Démence vasculaire (et mixte)

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1 Démence vasculaire (et mixte)
Atelier #3 Yan Deschaintre – 14 février 2014

2 YD YD

3 Présentateur Dr Yan Deschaintre
YD Présentateur Dr Yan Deschaintre Formé à l’Université de Montréal ( ) Fellowship en troubles cognitifs vasculaires avec Pr Pasquier à Lille ( ) Neurologue au centre des maladies vasculaires cérébrales du CHUM (depuis 2007) Déclarations A reçu des honoraires de Bayer, Boehringer-Ingelheim, Janssen Ortho, Novartis et Pfizer dans la dernière année

4 Objectifs Expliquer le concept de démence vasculaire
YD Objectifs Expliquer le concept de démence vasculaire Détecter les difficultés diagnostiques Établir un plan de prise en charge

5 Qu’est-ce qu’une démence?
YD Qu’est-ce qu’une démence?

6 Contexte En 2003 La prévalence des démences augmente avec l’âge
YD Contexte En 2003 Déjà 27,7 millions de déments dans le monde Coûts annuels de 156 milliards $ La prévalence des démences augmente avec l’âge 8% chez > 65 ans 30% chez > 80 ans La population vieillit Le nombre de déments doublera d’ici 30 ans Wimo et al. Dement Geriatr Cogn Disord. 2006; 21: Melzer D et al. Bmj 1997; 315:462

7 Démence Troubles cognitifs Impact fonctionnel
YD Démence Troubles cognitifs Altération de la mémoire Perturbation d’au moins un autre domaine cognitif Aphasie, apraxie, agnosie, dysfonction exécutive Impact fonctionnel Déclin par rapport au niveau antérieur DSM IV

8 Démences les plus fréquentes
YD Démences les plus fréquentes Agüero-Torres et al. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 2006 n=308 3 % 36 % 55 % 6 % Démence vasculaire Maladie d’Alzheimer Démence mixte (Alzheimer + vasculaire) Autres démences - à Corps de Lewy - Fronto-temporale - ...

9 Démence vasculaire Démence Maladie vasculaire cérébrale
YD Démence vasculaire Démence Maladie vasculaire cérébrale Relation entre les deux Román, Tatemichi, Erkinjuntti, et al. Neurology 1993; 43:

10 sans atteinte fonctionnelle Atteinte fonctionnelle
YD Continuum cognitif “VCIND” Vascular Cognitive Impairment, No Dementia 30 28 15 26 10 20 “Normal” “MCI” “Dément” “Cognition” Plainte objectivée, sans atteinte fonctionnelle Atteinte fonctionnelle Temps Petersen et al. Arch Neurol 1999 ; 56: 303 et Neurology 2001; 56(9): 1133 10

11 Démence (vasculaire) Troubles cognitifs Impact fonctionnel
YD Démence (vasculaire) Troubles cognitifs Altération de la mémoire Perturbation d’au moins un autre domaine cognitif Aphasie, apraxie, agnosie, dysfonction exécutive Impact fonctionnel Déclin par rapport au niveau antérieur DSM IV

12 Démence (vasculaire) Troubles cognitifs Impact fonctionnel
YD Démence (vasculaire) Troubles cognitifs Altération de la mémoire Perturbation d’au moins un autre domaine cognitif Aphasie, apraxie, agnosie, dysfonction exécutive Impact fonctionnel Déclin par rapport au niveau antérieur Román, Sachdev, Royall, et al. J Neurol Sci 2004; 226: 81-7

13 Fonctions exécutives Organisation Planification Anticipation
YD Fonctions exécutives Organisation Planification Anticipation Initiative Attention divisée Inhibition ....

