La Lettre de l’Infectiologue Epidémiologie de la résistance lors de la primo-infection (1) Etude rétrospective française sur 121 patients en primo-infection.

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1 La Lettre de l’Infectiologue Epidémiologie de la résistance lors de la primo-infection (1) Etude rétrospective française sur 121 patients en primo-infection en 1999 Analyse de la résistance génotypique prévalence de la résistance à au moins un ARV : 10 % (12/121) 9 patients avec une résistance  1 molécule de la même classe 1 patient avec une résistance  1 molécule de 2 classes 2 patients avec une résistance aux trois classes résistance selon la classe INTIINNTI IP % de résistance6 % 4 %3 % prévalence de virus résistants à au moins un ARV, stable entre 1996 et 1999 : 9 %  10 % CROI 2001 - D'après M.L. Chaix, Paris, France, abstract 755, actualisé 1 Aspects virologiques - Résistance

2 La Lettre de l’Infectiologue Epidémiologie de la résistance lors de la primo-infection (2) Etude américaine rétrospective multicentrique sur 394 patients en primo-infection entre 1995 et 2000 Analyse de la résistance phénotypique prévalence de la résistance à au moins un ARV : 14 % prévalence à au moins un ARV, augmentée entre 1995-1998 et 1999-2000 : 3,5 %  14 % (p = 0,001) résistance selon la classe en 1999-2000 INTIINNTIIP % de résistance8,2 %7,1 %8,2 % résistance  2 classes: 5,8 % réponse au traitement en fonction de la résistance (>10 x IC 50 ) augmentation significative du délai jusqu’à l’indétectabilité (p = 0,05) diminution significative du nombre de patients indétectables à S24 (p = 0,002) CROI 2001 - D'après S.J. Little, San Diego, Etats-Unis, abstract 756, actualisé 2 Aspects virologiques - Résistance

3 La Lettre de l’Infectiologue Epidémiologie de la résistance au cours de l’infection récente et chronique Etude américaine sur 399 patients entre 1997 et 1999 dans 10 villes 358 patients en infection chronique - 41 patients en infection récente Analyse de la résistance génotypique et phénotypique prévalence de la résistance : 7,5 % résistance selon la classe INTIINNTI IP % de résistance6,3 %1,7 %1,2 % résistance à  2 classes : 1,2 % prévalence variable en fonction de la population étudiée : homosexuels (16 %) ; hétérosexuels afro-américains (3 %) prévalence significativement plus importante en cas de partenaire traité (17 %) (p < 0,001) prévalence identique dans l’infection chronique et récente CROI 2001 - D'après H. Weinstock, Atlanta, Etats-Unis, abstract 265, actualisé 3 Aspects virologiques - Résistance

4 La Lettre de l’Infectiologue Hypersusceptibilité in vitro/in vivo aux antirétroviraux In vivo, une hypersusceptibilité (< 0,5 x CI 50 ) aux INNTI est rare chez les patients prétraités par INTI, d’autant plus que la durée du traitement par INTI a été longue CROI 2001 - D'après D. Havlir, San Diego, Etats-Unis, abstract S 24, actualisé ; S. Moreno, Madrid, Espagne, abstract 454 Aspects virologiques - Résistance M184V, Y181C M184V - N88S V82F AZT Adéfovir, ténofovir DLV, EFV, NVP Amprénavir Saquinavir Si mutationHypersusceptibilité à Certaines mutations génotypiques seraient associées à une augmentation de la susceptibilité de certains ARV in vitro 4

5 La Lettre de l’Infectiologue Résistance à la névirapine lors de la prévention de la transmission mère-enfant (1) Prévention de la TME par une dose unique de NVP chez la mère et l’enfant Essai HIVNET-012 prévalence de la résistance à la NVP, 6-8 semaines après l’accouchement : 21/111 (19 %) chez les mères et 11/24 (46 %) chez les enfants infectés pas de relation entre la résistance maternelle à la NVP et le taux de transmission à l’enfant : 16 % de R chez les mères des enfants non infectés et 22 % de R chez les mères des enfants infectés profil de mutations : K103N chez 89 % des mères, 18 % des enfants Y181C chez 33 % des mères, 91 % des enfants absence de détection de ces mutations à 12 mois chez les mères et les enfants évaluables résistance faible chez les enfants infectés tardivement : 1/9 facteur de risque de résistance chez la mère : CV élevée et CD4 faibles CROI 2001 - D'après S.H. Eshleman, Baltimore, Etats-Unis, abstract 516, actualisé 5 Aspects virologiques - Résistance

