RCH et phytothérapie 1 Rationnel

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1 RCH et phytothérapie 1 Rationnel Aloe vera, préparation "anti-inflammatoire" à base de plantes fréquemment utilisée par les patients avec MICI Méthode Étude randomisée en double aveugle versus placebo Gel d’aloe vera (100 mg x 2/j pendant 4 semaines) versus placebo (ratio 2:1) Index utilisé : SCCAI (Simple Clinical Colitis Activity Index : rémission si ≤ 2) Score de BARON pour l’endoscopie + score histologique Résultats n = 44 Rémission Réponse Aloe vera (n = 30) 30 % 37 % Placebo (n = 14) 6 % p 0,09 0,06 À cette AGA, on a assisté à un retour des médecines naturelles pour traiter un certain nombre de maladies inflammatoires. Ici, il s’agit d’une préparation de phytothérapie, réputée pour avoir un effet anti-inflammatoire. Les résultats ne sont pas significativement différents entre les deux groupes mais les effectifs étaient petits. On remarque une tendance à un plus grand taux de rémissions et de réponses dans le groupe aloe vera, et une dissociation entre une histologie améliorée dans le groupe aloe vera et une endoscopie qui évolue de façon identique dans les deux groupes. Cet essai est encourageant mais demande confirmation. Amélioration significative du SCCAI (p = 0,01) et du score histologique (p = 0,03) Pas de différence pour l’endoscopie et les variables biologiques La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Langmead L et al. Gastroenterology 2004;226(suppl 2):A463.

2 La lécithine par voie orale améliore la RCH active
2 Rationnel La lécithine appliquée sur la muqueuse diminue l’activité inflammatoire au cours de la RCH Méthode Essai randomisé en double aveugle versus placebo (n = 60) Lécithine à libération retardée 1,5 g x 4/j pendant 3 mois versus placebo Critère principal : baisse du CAI (Clinical Activity Index) ≥ 4 à l’inclusion Résultats Diminution médiane du CAI lécithine = 7 placebo = 0 p < 0,00001 Réponse clinique (rémission + amélioration) La lécithine (phosphatidyl-choline) était enveloppée avec une résine (Eudragit S100) pour obtenir une libération tardive dépendante du temps. Ce type de libération prolongée amène généralement le médicament actif au niveau de l’iléon et du côlon droit et en plus faible quantité encore au côlon gauche, ce qui est un problème pour traiter les RCH. Les résultats de l’étude sont très positifs, avec une amélioration significative dans l’activité clinique, endoscopique, histologique, mais également dans la qualité de vie (90 % versus 13 %, p < 0,00001). Il n’y a pas eu d’effet indésirable significatif attribuable au médicament. À noter qu’il s’agissait d’une RCH d’activité modérée (CAI ≥ 4), non corticodépendante, donc d’une forme plutôt bénigne de la maladie. On est un peu surpris par le faible taux de rémission et d’amélioration sous placebo à 3 mois. 100 90 % 50 10 % p < 0,00001 Lécithine Placebo La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Stremmel W et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A463.

3 Les œufs d’helminthes pour traiter la RCH active
3 Rationnel MICI fréquente dans les pays où les parasitoses par helminthes sont rares La colonisation par helminthes diminue les réponses immunes Méthode Essai randomisé en double aveugle contre placebo Phase I : œufs de Trichuris suis toutes les 2 semaines per os pendant 12 semaines versus placebo Phase II : cross-over avec maintien de l’aveugle pendant 12 semaines Réponse jugée sur UCDAI (index d’activité de la RCH) Résultats Résultats globaux sur les deux périodes. Taux de réponses : 100 L’hypothèse de Summers repose sur la faible prévalence des MICI dans les pays où l’infection par helminthes est fréquente, et sur la forte prévalence des MICI dans les pays où elle est rare. Le mécanisme passerait par une immunotolérance favorisée par cette infection chronique. Trichuris suis est responsable d’une parasitose chez le porc, mais n’est pas pathogène pour l’homme (Trichuris trichiura est responsable de la trichocéphalose chez l’homme). La méthodologie de l’essai est correcte, les patients étant inclus avec un UCDAI supérieur ou égal à 4 (maximum possible : 12). Les œufs étaient absorbés dans une solution contenant du charbon pour maintenir l’aveugle. À la fin de la phase I, le taux de réponse était de 43,3 % dans le groupe "œuf" et de 16,7 % dans le groupe placebo (p = 0,04). Les patients avec une RCH encore active ont changé de groupe thérapeutique. Le taux de réponse à la fin de la phase II était de 56,3 % pour le groupe "œuf" et de 13,3 % pour le groupe placebo (p = 0,02). Le traitement semblant d’une innocuité parfaite, des études multicentriques paraissent souhaitables. 47,8 50 15,4 p = 0,002 Trichuris suis (n = 30) Placebo (n = 24) Pas d’effet indésirable, pas d’œufs ou de vers dans les selles La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Summers RW et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A83.