14 YD Fonctions exécutives Budson and Price. NEJM 2005; 352: 692-9

15 YD O’Brien, Erkinjuntti, Reisberg, et al. Lancet Neurol 2003; 2: 89-98

16 Tests utiles pour évaluer les fonctions exécutives
YD Tests utiles pour évaluer les fonctions exécutives Fluence verbale Sémantique (animaux) Littérale (lettre F, P…) Trail making test MoCA ( Román, Erkinjuntti, Wallin, Pantoni, and Chui. Lancet Neurol 2002; 1: Nasreddine, Phillips, Béridian, et al. J Am Geriatr Soc 2005; 53: 695-9 16

17 Episodic memory anatomy
YD Episodic memory anatomy Fonctions exécutives Budson and Price. NEJM 2005; 352: 692-9

18 Episodic memory anatomy
YD Episodic memory anatomy Encodage et Récupération Stockage Budson and Price. NEJM 2005; 352: 692-9

19 Problème d’encodage YD

20 Problème de récupération
YD Problème de récupération Stockage

21 Problème de stockage YD

22 Test utile pour évaluer la mémoire épisodique
YD Test utile pour évaluer la mémoire épisodique Rappel différé de mots Récupération aidée par l’indiçage? Cowppli-Bony, Fabrigoule, Letenneur, et al Rev Neurol (Paris); 161:

23 Rappel et reconnaissance
Traykov, Baudic, Raoux, et al. J Neurol Sci 2005; : 75-9

24 Episodic memory anatomy
YD Episodic memory anatomy Vasculaire Alzheimer Budson and Price. NEJM 2005; 352: 692-9

25 Démence vasculaire Démence Maladie vasculaire cérébrale
YD Démence vasculaire Démence Dysfonction exécutive Impact fonctionnel Altération de l’encodage / récupération Maladie vasculaire cérébrale Relation entre les deux Román, Tatemichi, Erkinjuntti, et al. Neurology 1993; 43: 25

26 Démence vasculaire Démence Maladie vasculaire cérébrale
YD Démence vasculaire Démence Dysfonction exécutive Impact fonctionnel Altération de l’encodage / récupération Maladie vasculaire cérébrale Clinique Radiologique Relation entre les deux Román, Tatemichi, Erkinjuntti, et al. Neurology 1993; 43: 26

27 Évidence clinique de maladie vasculaire cérébrale
YD Évidence clinique de maladie vasculaire cérébrale Signes évidents Hémiparésie Paralysie faciale centrale Signe de Babinski Déficit sensitif Dysarthrie Ataxie Signes extra-pyramidaux (MI) Signes plus subtils Urgence mictionnelle Labilité émotionnelle Dépression Irritabilité Apathie Román, Tatemichi, Erkinjuntti, et al. Neurology 1993; 43: Román, Erkinjuntti, Wallin, Pantoni, and Chui. Lancet Neurol 2002; 1:

28 Le dément vasculaire peut être difficile à vivre...
YD Le dément vasculaire peut être difficile à vivre...

29 Limitations de la clinique
YD Limitations de la clinique Histoire d’AVC difficile à retrouver chez un patient dément Trois mois après un AVC clinique, jusqu’à 2/3 n’ont plus de signes à l’examen Pohjasvaara, Stroke 2000; 31:2952-7 29

30 AVC cliniques Lésions silencieuses
YD AVC cliniques (USA 1998: ) Lésions silencieuses (11 millions – 14x) Defiant.corban.edu/gtipton/net-fun/iceberg.JPG, Leary et Saver, Cerebrovasc Dis 2003; 16(3):280-5

31 Nécessité de l’imagerie
YD Nécessité de l’imagerie

32 YD Lésion stratégique O’Brien, Erkinjuntti, Reisberg, et al. Lancet Neurol 2003; 2: 89-98

33 YD Lésions multiples

34 Lésions sous-corticales
YD Lésions sous-corticales O’Brien, Erkinjuntti, Reisberg, et al. Lancet Neurol 2003; 2: 89-98

35 Sous-types de démence vasculaire
YD Sous-types de démence vasculaire Multi-infarct dementia (MID) Subcortical ischaemic vascular dementia (SIVD) Binswanger (leucoaraïose) État lacunaire Strategic-infarct dementia Hypoperfusion dementia Haemorrhagic dementia Dementia caused by specific arteriopathies 1/3 à 2/3 des VaD O’Brien, Erkinjuntti, Reisberg, et al. Lancet Neurol 2003; 2: 89-98

36 YD Lésions suffisantes ?

37 Les lésions vasculaires sont nécessaires mais insuffisantes ?
YD YD Ballard et al. Neurology 2004; 63:

38 Comment l’AVC affecte-t-il la cognition ?
YD YD Comment l’AVC affecte-t-il la cognition ?

39 La technologie permet la détection de lésions de plus en plus petites
YD La technologie permet la détection de lésions de plus en plus petites

