Une ou 2 prises par jour : Quelle flexibilité pour les patients ? Valérie MARTINEZ, MD, PhD Faculté Paris Sud - Hôpital Antoine Béclère Service de Médecine.

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2 Une ou 2 prises par jour : Quelle flexibilité pour les patients ? Valérie MARTINEZ, MD, PhD Faculté Paris Sud - Hôpital Antoine Béclère Service de Médecine Interne et Immunologie Clinique

3 Lopinavir : Nouvelles modalités de prescription (QD/BID)

4 HAS : juin 2010 Extrait du RCP Kaletra® 200mg/50mg et Kaletra® 100mg/25mg avant la décision du 30 mars 2010 (seuls figurent ci-dessous les paragraphes dans lesquels des mentions ont été supprimées/modifiées et en rapport avec le schéma d’administration « monoprise quotidienne » Extrait du RCP Kaletra® 200mg/50mg et Kaletra® 100mg/25mg modifié suite à la décision du 30 mars 2010 (seuls figurent ci- dessous les paragraphes dans lesquels des mentions ont été ajoutées et en rapport avec le schéma d’administration « monoprise quotidienne » 4.2 Posologie et mode d’administration Kaletra doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH. Kaletra comprimé doit être avalé en entier sans être ni mâché, ni coupé, ni broyé. Chez l’adulte et l’adolescent : la posologie standard recommandée de Kaletra comprimé est de 400/100 mg (deux comprimés de 200/50 mg), deux fois par jour, administrés au cours ou en dehors d’un repas. Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral, dans les cas où une administration en une prise par jour est considérée comme nécessaire pour la prise en charge du patient, Kaletra comprimé peut être administré à raison de 800/200 mg (4 comprimés de 200/50 mg) une fois par jour au cours ou en dehors d’un repas. Néanmoins, cette administration en une prise par jour pourrait être associée à un moindre maintien de la suppression virologique (voir rubrique 5.1) et à un risque de diarrhée plus élevé par rapport à la posologie standard recommandée en deux prises par jour (voir rubrique 4.8). L’administration en une prise par jour n’a pas été validée pour les patients pré-traités. La solution buvable est disponible pour les patients présentant des difficultés à avaler. Veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Kaletra solution buvable pour les recommandations posologiques. 4.2 Posologie et mode d’administration Kaletra doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH. Kaletra comprimé doit être avalé en entier sans être ni mâché, ni coupé, ni broyé. Chez l’adulte et l’adolescent : la posologie standard recommandée de Kaletra comprimé est de 400/100 mg (deux comprimés de 200/50 mg), deux fois par jour, administrés au cours ou en dehors d’un repas. Chez les patients adultes, dans les cas où une administration en une prise par jour est considérée comme nécessaire pour la prise en charge du patient, Kaletra comprimé peut être administré à raison de 800/200 mg (4 comprimés de 200/50 mg) une fois par jour au cours ou en dehors d’un repas. L’administration en une prise par jour devrait être limitée aux patients adultes ayant seulement très peu de mutations associées aux inhibiteurs de protéase (c’est-à-dire moins de 3 mutations aux inhibiteurs de protéase en accord avec les résultats de l’étude clinique, voir rubrique 5.1, pour la description complète de la population) et devrait prendre en compte le risque de moindre maintien de la suppression virologique (voir rubrique 5.1) et le risque de diarrhée plus élevé par rapport à la posologie standard recommandée en deux prises par jour (voir rubrique 4.8). La solution buvable est disponible pour les patients présentant des difficultés à avaler. Veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Kaletra solution buvable pour les recommandations posologiques. Chez l’adulte administré à raison de 800/200 mg (4 comprimés de 200/50 mg) une fois par jour risque de moindre maintien de la suppression virologique (voir rubrique 5.1) et le risque de diarrhée plus élevé par rapport à la posologie standard recommandée en deux prises par jour

