INTERACTIONS VIH/SIDA PALUDISME

INTERACTIONS VIH/SIDA PALUDISME
(avril 2006) Marie Gousseff et Oliver Bouchaud Hôpital Avicenne, Bobigny

VIH/SIDA  PALUDISME Problématiques
EPIDEMIOLOGIE fardeaux de santé publique, analogies PHYSIOPATHOLOGIE bases physiopathologiques évolution des données sur les interactions THERAPEUTIQUE voies métaboliques proches mais +/- connues Quid des interactions pharmacologiques? RECOMMANDATIONS pas de consensus

Epidémiologie (1) : Monde
VIH/SIDA PALUDISME Prévalence : 40,3 millions Enfants : 2,3 millions PVD : 95% Incidence : 4,9 millions/an Mortalité : 3,1 millions Afrique sub-Sahara : 60% Enfants <15 ans : (UNAIDS 2005) 40% de la population mondiale vit en zone d’endémie Incidence : millions/an Mortalité : 1 à 2,5 millions/an Afrique sub-Sahara : 80% Enfants <5ans : 75% (WORLD MALARIA REPORT 2005) VIH: malaria 15-36/5-15/1-5/0,5-1/0,1-0,5/0,0-0,1 rouge: endém; jaune:épidémie; vert:0 Afrique sub-S: 25 m° (70%) infection morteelle la + répandue (avec BK ) Asie sud / sud-est: 6,5m° (15%) Caraibes: Am Latine: 1,6 m° (5%) Europe est / Asie centrale: 1,3 m° Asie est / Pacifique: Afr Nd Moyen orient: Am Nd: 1 m° + Europe occ: (0,6%) Prévalence: = / / rebond incidence,  delai maladie,  DC

Epidémiologie (2) : France
VIH/SIDA Séropositivité 55% voie hétérosexuelle dont 50% d’Afr. sub-S. SIDA vivants au total 30% d’Afr. sub-S. Régions Surtout IdF, PACA, Guyane, Guadeloupe (UNAIDS 2004; INVS 2005) PALUDISME Autochtone Guyane, Mayotte Importation 6000 à 8000 cas/an Âge médian : 30 ans migrants : 71% IdF > 50% Destinations Afr. Intertropicale : 95% Asie/pacif. : 2,2% Am. Lat./Caraïbes : 2,7% (Danis M et al. Med Trop. 2002; INVS 2005) VIH/SIDA paludisme France = 4 pays le plus touché (Espagne, Italie, Portugal) étrangers=Afrique/comores Déclaration anonyme de séro+ = mars 2003 Séro+/SIDA IV -/24% -/15% 11/3% Homo -/37% -/25% 21/27% Hétéro -/28% -/48% 53/51% Syphilis: <50 en 2000; 400 en 2002

Epidémiologie : conséquences
Zones d'endémie quasi superposables Impact réciproque potentiel en zone d’endémie Pathologie du voyageur séropositif Retour au pays des migrants destinations touristiques pour les voyageurs

Physiopathologie (1) : VIH
Lentivirus, famille des rétrovirus Variabilité génétique Cellules cibles LT auxiliaires Monocytes/macrophages Cellules dendritiques Cellules Langerhans Cellules microgliales Réplication Constante et rapide Dépendante des cytokines inflammatoires Vecteur de résistances Cytokines inflammatoires: IL 2, IL1, IL10, IL6, TNF alpha - auto entretien d’une inflammation chronique  immunodepression induite -fonctionnelle (cytopath direct) -quantitative (epuisement régénération, effet proapoptotique, élimination cell infectées/NK) - levée d’inhibition: augmentation réplication - rôle activation exogène - réservoir cellules non activées Gag= capside; env=enveloppe; pol=enzymes replication Pénétration:gp120/CD4+ corecpt (CXCR4, CCR5) Réplication: transcription inverse intégration épissage encapsidation bourgeonnement (L. Nilsson; G.Hägg, Göteborg; Graphico)

Physiopathologie (2) : PALUDISME
Parasite hétéroxène Vecteur : Anophèle femelle 4 espèces pathogènes P. falciparum P. vivax P. ovale P.malariae Phase sexuée (sporogonique) (dans l’anophèle) Phase asexuée (schizogonique) Infestation GR Activation inflammatoire (Th1) Rôle des LT LT8 cytotoxiques (pré-érythrocytaire) LT4 (cytokines, interrelation LB) Liver stage Sporozoites Mosquito Salivary Gland Malaria Life Cycle Gametocytes Oocyst Red Blood Cell Cycle Zygote Phase sporogonique : (sexuée, anophèle) 10 à 40 jours Gamétoytes>>oocytes>>trophozoïtes (>>hypnozoïtes) Phase schizogonique : (asexuée, homme) Phase hépatique:7 jours à plusieurs mois: corps bleus>>mérozoïtes Phase érythrocytaire: cycle de 48 à 72 heures(EBA 140/175>>Glycophorines Cet A/B mérozoïtes>>trophozoïtes>>schizontes Digestion hémoglobine: cytéines protéases (falcipaïnes) protéases aspartiques (plasmapepsines, falcilysines) Cytoadhérence: - corps en rosace - échappe à l’épuration de la rate - microobstructions - clairance par les macrophages CD36++, ICAM1 (Ockenhouse 1991, Ho 1999; Smith 2003, Nathoo 2003) (CDC d’Atlanta)