40 Détection de l’atrophie
dès les premiers scans Fox et al. JNNP 1975; 38:

41 Détection des microinfarctus corticaux en DIR sur IRM 3T
Head MR images in a 77‐year‐old woman with sporadic AD (Patient 1). DIR image shows small high signal foci in the right insula and left temporal cortices (arrows in A, D). One year later, these lesions still remained (arrows in B, E) and additional lesions appeared in the bilateral temporal lobes (arrows in C, F). © This slide is made available for non-commercial use only. Please note that permission may be required for re-use of images in which the copyright is owned by a third party. Ii et al. J Neuroimaging 2012; 23(1): 28-32 41

42 Microinfarctus corticaux
Kövari, Gold et al. Stroke 2004; 35:

43 Periventicular demyelination Diffuse white matter demyelination Kövari, Gold et al. Stroke 2004; 35:

44 Meilleur prédicteur du CDR Explique 36,1% de la variabilité
Periventicular demyelination Diffuse white matter demyelination Meilleur prédicteur du CDR Explique 36,1% de la variabilité (19,9% en contrôlant pour l’âge et la déposisition d’Aβ) Kövari, Gold et al. Stroke 2004; 35:

45 Shih et al. Nature 2013; 16: 55-63

46 WMH associées avec collagénose veineuse
Figure 3. A, T1 (upper) and T2-weighted (lower) MR images at the occipital horn from a 76-year-old AD patient (whole slice shown upper right). Vessels (likely transcerebral venules) radiate from the ventricle through confluent periventricular hyperintensities (thicker arrow). One shows a focal overlapping hyperintensity (arrowhead) on T2 image. B, Trichrome staining in the same area demonstrates severe venous collagenosis (thin arrows). V=ventricle. Black, Gao et Bilbao. Stroke 2009; 40: S48-S52

47 Pathophysiologie vasculaire
YD O’Brien, Erkinjuntti, Reisberg et al. Lancet Neurol 2003; 2: 89-98

48 Pathophysiologie vasculaire
YD O’Brien, Erkinjuntti, Reisberg et al. Lancet Neurol 2003; 2: 89-98

49 Pathophysiologie vasculaire
YD Tortuosity Loops & tangles Thickening Calcification Román GC, Erkinjuntti T et al, Lancet Neurol 2002; 1:

50 Facteurs de risque vasculaire
YD (Obésité, hypertension, cholestérol) (Suivi moyen de 21 ans) Kivipelto et al. Arch Neurol 2005; 62:

51 Facteurs de risque vasculaire
YD Facteurs de risque vasculaire (Diabète, hypertension, MCAS, tabagisme) (Suivi moyen de 5,5 ans) Luschinger et al. Neurology 2005; 65:

52 Démence vasculaire Démence Maladie vasculaire cérébrale
YD Démence vasculaire Démence Dysfonction exécutive Impact fonctionnel Altération de l’encodage / récupération Maladie vasculaire cérébrale Clinique Radiologique Relation entre les deux Román, Tatemichi, Erkinjuntti, et al. Neurology 1993; 43: 52

53 Nouvelles lésions et déclin cognitif
YD Nouvelles lésions et déclin cognitif Ceux avec lésions initiales performent moins bien au départ Déclin cognitif à 4 ans seulement si nouvelles lésions Ceux avec lésions initiales ont plus de nouvelles lésions Vermeer et al. NEJM 2003; 348:

54 La présence de lésions augmente le risque de nouvelles lésions
YD La présence de lésions augmente le risque de nouvelles lésions (suivi d’un an) Arauz et al. Stroke 2003; 34:

55 Relation entre lésions vasculaires et cognition
YD Relation entre lésions vasculaires et cognition Lésions vasculaires silencieuses associées au déclin cognitif Chez des patients Alzheimer Chez des sujets MCI Chez des sujets normaux Existe-t-il vraiment des lésions vasculaires cérébrales ne contribuant pas au déclin cognitif? Snowdon et al. The Nun Study. JAMA 1997; 277: 813-7 Debette et al. Stroke 2007; 38(11): 2924; Vermeer et al. NEJM 2003; 348:

56 Lésions vasculaires et MA
YD Lésions vasculaires et MA The Nun Study Lésions vasculaires favorisent l’expression de la MA Snowdon. Nun Study. JAMA 1997; 277: 813-7 Snowdon. Ann Intern Med 2003; 139: 450-4