5 5 Etudes et développement en QD z Etude 056  Kaletra capsules molles QD/BID 1/2 prises par jour (+ d4T + 3TC) chez les naïfs  N=19 QD vs n=19 BID z Etude 418  Kaletra capsules molles QD/BID 1/2 prises par jour (+ Truvada) chez les naïfs  N=115 QD vs n=75 BID z Etude M05-730  Kaletra cp QD/BID 1/2 prises par jour (+ Truvada) chez les naïfs  N=333 QD vs n=331 BID z Etude M06-802  Kaletra cp QD/BID 1/2 prises par jour (+ 2 INTI optimisés) chez les prétraités  N=300 QD vs n=299 BID z Etude ACTG A5073  Kaletra cp QD/BID 1/2 prises par jour (+ 2 INTI optimisés) chez les naïfs  N=161 QD vs n=160 BID

6 6 Etude M05-730 z Critères principaux :  Efficacité : Proportion de patients avec ARN-VIH-1 plasmatique <50 copies/mL à S48  Tolérance : Proportion de patients avec effets indésirables de diarrhées pendant les premières 8 semaines de traitement N = 600 Étude ouverte 1:1:1:1 randomisation Infection VIH-1 Naïfs de traitement pas de limite de CD4 ARN-VIH-1 >1,000 c/mL Tablet LPV/r 400/100 mg BID + FTC/TDF SGC LPV/r 400/100 mg BID + FTC/TDF Tablet LPV/r 800/200 mg QD + FTC/TDF SGC LPV/r 800/200 mg QD + FTC/TDF Sem 48/96Sem 8 Screening Gathe J et al. 15th CROI Feb 2008. Gonzalez-Garcia J et al. AIDS Res Human Retrovir 2010;26:841-45.

7 7 Etude M06-802 z Critères d’inclusion  Infection VIH-1  Prétraités par ARV, naïfs pour lopinavir  ARN-VIH-1 >1000 c/mL en traitement inchangé depuis ≥12 sem  Par rapport à l’histoire génotypique et du traitement, les investigateurs considèrent le régime LPV/r plus ≥2 INTI comme une option de traitement appropriée  Pas de limite de CD4 Screening Sem 48 z Critère principal : ARN-VIH-1 <50 copies/mL à la sem 48 (ITT TLOVR) z Non-infériorité prouvée par un IC 95% avec une différence (QD - BID) pour un seuil de -12% LPV/r 400/100 mg BID + ≥2 INTIs optimisés (n=300) LPV/r 800/200 mg QD + ≥2 INTIs optimisés (n=300) Zajdenverg R et al. J AIDS 2010;54:143-51.

8 8 Etude ACTG A5073 z Randomisation 2:2:1  LPV/r BID  LPV/r QD  LPV/r QD en DOT z Stratification selon CV 100 000 copies/ml z 2 NRTI : FTC + D4T ou TDF z Critère de jugement principal : RVS < 200 copies/ml à S48 8 CID 2010:50 (1 April) Flexner C et al, CID 2010; 50:1041-52

9 Sur quels arguments choisir ? QD or not QD PHARMACOLOGIE

10  Majoration de la variabilité inter-individuelle de la Cmin du LPV en QD  NB : utilisation de capsules molles de Kaletra dans cet essai N=19 dans chaque groupe (D4T+3TC) PK-PD S3 état stable Etude 056 : QD vs BID Lopinavir/ritonavir chez patients naïfs : étude randomisée S48 Eron JJ et al, JID 2004; 189:265–72. 04812162024 Temps, h Concentration LPV,  g/mL C rés médiane individuelle,  g/mL LPV/r 800/200 mg QD (n=17) LPV/r 400/100 mg BID (n=19) 0 2 4 6 8 10 12 14 0.01 0.1 1 10 100 LPV/r 400/100 mg BID (n=19) LPV/r 800/200 mg QD (n=17) IC 90 IC 50

11 Sur quels arguments choisir ? QD or not QD VIROLOGIE

12 12 BID 53% Etude 418 : CV VIH < 50 copies/mL (ITT, NC=F) 01224364860728496 115 75 115 75 115 75 115 75 115 75 115 75 115 75 115 75 115 75 115 75 115 75 115 75 QD (N): BID (N): Proportion (%) de patients avec ARN-VIH-1 < 50 c/mL FIG. 1. Pourcentage de patients avec un ARN-VIH-1 plasmatique <50 copies/mL en fonction du temps (ITT : NC=F). Semaines 0 20 40 60 80 100 QD 57% p=0.582 Molina JM et al. AIDS Res Human Retrovir 2007;23:1505-14.