4 Traiter la RCH par éradication de Fusobacterium varium ?
4 Rationnel Le Fusobacterium varium est un agent étiologique de la RCH L’éradication de cette bactérie est susceptible d’améliorer la maladie Méthode Étude randomisée, 20 patients avec RCH active et taux élevé d’IgG anti-F. varium Groupe antibiotique (n = 10) : amoxiciline 500 mg x 3/j, tétracycline 500 mg x 3/j, métronidazole 250 mg x 3/j pendant 2 semaines Groupe témoin (n = 10) : pas de traitement Maintien du traitement en cours (5-ASA, prednisolone avec même dose) Évaluation en aveugle 3-5 mois et mois après la fin du traitement Résultats Diminution significative dans le groupe antibiotique à 3-5 mois et mois du : score clinique score endoscopique score biologique 10 % de rechute dans le groupe antibiotique 50 % de rechute dans le groupe sans antibiotique Les auteurs japonais semblent avoir trouvé l’Helicobacter pylori de la RCH en se fondant sur des données expérimentale ; ils font de cette bactérie un agent pathogène redoutable pour la RCH. L’éradication semble confirmée par la baisse du taux d’anticorps dans le groupe antibiotique. Dans le groupe traité, 5 patients ont récupéré une muqueuse normale 12 mois après la fin du traitement. Une théorie trop belle pour être vraie, ou un remake de l’Helicobacter pylori story ? La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Okusa T et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A465.

5 Amélioration de l’efficacité de la mésalazine (5-ASA) par l’adjonction de N-acétylcystéine (NAC)
Rationnel NAC précurseur de glutathion réduit (GSH), anti-oxydant pour les cellules coliques Disponibilité du GSH diminuée dans la RCH Méthode Essai pilote randomisé versus placebo Patients avec RCH d’activité faible ou non sévère Groupe A : mésalazine 2,4 g/j + NAC 0,8 g/j pendant 8 semaines Groupe B : mésalazine 2,4 g/j + placebo Résultats 37 patients. Évolution du Simple Clinical Colitis Activity Index (SCCAI) à 4 semaines Groupe A : SCCAI de 5,95 à 3,68 (p < 0,001) Groupe B : SCCAI de 4,61 à 3,89 (ns) Le problème de l’étude est la non-comparabilité des groupes à l’inclusion malgré le tirage au sort des traitements. Le groupe traité par 5-ASA et NAC était plus sévèrement atteint (SCCAI : 5,95) que le groupe traité par 5-ASA seul. Le 5-ASA a été peu efficace, la modification du score à un mois n’était pas significative. Sur de petits effectifs, il est difficile de dire si l’adjonction de NAC améliore réellement l’efficacité du 5-ASA. L’avantage de l’adjonction de NAC est sa bonne tolérance. La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Guijarro L et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A464.