57 Gravité de la maladie d’Alzheimer dans le cerveau
YD The Nun Study 30 24 18 12 6 10 20 40 70 60 50 Faible --- --- Élevée Gravité de la maladie d’Alzheimer dans le cerveau Examen MMSE AVC Pas d’AVC Reference:Snowdon DA. Nun Study. Healthy aging and dementia: findings from the Nun Study. [Journal Article. Research Support, Non-U.S. Gov't. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Annals of Internal Medicine. 139(5 Pt 2):450-4, 2003 Sep 2 MMSE scores , and severity of AD disease worse with stroke versus no stroke The Nun Study is a longitudinal study of 678 Catholic sisters 75 to 107 years of age who are members of the School Sisters of Notre Dame congregation. Data collected for this study include early and middle-life risk factors from the convent archives, annual cognitive and physical function evaluations during old age, and postmortem neuropathologic evaluations of the participants' brains. The case histories presented include a centenarian who was a model of healthy aging, a 92-year-old with dementia and clinically significant Alzheimer disease neuropathology and vascular lesions, a cognitively and physically intact centenarian with almost no neuropathology, and an 85-year-old with well-preserved cognitive and physical function despite a genetic predisposition to Alzheimer disease and an abundance of Alzheimer disease lesions. These case histories provide examples of how healthy aging and dementia relate to the degree of pathology present in the brain and the level of resistance to the clinical expression of the neuropathology. Snowdon. Nun Study. JAMA 1997; 277: 813-7 Snowdon. Ann Intern Med 2003; 139: 450-4

58 troubles cognitifs légers
YD Patients avec troubles cognitifs légers Debette et al. Stroke 2007; 38(11):

59 Personnes âgées sans atteinte fonctionnelle
YD Personnes âgées sans atteinte fonctionnelle Ladis study. Stroke 2005; 36:

60 Critères de relation pour un patient donné ?
YD Critères de relation pour un patient donné ? Différents critères Jugement clinique (DSM IV) Relation temporelle <3 mois (NINDS-AIREN) …. Discordance importante Pévalence de 6,3 à 25,7% selon les critères! Chui et al. Arch Neurol 2000; 57(2): 191-6

61 Différents critères de VaD
YD Différents critères de VaD Pohjasvaara et al. Stroke 2000; 31:

62 Discordance importante
YD Discordance importante Pohjasvaara et al. Stroke 2000; 31:

63 Évolution en marche d’escalier ?
YD Évolution en marche d’escalier ? 30 28 15 26 10 20 “Normal” “MCI” “Dément” “Cognition” Plainte objectivée, sans atteinte fonctionnelle Atteinte fonctionnelle Temps Petersen et al. Arch Neurol 1999 ; 56: 303 et Neurology 2001; 56(9): 1133 63

64 L’incidence de démence post-AVC augmente avec le temps
YD L’incidence de démence post-AVC augmente avec le temps (25 ans) Leys et al. Lancet Neurol 2005; 4:

65 Incidence de démence post-AVC vs témoins
YD Ivan et al. Framingham Study. Stroke 2004; 35(6):

66 Objectifs Expliquer le concept de démence vasculaire
YD Objectifs Expliquer le concept de démence vasculaire Détecter les difficultés diagnostiques Établir un plan de prise en charge

67 Prévalence de la démence
YD Prévalence de la démence

68 YD Salle d’attente en 2040…

69 YD Brookmeyer et al. Am J Pub Health 1998; 88:

70 Effet de la prévention 2aire
YD Effet de la prévention 2aire Traitement RRR NNT/an Diète 20-60% ? Anti-plaquettaires 13% 100 Anti-hypertenseurs 28% 97 Statines 16% 220 Coumadin* (si FA) Endartériectomie* 66% 65% 12 9 Prise en charge rapide* 80% (à 3 mois) Davis et Donnan. NEJM 2012; 366: , Rothwell et al. Lancet 2007; 370(9596):

71 Méta-analyse sur anti-HTA et démence
YD Méta-analyse sur anti-HTA et démence IECA ± indapamide BCC ± IECA et/ou diurétique Diurétique ± BB ou réserpine Indapamide ± IECA Peters et al. HYVET study. Lancet Neurol 2008; 7:

72 Sous-analyse de PROGRESS
YD Sous-analyse de PROGRESS PROGRESS. Arch Intern Med 2003; 163:

73 YD Prévenir …

74 YD … plutôt que guérir

75 Cinq Vasc. Risk Factors: - Hypertension - Dyslipidémie - Diabète
YD Cinq Vasc. Risk Factors: - Hypertension - Dyslipidémie - Diabète - Tabagisme - Athérosclérose Deschaintre et al. Neurology 2009; 73:

76 Médications “cognitives” démontrées efficaces
YD Médications “cognitives” démontrées efficaces Maladie d’Alzheimer Donépézil (Aricept) Rivastigmine (Exelon) Galantamine (Reminyl) Mémantine (Ebixa) Démence mixte Démence vasculaire Environ 3 points à l’ADAS-cog sur 6 mois (placebo décline) Juste 1 points à l’ADAS-cog (mais patients plus sévères) Comme pour l’Alzheimer Environ 2 points à l’ADAS-cog sur 6 mois (placebo stable) Effet moins clair sur échelle globale

77 Distinction entre VaD et maladie d’Alzheimer
YD Distinction entre VaD et maladie d’Alzheimer “Sous-cortico-frontale” Dysfonction exécutive Tr. de récupération Évidence de maladie vasculaire cérébrale “Hippocampique” Mémoire épisodique.. Tr. de stockage

78 Chevauchement Mixte VaD AD Mêmes facteurs de risque
YD Chevauchement Mêmes facteurs de risque Se promeuvent l’un l’autre À l’autopsie, >50% des Alzheimer ont des lésions vasculaires Cliniquement, 20-60% des démences post-AVC sont des Alzheimer Mixte VaD AD de la Torre JC, Lancet Neurol 2004; 3: ; Fernando and Ince. J Neurol Sci 2004; 226: 13-7 Leys, Mackowiak-Cordoliani, and Pasquier. Lancet Neurol 2005; 4: 752-9 78

79 Questions / commentaires
YD Questions / commentaires blog.lib.umn.edu/.../architecture/peanuts.jpg

80 YD Références

81 Evidence-biased medicine
YD Evidence-biased medicine Smith et Pell. BMJ 2003; 327:

82 Anti-HTA pour la cognition
YD Anti-HTA pour la cognition Étude (RCT) Classe de médicament n Inclusion Suivi Résultat cognitif Syst-Eur et ext. ouverte BCC ± IECA et/ou diurétique 2902 HTA ≥ 60 ans non déments 3,9 ans 55% moins de démence (DSM-III) (p < 0,01) Sous-étude de PROGRESS IECA ± diurétique 6105 Post-AVC/ICT non dément 19% moins de déclin cognitif (≥ 3 points au MMSE) (p = 0,01) Sous-étude de HOPE IECA 9297 ≥ 55 ans risque vasc. 5 ans 40% moins de changement cognitif après un AVC SCOPE BRA ± tx ouvert 4964 HTA ans non dément 3,7 ans Pas de différence sign. (mais 84% des témoins sous tx) Sous-étude de SHEP Diurétique ± BB ou réserpine 4736 HTA ≥ 60 ans Pas de différence sign. (mais perte au suivi biaisée) HYVET Diurétique ± IECA 3336 HTA ≥ 160sys ≥ 80 ans non dément 2,2 ans Tendance non sign. (mais arrêt précoce vu bénéfice sur la mortalité)

83 Aspirine pour la cognition
YD Aspirine pour la cognition Étude (RCT) Classe de médicament n Inclusion Suivi Résultat cognitif AAA trial AAS 100mg 3350 > 50 ans, ASO sans AVC ni IM 5 ans Pas de différence AD2000 AAS 75mg 310 Alzheimer sans indication d’AAS 2 ans Pas de différence (mais cross-over important) ASPREE 15 000 ≥70 ans sans maladie cardiovasc. En cours Price et al. BMJ 2008; 337: a1198 AD2000 group. Lancet Neurol 2008; 7(1): 41-9 Nelson et al. Drugs Aging 2003; 20(12):