13 13 Etude 418 : pas d’association entre charge virale à l’inclusion et réponse virologique Table 3. Proportion de patients avec un ARN-VIH-1 plasmatique en dessous de 50 copies/mL à S96 a Paramètre utilisé pour définir le sous-groupe Niveau à l’inclusion 800 mg/200 mg lopinavir/ritonavir QD (n=115) 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavir BID (n=75) Valeur p ARN-VIH-1 plasmatique <100,000 copies/mL ≥100,000 copies/mL 38/64 (59%) 28/51 (55%) 28/53 (53%) 12/22 (55%) 0.575 >0.999 Nombre de CD4 + <200 cells/mm 3 ≥200 cells/mm 3 30/50 (60%) 36/65 (55%) 20/36 (56%) 20/39 (51%) 0.825 0.691 a Proposition par le niveau d’ARN-VIH-1 plasmatique et le nombre de CD4 + à l’inclusion [ITT (NC = F)] Molina JM et al. AIDS Res Human Retrovir 2007;23:1505-14.

14 14 S96 QD: 216/333 (64.9%) BID: 229/331 (69.2%) 95% CI = -11.5%, 2.8% Etude M05-730 : Patients avec CV <50 copies/mL (ITT, NC=F) N:QD: BID: 333 331 P=0.249 Semaines Proportion de patients avec ARN- VIH-1 < 50 copies/mL (ITT, NC=F) Gonzalez-Garcia J et al. AIDS Res Human Retrovir 2010;26:841-45.

15 15 S96 QD: 216/247 (87.4%) BID: 229/248 (92.3%) P=0.075 N:QD: BID: 313 301 312 299 301 294 295 280 283 265 261 254 247 248 270 258 Etude M05-730 : patients avec CV <50 copies/mL (Analyse On-Treatment) Proportion de patients avec ARN- VIH-1 < 50 copies/mL (OT) Semaines Gonzalez-Garcia J et al. AIDS Res Human Retrovir 2010;26:841-45.

16 16 P=0.467 P=0.427 N=173N=138N=160N=193 Etude M05-730 : CV <50 copies/mL à S96 selon CV à l’inclusion (ITT) ARN-VIH-1 à l’inclusion (copies/mL Proportion de patients avec ARN- VIH-1 < 50 copies/mL à S96 (ITT, NC=F) Gonzalez-Garcia J et al. AIDS Res Human Retrovir 2010;26:841-45.

17 17 Etude M06-802 : efficacité virologique à S48 (ITT TLOVR) Non-infériorité du LPV/r QD par rapport au LPV/r BID chez prétraités Proportion de patients avec ARN- VIH-1 < 50 copies/mL (ITT, TLOVR) P > 0,05 à tous les temps Zajdenverg R et al. J AIDS 2010;54:143-51. Semaines

18 Etude ACTG A5073 : résultats à S48 Flexner C et al, CID 2010; 50:1041-52

19 Etude M05-730 : Analyse de la résistance z Si CV > 50 copies/mL après S24 et seconde CV à S28 > 400 copies/mL z Analyse selon le panel de mutations IAS-UAS z Analyse per protocole chez 13 patients dans chaque bras z M184V mutation : n= 4 patients, 2 QD, 2 BID z Pas de mutations au LPV et TDF Gonzalez-Garcia J et al. AIDS Res Human Retrovir 2010;26:841-45.