6 Traitement de la RCH active par OPC-6535 per os
Rationnel OPC-6535 : thiazole inhibant la sécrétion de cytokines et l’adhérence épithéliale des neutrophiles et monocytes En partie inhibiteur de la phosphodiestérase 4 Méthode Étude randomisée, en double aveugle, versus placebo RCH en poussée : Disease Activity Index (DAI) de 4 à 11 (sur une échelle de 12) 3 bras, OPC mg ou 50 mg per os en une prise versus placebo pendant 8 semaines (n = 62 dans chaque bras) Poursuite 5-ASA à dose stable autorisée Résultats Arrêt du traitement 16 % sous placebo pour aggravation 8 % sous OPC mg pour nausées Amélioration (DAI  3 points) Davantage de rémissions à 8 semaines dans le groupe 50 mg que dans le groupe placebo (p = 0,001) Réponse meilleure si maladie sévère (DAI de 7 à 11 points) Les inhibiteurs de la phosphodiestérase ne s’étaient pas montrés très efficaces dans de précédents essais. Le mode d’action de l’OPC-6535 est mal connu et l’inhibition de la phosphodiestérase n’est qu’un des mécanismes possibles. L’essai n’apparaît pas très concluant. L’amélioration modérée est identique dans les trois groupes. Seuls semblent bénéficier du traitement les malades les plus sévèrement atteints pouvant supporter la dose de 50 mg. Les résultats étaient identiques chez les patients sous 5-ASA (75 % des malades avec une dose moyenne de 2,2 g par jour) et chez ceux ne prenant pas de 5-ASA. OPC 25 mg OPC 50 mg Placebo 55 % 48 % 40 % p = 0,40 p = 0,1 La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Hanauer SB et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A112.

7 Aphérèse granulocytaire et monocytaire versus prednisolone chez les patients avec RCH corticodépendante 7 Rationnel Diminuer le taux de granulocytes et de monocytes producteurs de cytokines Méthode Essai randomisé : 69 patients Rechute au cours de la décroissance des corticoïdes (dose moyenne : 12 mg/j) Groupe I (n = 46) : 10 aphérèses en 10 semaines Groupe II (n = 23) : augmentation des corticoïdes à 30 mg/j Clinical Activity Index (CAI) initial : 9,2 dans les deux groupes Disease Activity Index (DAI) initial : 8,6 Résultats Groupe I Groupe II Rémission à 12 semaines (%) 83 65 CAI 1,7* 2,5* DAI 2,8* 2,9* Dose totale de corticoïdes (mg) 1 157 1 938* Les méthodes d’aphérèses granulocytaire et monocytaire sont surtout employées au Japon. Leur but est de diminuer le taux de granulocytes, monocytes et macrophages qui produisent des cytokines initiant et perpétuant la réponse inflammatoire. Cet essai montre que les aphérèses peuvent faciliter la décroissance de la corticothérapie. Cependant, il n’y a pas eu de comparaison avec la mise en route d’un traitement immunosuppresseur dont le but est identique mais dont le coût et les contraintes sont nettement moindres. * p < 0,001 Conclusion Traitement adjuvant actif pour favoriser la rémission et éviter la rechute au cours de la décroissance des corticoïdes La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Hanai H et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A206.

8 L’aphérèse monocytaire, une alternative en cas d’intolérance aux analogues de la purine
8 Rationnel Aphérèse monocytaire efficace pour induire la rémission au cours des RCH actives Efficacité mal connue pour le maintien de la rémission Méthode Essai randomisé ouvert comparant, sur une période d’un an, les cytaphérèses intermittentes toutes les 2 semaines (n = 10) à la 6-mercaptopurine (6-MP) à 0,5 mg/kg/j (n = 11) 21 patients en rémission de RCH Résultats Rémission complète : cytaphérèse : 7/10 6-MP : 6/10 Effets indésirables : un arrêt dans le groupe 6-MP (toxicité hépatique) Les aphérèses monocytaires sont généralement utilisées à raison d’une séance par semaine (passage de 1,5 l de sang sur une Adacolumn®). L’utilisation en chronique nécessite d’espacer les séances. Dans cette série, les patients avaient une séance toutes les deux semaines pendant un an, et tous les sujets de ce groupe ont terminé l’étude sans effet indésirable. L’efficacité a été identique à celle de la 6-mercaptopurine (6-MP) avec une meilleure tolérance. Les auteurs proposent donc cette alternative thérapeutique pour les patients intolérants à la 6-MP (10 à 15 % de sujets environ). La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Sakuraba A et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A466.