Interactions physiopathologiques : bases théoriques (1)
Le VIH pourrait-il aggraver le paludisme? Premières causes de morbi-mortalité du sujet VIH : TB, infections bactériennes, paludisme (Seyler, Antivir Ther 2003; Holmes, CID 2003) VIH  déplétion en LT-CD4 Réponse au paludisme = CD4 dépendante Double facteur d'anémie

Interactions physiopathologiques : bases théoriques (2)
Le paludisme pourrait-il aggraver le SIDA? Charge virale : augmentée en cas d'IO (HSV, TB…) (Goletti, J Immunol 1996) Paludisme : stimule l'inflammation (Th1, TNFα) Réplication virale : dépend des cytokines inflammatoires Pronostic du VIH/SIDA : dépend de la charge virale

Impact du VIH sur les accès palustre (1)
Premières études (années 80) La plupart : absence de lien significatif, discordances Nombreux biais (Détails des études en annexe 1) Etudes récentes Moins de biais Tendance à un lien significatif Etudes pivots : Whitworth, Lancet & French, AIDS 2001 (détails en annexe 2) Problème de la définition des accès (évènements fébriles croissants avec immunodépression)

Impact du VIH sur les accès palustres(2)
WHITWORTH 2000 : Ouganda (endémique), VIH+ vs VIH-

FRENCH 2001 : Ouganda (endémique), cohorte VIH+ Densité parasitaire en fonction des CD4 et des manifestations palustres Patients asymptomatiques Patients symptomatiques

Grimwade 2004 : Afrique du Sud (épidémique), VIH+ vs VIH-

Impact du VIH sur les accès palustres (5) : synthèse
Parasitémie  Plus fréquente (zone de transmission instable/ épidémique)  Plus élevée (zone de transmission stable/ endémique) Inversement corrélée au taux de CD4 Accès cliniques  Plus sévères (zone épidémique) Plus fréquents (zone endémique) (Zone endémique : Whitworth 2000 ; French 2001. Zone épidémique : Grimwade 2004)

Impact du VIH sur les accès palustres les questions ?
Impact négatif des IP ?  Diminution des récepteurs CD36 (impliqués dans l’immunité antipalustre) (Nathoo S, Lancet 2003) Transmission  Favorise la transmission parasitaire ? Thérapie antipaludique  Moins efficace ?? (femmes enceintes) (Parise ME, Am J Trop Med Hyg 1998)  Résistance Impact de la surconsommation en antipaludiques impact possible du Bactrim® sur la résistance au Fansidar®

Impact du paludisme sur le VIH/SIDA (1)
Etudes in vitro : culture cellulaire VIH-1 stimulée par Antigène de P. falciparum Élévation de la charge virale Médiation TNF α +++, +/- IL 6 (Xiao, J Infect Dis 1998)

Etudes cliniques : Charge virale augmentée jusqu'à 7 fois de façon durable mais transitoire réversible sous antipaludique inversement parallèle au taux de TNFα, IL6 (rôle des macrophages après clairance du parasite) (Hoffman, AIDS 1999; Freitag, J Infect Dis 2001; Kublin, Lancet 2005)

HOFFMAN 1999 : Malawi (endémique) Patients avec palu (parasitémique) vs donneurs de sang (aparasitémique)

Impact clinique : inconnu accélère l’évolution ??? Impact sur le pronostic ??? favorise la transmission du VIH ??? Anémie  transfusions   risque de transmission Risque de faux positifs des sérologies VIH (Watt, Clin Infect Dis 2000)

interactions VIH/SIDApaludisme : Grossesse (1)
Chez la mère Parasitémie Plus fréquente Plus élevée : sang / placenta / cordon (Bloland, AIDS 1995; Steketee, AJTMH 1996; Verhoeff TMIH 1999) Manifestations cliniques du paludisme Moins de formes asymptomatiques Plus de formes sévères (Van Eijk, AIDS 2003)

Chez la mère Le risque de paludisme n'est plus dégressif avec la parité si co-infection VIH (Van Eijk, Am J Trop Med Hyg 2001; Ladner, Am J Trop Med Hyg 2002) Le traitement présomptif intermittent* recommandé par l'OMS pourrait être moins efficace   nombre de prises ? : administration mensuelle ?  quelle molécule ? : fansidar, méfloquine, dérivés artémisinine? * "ttt efficace à doses curatives" début T2 et T3 (OMS 2000) (Verhoeff, Trop Med Int Health 1999)