20 Etude M06-802 : efficacité virologique et mutations de résistance au LPV à baseline z Si 0-2 mutations au LPV: réponse similaire z Si ≥3 LPV mutations : n faible, pas de conclusion sur l’utilisation en QD z Emergence de nouvelles mutations si échec: rare, pas de ≠ QD et BID Nombre de mutations dans la protéase Nombre de patients (%) LPV/r QD N=300 LPV/r BID N=299 074/105 (70.5)62/98 (63.3) 167/107 (62.6)62/106 (58.5) 226/43 (60.5)30/46 (65.2) 3 ou plus4/13 (30.8)8/14 (57.1) † Mutations associées à LPV : L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82/A/C/F/S/T, and I84V 1 King MS et al, AAC 2007; 51(9): 3067–3074

21 Sur quels arguments choisir ? QD or not QD TOLERANCE

22 Etude 418 : effets indésirables les plus fréquents et anomalies biologiques de grade 3/4 Effets indésirables modérés à sévères liés au LPV/r et anomalies biologiques de grade 3/4 LPV/r 800/200 QD (n=115) LPV/r 400/100 BID (n=75) Valeur p comparant les niveaux d’ incidence Fréquence à S96 (800/200 QD, n=77) Fréquence à S96 (400/100 BID, n=46) Diarrhée17%5%0.0143%0 Nausées9%8%NS00 Vomissements3%4%NS00 SGOT/AST (>5 x ULN)7%3%NS1%0 SGPT/ALT (>5 x ULN)5%3%NS1%0 Triglycérides (>750 mg/dL)6%7%NS1%2% Amylase (>2 x ULN)8%7%NS00 Cholestérol (>300 mg/dL)4%6%NS1%0 * Inclut tous les effets apparaissant chez au moins 3% des patients dans chaque groupe. Les valeurs lipidiques ne sont pas uniformément mesurées à jeun Molina JM et al. AIDS Res Human Retrovir 2007;23:1505-14.

23 Etude M05-730 : effets indésirables fréquents, modérés à sévères QD (N=333)BID (N=331) Diarrhée Nausées Vomissements Fatigue 17.7% 7.5% 3.3% 2.1% 16.0% 5.4% 4.2% 1.5% Gonzalez-Garcia J et al. AIDS Res Human Retrovir 2010;26:841-45.

24 Etude M05-730 : effets indésirables fréquents, modérés à sévères *QD N=330, BID N=327 #QD N=330, BID N=326 †BID N=327 ‡BID N=328 QD (N=333) BID (N=331) Hémoglobine * <80 G/L Neutrophiles # <0.75x109/L Clairance créatinine † <50 mL/min SGOT/AST † (U/L) >5x ULN SGPT/ALT † (U/L) >5x ULN Cholestérol total ‡ >7.77 mmol/L Triglycérides ‡ >8.475 mmol/L Lipase † (U/L) >2x ULN 0.6% 3.3% 2.4% 1.8% 2.1% 5.1% 4.2% 4.5% 2.4% 2.1% 4.0% 3.4% 2.8% 4.9% 7.0% 5.5% Gonzalez-Garcia J et al. AIDS Res Human Retrovir 2010;26:841-45.

25 Etude M05-730 : évolution du profil lipidique entre l’inclusion et S96 Lipides, mmol/l QD N=257 BID N=253 Valeur p Cholestérol total+0.880 (+33.9)+1.018 (+39.1)0.092 Cholestérol HDL † +0.203 (+7.81)+0.194 (+7.47)0.723 Cholestérol non-HDL † +0.669 (+25.7)+0.824 (+31.7)0.050 Cholestérol LDL+0.260 (+10.0)+0.315 (+12.1)0.370 Ratio LDL/HDL ‡ -0.377-0.0820.029 Ratio CT/HDL ‡ -0.194+0.2040.080 Triglycérides+0.448 (+39.7)+0.719 (+63.7)0.048 † QD, N=256 ‡ QD, N=252; BID, N=251 Gonzalez-Garcia J et al. AIDS Res Human Retrovir 2010;26:841-45.