6 La Lettre de l’Infectiologue Résistance à la névirapine lors de la prévention de la transmission mère-enfant (2) Prévention de la TME par une dose unique de NVP chez la mère et l’enfant Essai PACTG 316 : essai international randomisé chez les femmes VIH+ traitées pendant leur grossesse, comparant une dose unique de NVP ou placebo en périnatal (mères et enfants). Prophylaxie par l’AZT chez l’enfant dans les deux groupes taux de transmission identique dans les deux groupes : 1,5 % (NVP) et 1,4 % (placebo) prévalence de résistance à la NVP, à 6 semaines après l’accouchement 8/79 (10 %) en France 5/64 (8 %) aux Etats-Unis facteur de risque de résistance à la NVP CD4 < 200/mm 3 traitement avec IP présence de plus de 3 mutations aux IP CROI 2001 - D’après M.L. Chaix, Paris, France, abstract 470 ; C.K. Cunningham, New York, Etats-Unis, abstract 712, actualisé 6 Aspects virologiques - Résistance

7 La Lettre de l’Infectiologue Impact du polymorphisme sur la réponse virologique (1) Mutations inhabituelles au niveau du codon 215 (T215D/C/S/E) analyse sur 437 patients naïfs, récemment infectés entre 1997 et 1999 prévalence totale de 2,7 % : 215D : 0,9 % ; 215C : 0,7 % ; 215S : 0,9 % ; 215E : 0,2 % révertants probables de la mutation 215Y acquise par contamination pas de modification de la capacité réplicative pas de résistance phénotypique induite évolution rapide vers la mutation 215Y en présence d’AZT Mutations E44D et V118I analyse sur 249 patients non traités prévalence des mutations : E44D = 0,4 % ; V118I = 3,6 % pas de modification de la réponse virologique au 3TC (< 500 copies/ml à S32) Pas de réponse Réponse Absence de 44/11887 (36,4 %)152 (63,6 %) Présence de 44/118010 (100 %) CROI 2001 - D'après G. Garcia-Lerma, Atlanta, Etats-Unis, abstract 426, actualisé ; A. D ’Arminio-Monforte, Italie, abstract 447 7 Aspects virologiques - Résistance

8 La Lettre de l’Infectiologue Impact du polymorphisme sur la réponse virologique (2) Mutations du polymorphisme au niveau de la protéase sous étude sur 243 patients VIH+ non traités de la cohorte APROCO étude des facteurs prédictifs de l’échec virologique (14 % à M12) suite à un premier traitement avec IP facteurs prédictifs identifiés âge niveau de la charge virale initiale problème d’adhérence (mesurée à M4) fréquence importante des mutations secondaires : 79 %. Pas de modification de la réponse virologique en fonction de la présence de ces mutations présence de deux mutations du polymorphisme : R57K (10 %) et K70R (3 %) associée à un risque significatif d’échec virologique (p < 0,0001 ; p = 0,002)  importance du polymorphisme du gène de la protéase sur la réponse virologique en première ligne de traitement ? CROI 2001 - D'après F. Brun-Vézinet, Paris, France, abstract 451, actualisé 8 Aspects virologiques - Résistance

9 La Lettre de l’Infectiologue Résistance génotypique Des nouveaux algorithmes d’interprétation pour les INTI détermination en fonction de la réponse virologique analyse sur le groupe contrôle de NARVAL (143 patients) mesure de la variation de la CV (log 10 ) entre J0 et S12 en fonction du profil génotypique de la RT (< ou  3 TAMs dont la mutation T215Y/F) < 3 TAMs  3 TAMsp ajusté d4T - 1,23 - 0,26 < 0,05 ABC - 1,76 - 0,59 < 0,05 ABC seul INTI - 1,92 - 0,69 NS ddI - 1,12 - 0,25 < 0,05 ddI + 3TC - 2,49 - 0,51 0,06 3TC - 1,34 - 0,41 NS  résistance croisée importante entre AZT, d4T et très probablement ddI Résistance croisée plus faible avec l’ABC CROI 2001 - D'après D. Costagliola, Paris, France, abstract 450 9 Aspects virologiques - Résistance