9 Traitement des RCH corticorésistantes par le basiliximab
9 Rationnel Basiliximab : anticorps chimérique et monoclonal au récepteur de l’IL-2 (CD 25), cytokine pro-inflammatoire Méthodes Étude pilote non contrôlée 20 patients avec RCH d’activité modérée malgré au moins 14 jours de prednisolone ≥ 30 mg/j 10 patients avec RCH grave en réponse incomplète à l’hydrocortisone i.v. Traitement : une dose de basiliximab i.v. 40 mg + corticothérapie Résultats Groupe intensité modérée : 70 % de rémission complète, 25 % amélioration à 8 semaines Groupe intensité sévère : 50 % de rémission, 50 % de colectomie Le basiliximab est un anticorps neutralisant le récepteur de l’IL-2. In vivo et in vitro, il avait été démontré qu’il exerçait un effet sensibilisant à la corticothérapie. Dans cet essai pilote, les doses de corticoïdes utilisées étaient plutôt faibles, et la corticorésistance n’apparaît pas avérée (2 semaines de traitement) pour le groupe intensité modérée. Au total, il y a eu 80 % d’amélioration et 63 % de rémission à 8 semaines si l’on poole les deux groupes. Dans le groupe intensité modérée, un seul patient (5 %) a nécessité l’emploi de la ciclosporine. Dans le groupe intensité sévère, les patients en échec ont eu une colectomie. On peut estimer qu’il y a une perte de chance en l’absence d’emploi de la ciclosporine, qui est bien validée dans ces formes graves de RCH définies par les critères de Truelove et Witts. Ces patients avaient reçu initialement 400 mg d’hydrocortisone i.v. pendant 3 à 7 jours. À noter, enfin, deux cas d’herpès sur les 30 patients inclus. Les auteurs souhaitent un grand essai randomisé, et on ne peut que leur donner raison. La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Creed T et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A75.

10 10 Rationnel Anticorps humanisé, monoclonal, anti-CD3
Traitement des formes graves, corticorésistantes de RCH par un anti-CD3 (visilizumab) 10 Rationnel Anticorps humanisé, monoclonal, anti-CD3 Apoptose sélective des lymphocytes T activés Méthode Étude de phase I, multicentrique, avec recherche de dose RCH sévères n’ayant pas répondu à 5 jours de corticoïdes i.v. Malades EBV- Résultats 32 patients (après 19 exclusions pour EBV+) Critère de jugement : évolution du score de Truelove et Witts Effets indésirables : 63 % de syndrome de libération des cytokines (nausées, arthralgies, douleurs) à J1 ou J2 10 g/kg (n = 24) 15 g/kg (n = 8) Total (%) Réponse 19/24 8/8 27/32 (84) Rémission 13/24 21/32 (66) Réponse endoscopique (grades 0 et 1 à J30) 70 % 75 % L’utilisation d’un anti-CD3 peut faire naître quelques craintes en raison des multiples effets possibles. Un des mécanismes thérapeutiques semble passer par l’induction d’une apoptose sélective dans les lymphocytes T activés. Cette action pourrait permettre une réponse rapide chez les patients atteints de RCH corticorésistantes. Cet essai a pris le soin d’éliminer les patients EBV+ (19 sur un screening de 58 patients). Les sujets inclus avaient un score de Truelove et Witts de 13,5. Trente-huit pour cent et 25 % étaient sous immunosuppresseurs dans les groupes 10 et 15 g/kg. Les résultats semblent encourageants avec une action rapide, les hospitalisations étant brèves (sortie 1 à 3 jours après la perfusion !). Dans le groupe 15 g/kg, 63 % n’avaient pas rechuté à un an (rechute avec un délai médian de 5,5 mois dans 37 % des cas). Dans le groupe 10 g/kg, 22 % n’ont pas répondu, 22 % ont eu une rechute avec un délai médian de 5 mois et 56 % n’avaient pas de rechute au suivi à 3 mois. Les effets indésirables sont surtout le symptôme de libération de cytokines survenant le premier ou le deuxième jour avec des nausées, des arthralgies, des douleurs diffuses. Il existe une baisse transitoire des lymphocytes T avec retour à la normale entre 2 et 6 semaines. Une élévation des titres d’ADN de l’EBV était observée dans 80 % des cas. Le médicament n’est plus détectable dans le sang une semaine après l’injection. La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Plevy S et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A75.