Chez la mère  anémie gravidique ( donc risque transfusionnel) (Van Eijk, Am J Trop Med Hyg 2001) Charge virale :  dans le sang jusqu'à 7 mois en post-partum  sur placenta (liée à la parasitémie placentaire) ( Kapiga, J Acquir Immune Defic Syndr 2002; Mwapasa, AIDS 2004)

Chez l'enfant RCIU Petits poids de naissance, prématurités Mortalité post néonatale (Bloland, AIDS 1995; Ayisi AIDS 2003)  transmission verticale du VIH ? Parasitémie faible activation immunitaire protecteur ? Parasitémie élevée altération barrière HP délétère ? (Ayisi, Emerg Infect Dis 2004)

interactions VIH/SIDApaludisme : thérapeutique (1)
Métabolisme Surtout CYT P450 dépendant (CYP 3A4 +++, 2B6, 2D6) Nombreuses interactions Mieux connu pour les ARV que pour les antipaludiques

Effets des médicaments sur les fractions du CYP450 3A4 2D6 2C19 2B6 SUBSTRAT IP, NVP, EFV Quinine,C , MQ, HF , CQ, PG artémisinine RTV , APV NFV ( CQ ) Quinine (SP),PG Artémisinine++ INDUCTEUR NFV, NVP EFV INHIBITEUR RTV, APV, EFV, SQV, NFV, IDV APV, LPV EFV,APV CYTOCHROME APV = amprénavir LPV = lopinavir IP = Inhibiteurs de Protéases NVP = nelfinavir SQV = saquinavir HF= halofantrine SP = Sulfadoxine - Pyriméthamine RTV = ritonavir IDV = indinavir MQ = méfloquine CQ = chloroquine NVP = névirapine EFV = efavirenz PG = proguanil

Conséquences des interactions médicamenteuses  concentrations : échecs de ttt, résistance  concentrations : toxicité, tératogenèse

Littérature très pauvre Belle 1996 : Zidovudine - Atovaquone (14 patients VIH+)   AUC Zidovudine Shippers 2000 : Indinavir-Méfloquine (2 patients VIH+) Nelfinavir-Méfloquine  pas d’interaction Khaliq 2001 : Ritonavir-Méfloquine (14 volontaires sains)

Gousseff 2004 : 16 patients VIH+, 9 analysables (travail de thèse) Cmin d’ARV avant / après chloroquine (CQ) : Pas d'interaction notable Cmin d’ARV avant / après méfloquine (MQ) : Pas d'interaction notable (réserve pour IDV)

Cmin CQ sans / avec ARV : Pas de modification évidente quelque soit l’ARV Cmin MQ sans / avec ARV : Variabilité ++ EFV :  ½ Cmin  Inducteur in vivo ? NFV :  Cmin,  Rapport Métab.  Inhibiteur in vivo ? 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Cmin chloroquine (nM/mL) IDV1 IDV3 IDV5 NFV7 NFV8 NFV9 EFV10 : seuil d’efficacité) (

Interactions non métaboliques IP :  récepteurs CD36 cellules immunitaires Diminution de la clairance des GR infectés Déplacement des parasites vers le cerveau ? (récepteurs ICAM1) (Nathoo, Lancet 2003) Effets antirétroviraux des antipaludiques (chloroquine…) (Sperber, Clin Ther 1997; Boelaert J Clin Virol 2001;Savarino, AIDS 2001) Effets antiparasitaires des médicaments utilisés en prophylaxie chez le VIH+ (cotrimoxazole, atovaquone…) (Iyer, Lancet 2001)

Synthèse Recoupements épidémiologiques : risque co-infection
Afrique sub-saharienne +++ Population à risque : Adultes avec peu de CD4 Femmes enceintes Enfants Preuves d'interactions physiopathologiques  parasitémie & manifestations cliniques inversement corrélées CD4  charge virale VIH en cas d'accès palustre Influence délétère sur la grossesse : mère / fœtus / nouveau-né Impact sur la transmission ??? Pas de preuve formelle d' interaction thérapeutique

interactions VIH/SIDApaludisme Conclusion (1)
En zone d’endémie : intégrer le paludisme à la prise en charge du VIH Education (moustiquaires imprégnées, consultations prénatales) Femme enceinte : Traitement présomptif intermittent Pour tous : Traitement antipaludique précoce (présomptif ou après dépistage)

Chez les voyageurs séropositifs : Pas d’impact démontré Renforcement des précautions usuelles

Recherche complémentaire urgente !!! Impact clinique du paludisme sur le VIH ? Traitement Présomptif Intermittent antipaludique Femme enceinte (régime, séquences) Extension d’indications ? Interactions thérapeutiques +++

Annexe 1 : études des années 80

Annexe 2 : études pivots

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