10 La Lettre de l’Infectiologue Résistance phénotypique Des valeurs seuils mieux définies étude de la variabilité de la valeur seuil pour chaque ARV chez 1 000 patients jamais traités, d’origine géographique multiple niveau moyen de la sensibilité phénotypique INTI : < 3-4,5 x IC 50 (AZT : 4 ; 3TC : 4,5 ; ddI : 3,5 ; ddC : 3,5 ; d4T : 3 ; ABC : 3) INNTI : < 6-10 x IC 50 (NVP : 8 ; DLV : 10 ; EFV : 6) IP : < 2,5-4 (IDV : 3 ; RTV : 3,5 ; NFV : 4 ; SQV : 2,5 ; APV : 2,5) pas de variation géographique à partir des données de 120 patients issus de quatre études (CNA3001, 2003, 3002, 3009), détermination de la valeur seuil de l’abacavir en fonction de la réponse virologique : résistance : > 4, 5 x l’IC 50 de la souche contrôle CROI 2001 - D'après P.R. Harrigan, Cambridge, Royaume-Uni, abstract 455, actualisé ; E.R. Lanier, Stevenage, Royaume-Uni, abstract 254, actualisé 10 Aspects virologiques - Résistance

11 La Lettre de l’Infectiologue Réponse au d4T chez les patients prétraités par l’AZT Etude VIRA3001 : étude ouverte randomisée prospective de la réponse virologique à S16 en fonction du switch entre l’AZT et la d4T Etude ACTG 302 : étude randomisée, contrôlée versus placebo ; 46 patients prétraités à l’AZT pendant plus de 3 ans et suivis 8 semaines sous d4T présence de > 1 mutation à l’AZT : pas de réponse virologique à court terme à la d4T présence isolée de la mutation K70R : 7/8 des répondeurs versus 3/23 des non-répondeurs CROI 2001 - D'après C. Cohen, Brookline, Royaume-Uni, abstract 444, actualisé ; N. Shulman, Stanford, Etats-Unis, abstract 437, actualisé 11 Aspects virologiques - Résistance - 1,81 - 0,59 p = 0,084 72 % 29 % p = 0,0034 AZT  d4T (n = 57) d4T  AZT (n = 10)  CV (log 10 ) < 400 copies/ml

12 La Lettre de l’Infectiologue Mécanisme de la résistance à l’amprénavir Détermination à partir de patients VIH+ en situation d’échec virologique issus de trois études randomisées (PRO2002, 2004, 3006) 4 types de profils de mutations sélectionnées sous APV seul I50V  > 20 x IC 50 V32I + I47V  7,7 x IC 50 I54L/M  5,3 x IC 50 I84V  12 x IC 50 corrélation significative entre la concentration résiduelle d’APV et le profil génotypique (p = 0,015) I50V sélectionnée sous une concentration élevée > 400 ng/ml I54L/M sélectionnée sous une concentration faible < 200 ng/ml mécanisme expliqué par le niveau de résistance des virus mutés et leur capacité réplicative à forte concentration : inhibition du I54L/M mais pas du I50V  prédominance du I50V à faible concentration : aucune inhibition du I54L/M et du I50V  prédominance du I54L/M en raison de sa meilleure capacité réplicative CROI 2001 - D'après R. Elston, Stevenage, Royaume-Uni, abstract 465, actualisé 12 Aspects virologiques - Résistance

13 La Lettre de l’Infectiologue 13 Aspects virologiques - Résistance ARGENTA : étude prospective randomisée sur 174 patients comparaison : génotype avec discussion du traitement (n = 85) versus contrôle avec discussion du traitement (n = 89) caractéristiques initiales de la population CV médiane = 4,25 log 10 ; CD4 médian = 265/mm 3 47 % en 1 er échec ; 28 % en 2 e échec ; 25 % en 3 e échec nombre médian de mutations (RT + protéase) : 7 résultats en ITT facteurs prédictifs de la réponse à 3 mois : génotype, adhérence, existence d’une indétectabilité antérieure, 1 er et 2 e échecs 0,12 0,30 0,02 0,10 - 0,7 12 % 17 % - 0,4 - 0,5 27 % 21 % 3 mois  CV log 10 6 mois  CV log 10 3 mois % CV < 500 copies/ml 6 mois % CV < 500 copies/ml pContrôleGénotype CROI 2001 - D'après A. De Luca, Rome, Italie, abstract 433, actualisé Intérêt de la résistance génotypique : ARGENTA