26 LPV/r QD (N=300) n (%) LPV/r BID (N=299) n (%) Valeur P Tout EI82 (27.3)76 (25.4)NS Désordres gastro-intestinaux Diarrhée 42 (14.0)33 (11.0) NS Nausées8 (2.7)22 (7.4)0.009 Douleurs abdominales6 (2)1 (0.3)NS Douleurs abdominales (hautes)2 (0.7)6 (2.0)NS Vomissements6 (2.0)8 (2.7)NS Désordres métaboliques Hypercholesterolémie 7 (2.3)4 (1.3)NS Etude M06-802 : effets indésirables modérés à sévères les plus fréquents * Dans chaque groupe de traitement Zajdenverg R et al. J AIDS 2010;54:143-51.

27 Etude M06-802 : Profil lipidique Cholestérol totalTriglycérides Changement moyen entre inclusion et S48 dans le cholestérol total (mg/dL) Changement moyen entre inclusion et S48 dans les triglycérides (mg/dL) P > 0,1 à tous les temps P > 0,07 à tous les temps Semaines Zajdenverg R et al. J AIDS 2010;54:143-51.

28 Sur quels arguments choisir ? QD or not QD OBSERVANCE

29 Etude M06-802 : Causes des arrêts à S48 Causes des arrêts LPV/r QD (N=300) n (%) LPV/r BID (N=299) n (%) Total (N=599) n (%) Toute cause*66 (22.0)69 (23.1)135 (22.5) EI liés au VIH † 14 (4.7)22 (7.4)36 (6.0) Retrait de consentement8 (2.7) 16 (2.7) Perte de suivi23 (7.7)17 (5.7)40 (6.7) Non observance13 (4.3)17 (5.7)30 (5.0) Décès2 (0.7)3 (1.0)5 (0.8) Echec virologique12 (4.0)10 (3.3)22 (3.7) Autre6 (2.0)4 (1.3)10 (1.7) En Traitement à S48234 (78.0)230 (76.9)464 (77.5) * P >0.100 pour toutes les comparaisons QD vs BID †1 Patient dans chaque groupe a arrêté le traitement, à cause d’un EI lié au VIH 7 (QD) et 6 (BID) patients ont interrompu le traitement pour diarrhée Zajdenverg R et al. J AIDS 2010;54:143-51.

30 Table 5. Mesure de l’adhérence en fonction des semaines et du type de traitement Semaines de traitement, bras No. de patients Pourcentage d’adhérence, médiane (écart) P No. d’intervalles de dosage par patient, médiane (écart) Semaines 0-24 Bras BID15182.1 (8.9-100.0).002391 (9-393) Bras QD15490.8 (5.5-100.0)195 (4-196) Semaines 24-48 Bras BID12079.9 (0.0-98.6)<.001281 (49-281) Bras QD11490.6 (0.0-100.0)140 (19-140) Etude ACTG A5073 : Observance Flexner C et al, CID 2010; 50:1041-52

31 Conclusion: yes we can…….. z AMM naïfs et prétraités z Option possible comme l’indique le rapport Yéni 2010 z Non-infériorité QD versus BID avec 2 points clés z En pratique : possibilité d’optimiser les BID en QD

32 Rapport Yéni, 2010 2 INTIINNTICommentaires TDF/FTC 1 EFV 600 mg x 1Faible barrière génétique d’EFV 2 INTIIP/rCommentaires TDF/FTC 1 ATV/r 300/100 mg x 1 DRV/r 800/100 mg x 1 LPV/r 400/100 mg x 2ou LPV/r 800/200 mg x 1 ABC/3TC 2,3 ATV/r 300/100 mg x 1 LPV/r 400/100 mg x 2 1 : précaution en cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min) ou de risque de survenue d’insuffisance rénale. Surveillance rénale en début de traitement. 2 : uniquement si HLA B*5701 négatif. Nécessité surveillance de survenue d’HSR même si HLA B*5701 négatif. 3 : uniquement si CV < 100 000 c/ml.

33 Conclusion: Yes we can……… z AMM naïfs et prétraités z Option possible comme l’indique le rapport Yéni 2010 z Non-infériorité QD versus BID avec 2 points clés z En pratique : possibilité d’optimiser les BID en QD

34 MERCI