84 Statine pour la cognition
YD Statine pour la cognition Étude (RCT) Classe de médicament n Inclusion Suivi Résultat cognitif PROSPER Statine 5804 70-82 ans risque vasc. MMSE ≥ 24 3,2 ans Pas de différence sign. HPS 20536 Maladie vasc. 5,3 ans Pas de différence sign. (mais absence de mesure initiale) LEADe Statine + IAChE 641 50-90 ans Alzheimer 72 sem

85 Maladie d’Alzheimer (donépézil)
YD Maladie d’Alzheimer (donépézil) à 6 mois, ~ -2 vs 0 Arch Neurol 2001;58(3):427

86 Maladie d’Alzheimer (rivastigmine)
YD Maladie d’Alzheimer (rivastigmine) à 6 mois, ~ -0,5 vs 4 (ADAS-Cog) Eur Neurol 2000;44(4):236

87 Maladie d’Alzheimer (galantamine)
YD Maladie d’Alzheimer (galantamine) à 6 mois, ~ -2 vs 2 Galantamine 24mg Placebo Tous traités Neurology 2000;54(12):2261

88 Galantamine dans la démence mixte ou vasculaire
YD Galantamine dans la démence mixte ou vasculaire à 6 mois, ~ -1,5 vs 1 CIBIC-plus stable ou mieux 74% vs 59% p = 0,001 Erkinjuntti et al. Lancet 2002; 359: 1283

89 Galantamine dans la démence mixte ou vasculaire
YD Galantamine dans la démence mixte ou vasculaire Erkinjuntti et al. Lancet 2002; 359: 1283

90 Mémantine dans la VaD (NINDS-AIREN, MMSE ≈17)
YD Mémantine dans la VaD (NINDS-AIREN, MMSE ≈17) à 6 mois, ~ -0,5 vs 1,5 CIBIC-plus stable ou mieux 60% vs 52% ns p = 0,227 Orgogozo et al. Stroke 2002; 33:

91 Mémantine dans la VaD (NINDS-AIREN, MMSE ≈18)
YD Mémantine dans la VaD (NINDS-AIREN, MMSE ≈18) à 6 mois, ~ 0 vs 2 Clinical Global Impression of Change (CGI-C) ns Wilcock et al. International Clinical Psychopharmacology 2002; 17:

92 Donépézil dans la VaD (NINDS-AIREN, MMSE ≈22)
YD Donépézil dans la VaD (NINDS-AIREN, MMSE ≈22) à 6 mois, ~ -2 vs 0,5 CIBIC-plus stable ou mieux 72% vs 67% p < 0,05 globalement (mais en fait sign. seulement à 5 mg) Black et al. Stroke 2003; 34:

93 Donépézil dans la VaD (NINDS-AIREN, MMSE ≈22)
YD Donépézil dans la VaD (NINDS-AIREN, MMSE ≈22) à 6 mois, ~ -2,5 vs -0,5 CIBIC-plus mieux 36% vs 25% p = 0,008 Wilkinson et al. Neurology 2003; 61:

94 Galantamine dans la VaD (NINDS-AIREN, MMSE ≈20)
YD Galantamine dans la VaD (NINDS-AIREN, MMSE ≈20) à 6 mois, ~ -2 vs 0 CIBIC-plus mieux 38% vs 33% ns p = 0,069 Auchus et al. Neurology 2007; 69:

95 Galantamine dans la démence mixte ou vasculaire
YD Galantamine dans la démence mixte ou vasculaire Erkinjuntti et al. Lancet 2002; 359: 1283

96 Études chez les MCI Donépézil Rivastigmine Galantamine Toutes
YD Études chez les MCI Donépézil Taux de conversion idem à 3 ans (212 / 769, 27,6%) Démence toutefois retardée à 1 an (16 [6,3%] vs 33 [12,7%], p = 0,04, préspécifié) Rivastigmine Taux de conversion à 4 ans (197 / 1018, 19,4%) Galantamine Taux de conversion à 2 ans (524 / 2048, 25,6%) Inquiètude pour la mortalité (13 vs 1 un mois après l’arrêt de la médication, mais analyse rétrospective des patients perdus ramène le RR deux ans après la randomisation à 1,71 [IC 95% 1,00-2,90]) Toutes négatives Salloway et al. Neurology 2004; 63(4): 651; Petersen et al. NEJM 2005; 352(23): 2379 Feldman et al. InDDEx study. Lancet Neurol 2007; 6(6): 501 Winblad et al. Neurology 2008; 70(22): 2024