14 La Lettre de l’Infectiologue Intérêt de la résistance génotypique : HAVANA HAVANA : étude prospective randomisée sur 274 patients double randomisation : - génotype (G) versus contrôle (C) - avec expertise (E+) versus sans expertise (E-) stratification en fonction du nombre d’échecs caractéristiques initiales de la population  CV moyenne = 4 log 10 ; CD4 moyen = 390/mm 3  durée sous traitement : 4,4 ans ; durée sous IP : 2 ans résultats (pourcentage de patients < 400 copies/ml) facteurs prédictifs de la réponse à 6 mois : génotype, expertise CROI 2001 - D'après C. Tural, Badalona, Espagne, abstract 434, actualisé Aspects virologiques - Résistance NS 0,03 0,002 47,8 % 37,4 % 53,4 % 41,1 % 53,4 % 47,2 % 65,9 % 59,1 % NS < 0,05 0,02 0,01 46,6 % 36,6 % 52,8 % 42,4 % 54,6 % 48,5 % 66,4 % 57,5 % ITT M3 ITT M6 OT M3 OT M6 pE-E+pCG 14

15 La Lettre de l’InfectiologueCROI 2001 - D'après N. Graham, Baltimore, Royaume-Uni, abstract 524, actualisé 15 Aspects virologiques - Résistance Intérêt du phénotype virtuel Phénotype virtuel : phénotype prédit à partir d’une base de données de > 18 000 échantillons génotypés et phénotypés Evaluation de sa valeur prédictive sur la réponse virologique à S16 par rapport au génotype et au phénotype (chez 191 patients issus de l’étude de résistance VIRA 3001) interprétation du génotype et du phénotype sous forme de score total (somme des scores pour chaque ARV) prise en compte des nouvelles valeurs seuils pour le phénotype Risque d’échec > 400 copies/ml> 50 copies/ml Phénotype virtuel (> 4 x IC 50 ) p = 0,01 p = 0,013 Phénotype (> 4 x IC 50 ) p = 0,024 p = 0,073 Génotypep = 0,22 p = 0,29   valeur prédictive du phénotype virtuel supérieure à celle du phénotype et du génotype (au seuil de 50 copies/ml)

16 La Lettre de l’Infectiologue Intérêt du quotient inhibiteur (QI) virtuel CROI 2001 - D'après D. Kempf, Abbott, Etats-Unis, abstract 523, actualisé Réponse virologique à S3 (CV 0,5 copies/ml) p < 0,001 p < 0,012 p < 0,023 p = 0,27 > 3> 4< 3> 4> 5< 4> 2< 2 QI virtuelPhénotype virtuel Nombre de mutations Prot Nombre de mutations RT 100 80 60 40 20 0 QI virtuel = Boost d’IDV par RTV en cas de «mini-échec» (CV > 50 copies/ml) phénotype virtuel x IC 50 IDV (souche sauvage) concentration minimale IDV 16 Aspects virologique - Résistance % réponse

17 La Lettre de l’InfectiologueCROI 2001 - D'après R.M. Grant, San Francisco, Etats-Unis, abstract LB4 17 Aspects virologiques - Résistance Variation du fitness suite à l’interruption thérapeutique Evaluation après interruption chez 12 patients en échec d’IP réversion phénotypique complète sur les IP (< 2,5 x IC 50 ) obtenue après un arrêt moyen de 6,5 mois Résultats diminution du ratio virus résistant/virus sauvage (VR/WT) au cours de l’arrêt thérapeutique différence moyenne de fitness entre WT et VR : 36 % (8 %-94 %) avec une grande variabilité selon les patients corrélation entre la différence de fitness (WT-VR) et l’augmentation de la CV pendant l’arrêt (p = 0,03) corrélation inverse entre la différence de fitness (WT-VR) et la proportion de virus sauvage avant l’arrêt (p = 0,003)