentration et réponse

21 Niveau de preuve du STP Indispensable -preuve dépendance résultat STP - Inscrit dans RCP Fortement recommandé Essais randomisés + Études pharmaco-économiques Recommandé - Essais non randomisés + Éventuellement utile Variabilité pharmacocinétique Différentes expositions Restant à évaluer Pas de preuve lien concentration et réponse

22 Niveau de preuve du STP Indispensable -preuve dépendance résultat STP - Inscrit dans RCP Fortement recommandé Essais randomisés + Études pharmaco-économiques Recommandé - Essais non randomisés + Éventuellement utile Variabilité pharmacocinétique Différentes expositions Restant à évaluer Pas de preuve lien concentration et réponse

23 Niveau de preuve du STP Indispensable -preuve dépendance résultat STP - Inscrit dans RCP Fortement recommandé Essais randomisés + Études pharmaco-économiques Recommandé - Essais non randomisés + Éventuellement utile Variabilité pharmacocinétique Différentes expositions Restant à évaluer Pas de preuve lien concentration et réponse Steenholdt C, Brynskov J, Thomsen OO, et al. Individualised therapy is more cost-effective than dose intensification in patients with Crohn’s disease who lose response to anti-TNF treatment: a randomised, controlled trial. Gut. Jul

24 conclusion Évaluation du niveau de preuve indispensable du STP
Mais à partir d’une méthodologie adaptée! Impact direct sur la prise en charge clinique Méthodologie applicable en pharmacogénétique