Reduced sensitivity of Influenza A(H5N1) to Oseltamivir Jennifer L. McKimm-Breschkin, Paul W. Selleck, Tri Bhakti Usman and Michael A. Johnson EMERGING.

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1 Reduced sensitivity of Influenza A(H5N1) to Oseltamivir Jennifer L. McKimm-Breschkin, Paul W. Selleck, Tri Bhakti Usman and Michael A. Johnson EMERGING INFECTIOUS DISEASES Septembre 2007

2 But de l’étude Tester la sensibilité de la neuraminidase (NA) de souches de virus A(H5N1) Tester la sensibilité de la neuraminidase (NA) de souches de virus A(H5N1) au zanamivir (RELENZA) au zanamivir (RELENZA) à l’oseltamivir (TAMIFLU) à l’oseltamivir (TAMIFLU) au 4-Amino-Neu5Ac2en au 4-Amino-Neu5Ac2en et comparer à la sensibilité de A(H1N1)= référence

3 Matériels et méthodes Souche de référence A(H1N1) Souche de référence A(H1N1) Souches virales A(H5N1) Souches virales A(H5N1) 2004 : Vietnam, Malaisie (volailles) 2004 : Vietnam, Malaisie (volailles) 2004-2005: Cambodge 2004-2005: Cambodge 2005: Indonésie 2005: Indonésie Clade 1 : Vietnam, Cambodge, Laos, Thaïlande, Clade 1 : Vietnam, Cambodge, Laos, Thaïlande, Malaisie Malaisie Clade 2 : Chine, Indonésie, Afrique, Europe Clade 2 : Chine, Indonésie, Afrique, Europe Sensibilité à la drogue = >50% d’inhibition de l’activité de la NA Sensibilité à la drogue = >50% d’inhibition de l’activité de la NA (absence de méthode de culture cellulaire validée) (absence de méthode de culture cellulaire validée)

4 Inhibiteurs de neuraminidase (INA) Zanamivir (RELENZA) Oseltamivir (TAMIFLU) Poudre pour inhalation Forme orale Diskalher Gélules et suspension Déposition principalement au niveau de l’oropharynx Diffusion systémique Traitement curatif adulte Pas d’indication Traitement curatif enfant > 1 an Pas d’indication Traitement prophylactique adulte Rares bronchospasmes Troubles digestifs modérés et transitoires

5 Structure des INA Zanamivir Oseltamivir Zanamivir Oseltamivir (carboxylate) (carboxylate) H Chaîne hydrophobe Groupe amino Groupe guanidine

6 Sensibilité de A(H5N1) aux INA Toutes les souches A(H5N1) ont une sensibilité au Zanamivir comparable à A(H1N1) Toutes les souches A(H5N1) ont une sensibilité au Zanamivir comparable à A(H1N1) 3 groupes de sensibilité des virus H5N1 pour l’Oseltamivir: 3 groupes de sensibilité des virus H5N1 pour l’Oseltamivir: Clade 1 2004  plus sensibles à l’oseltamivir que H1N1 Clade 1 2004  plus sensibles à l’oseltamivir que H1N1 Clade 1 2005  souches Cambodge 2005 6-7 x moins sensibles que Clade 1 2005  souches Cambodge 2005 6-7 x moins sensibles que souches cambodgiennes 2004 souches cambodgiennes 2004 Clade 2  souches indonésiennes 30 x moins sensibles Clade 2  souches indonésiennes 30 x moins sensibles que les virus de clade 1  baisse sensibilité comparable à celle donnée par mutation N294S (Egypte) sélectionnée par traitement au TAMIFLU Contradiction avec les résultats d’autres équipes Contradiction avec les résultats d’autres équipes

7 Mécanismes de résistance (1) Formation d’une « poche » au site actif de la NA (position 276) Formation d’une « poche » au site actif de la NA (position 276)  positionnement de la chaîne hydrophobe  positionnement de la chaîne hydrophobe Mutations au niveau du site actif (H274Y, R292K)  résistance de haut niveau  résistance de haut niveau

8 Mécanismes de résistance (2)  Mutations altérant les interactions avec le groupe NH2  Mutations altérant les interactions avec le groupe NH2 en 4’ baisse de sensibilité ?  baisse de sensibilité ? Test de la sensibilité des clades 1 et 2 au 4-Amino-Neu5Ac2En = molécule portant un NH2 en 4’ comme l’Oseltamivir Sensibilité identique de toutes les souches Baisse de liaison due spécifiquement à l’altération l’interaction de la chaîne hydrophobe avec le site actif

9 Conclusion Limites de l’étude Accès à 2 souches de clade 2 indonésiennes Accès à 2 souches de clade 2 indonésiennes  Sensibilité diminuée au TAMIFLU observée dans ces 2 isolats est-elle isolée ou généralisée à tous les virus de clade 2 ?  Sensibilité diminuée au TAMIFLU observée dans ces 2 isolats est-elle isolée ou généralisée à tous les virus de clade 2 ?  Etude in vitro… Conséquences en Santé Publique Possibilité de résistance en l’absence de traitement Mutations au niveau du site actif  R Oseltamivir seul Mutations éloignées du site actif (Monto et al., 2006)  R INA Dose standard de TAMIFLU insuffisante pour traiter les patients infectés par A(H5N1) de clade 2 Dose standard de TAMIFLU insuffisante pour traiter les patients infectés par A(H5N1) de clade 2 Ne pas négliger le RELENZA dans la constitution des stocks d’antiviraux en vue d’une pandémie Ne pas négliger le RELENZA dans la constitution des stocks d’antiviraux en vue d’une pandémie