Résistance aux inhibiteurs d’intégrase Dr Laurence Morand-Joubert.

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1 Résistance aux inhibiteurs d’intégrase Dr Laurence Morand-Joubert

2 Mutations associated with resistanceMutations associated with « possible resistance » RAL  T66K [10]  E92Q [1, 2]  G118R [10, 17]  F121Y [10,17]  G140A/S [7]  Y143A/C/G/H/R/S [1, 3, 4, 5, 8, 14]  Q148E/G/H/K/R [1, 2]  V151L [9]  N155H/S/T [1, 2, 9]  E157Q [2]  A49G + S230G/R + R263K [18] EVG  T66I/A/K [6]  E92Q [6]  G118R [17]  F121Y [9,17]  E138K  G140C/S  Y143A/C/G/H/R/S [14]  P145S [9]  S147G  Q148H/R/K [6]  V151L [9]  N155H/S/T [6,9]  E157Q [11]  R263K [18] DTG 50 mg BID DTG 50 mg QD  G118R [12,13]  F121Y [17]  V151L [9]  S153Y  T66K + L74M  E92Q + N155H  Q148H/K/R + at least 2 mutations among: L74I or E138A/K/T or G140A/C/S [15]  Q148R + N155H  R263K [16]  G118R [12,13]  F121Y [17]  V151L [9]  S153Y  N155H  Q148H/K/R  E138A/K/T  G140A/C/S  R263K [16]  T66K + L74M  T66K [9]  S153F  E157Q [19]  Q148H/K/R + 1 mutation among: L74I or E138A/K/T or G140A/C/S [15]  E157Q [19] Algorithme ANRS de résistance aux inhibiteurs d’intégrase (Version 25, Septembre 2015)

3 Sélection de la résistance sous INI chez le patient naïf à 96 semaines SPRING-2 1 (to Week 96)** SINGLE 2,3 (to Week 96)** FLAMINGO 4,5 (to Week 48) †† n (%) DTG 50 mg QD (N=411) RAL 400 mg BID (N=411) DTG 50 mg +ABC/3TC QD (N=414) EFV/TDF/FTC QD (N=419) DTG 50 mg QD (N=242) DRV/r 800/100 mg QD (N=242) Subjects with PDVF22 (5)29 (7)25 (6) 2 (<1) Integrase genotypic results at BL and time of PDVF 10191310–– INI-resistant mutations 01 (6)*0 (E157Q/P) ¶ 00§0§ 0 RT genotypic results at BL and time of PDVF 14201712–– NRTI-resistant mutations 04 (21)*01 (K65R) 0§0§ 0 NNRTI-resistant mutations ––0 6 (K101E, K103N, G190A) ‡ –– PI-resistant mutations––0000 Adapted from: 1. Raffi F, et al. Lancet Infect Dis 2013;13:927–35 2. Walmsley S, et al. CROI 2014. Abstract 543 3. ViiV data on file (SINGLE 96-week Clinical Study Report) 4. Clotet B, et al. Lancet 2014;383:2222–31 5. Feinberg J, et al. ICAAC 2013. Abstract H-1464a PDVF, protocol defined virologic failure; RT, reverse transcriptase

4 Mutation E157Q sur l’intégrase et non réponse à un traitement à base de DTG Patient en primo-infection : virus sous-type B avec polymorphisme E157Q dans l’intégrase à J0 Danion F, IHDRW 2015, Abs. 43 Activité de transfert de brin (% par rapport au contrôle sans DTG) 0 1 101001 000 20 40 60 80 100 E157Q CI 50 = 198 nM WT CI 50 = 22 nM DTG (nM) J0 CV (log 10 c/ml) 0 1 2 3 4 5 6 7 ABC/3TC qd + RAL 400 mg bid ABC/3TC qd + DTG 50 mg bid 1,52,5456 0 100 200 300 400 500 600 CD4 (/mm 3 ) Mois Suivi immuno-virologique RAL C 12h * 1 404-1 635524- DTG C 12h ----3 004 ABC C 24h < 10-1811< 10 3TC C 24h 362-313225261 *(ng/ml) Non réponse à un traitement à base de RAL puis de DTG malgré une bonne observance Pas de sélection de nouvelles mutations de résistance dans l’intégrase Relais ultérieur avec DRV/r : CV reste détectable à M4 (500 c/ml) Activité de transfert de brin du virus E157Q >> celle du virus WT   résistance du virus E157Q à DTG avec un Fold-change = 9 Quotient inhibiteur phénotypique du virus E157Q = 38 26

5 SAILING: PHASE III TRIAL IN TREATMENT-EXPERIENCED, INI- NAÏVE SUBJECTS Primary endpoint: proportion of subjects with HIV-1 RNA <50 c/mL at Week 48 DTG 50 mg QD plus background regimen (N=354) RAL 400 mg BID plus background regimen (N=361) ARV-experienced, INI-naïve adults HIV-1 RNA ≥400 c/mL* Resistance to ≥2 classes of ARVs (not incl. INIs) Stratified by HIV-1 RNA (≤ or >50,000), DRV/r use and no. of fully active drugs for background Screening periodRandomised phase Randomisation (Day 1)Interim analysis Week 24 Analysis Week 48Screening Visit *With 2 consecutive HIV-1 RNA ≥400 c/mL, unless screening HIV-1 RNA >1,000 c/mL Cahn P, et al. Lancet 2013;382:700-8

6 Semaine 24 Semaine 48 (analyse principale) N (%) DTG 50 mg QD + TFO (N=354) RAL 400 mg BID + TFO (N=361) DTG 50 mg QD + TFO (N=354) RAL 400 mg BID + TFO (N=361) EVDP14 (4)34 (9)21 (6)45 (12) Présence de mutations de résistance aux INI* chez les sujets avec un génotype/phénotype pouvant être déterminé, N (%) 2/9 (22) † 9/27 (33)4/17 (24) ‡ 16/38 (42) R263R/K, FC = 1,12 ; R263K, FC = 1,93 E138T/A et T97A, FC > max (l'analyse de l'échantillon à l'inclusion a montré que ce sujet a été recruté avec une résistance pré-existante au RAL [Q148] et un FC > max pour le RAL et le DTG) V151V/I, FC = 0,92 Cahn P, et al. Lancet 2013. Annexe Sélection de la résistance sous INI chez le patient prétraité Jour 1EVDP Mutation de l'IN-R263R/K FC DTG0,961,12 FC RAL1,020,94 CR IN61 %33 % Jour 1EVDP Mutation de l'IN-V260I/R263K FC DTG0,921,93 FC RAL1,111,12 CR IN119 %NR

7 CARACTÉRISTIQUES VIROLOGIQUES DES SUJETS SOUS DTG PRÉSENTANT UNE MUTATION R263K ÉMERGENTE : SUJET 1 Jour 1 : clade B ; PSS=2, GSS=2 Régime (PSS jour 1 ) : TDF(1) et DRV/r(1) C0 DTG a : semaine 4=0,57 µg/mL Caractéristiques pertinentes sélectionnées CV ARN VIH-1 fluctuante malgré un traitement par DTG et traitement de fond actif CV ARN VIH-1 (log 10 c/mL) Semaine EVDP semaine 16 CV : 6 446 cp/mL a La C0 ave à la semaine 4 et à la semaine 24 était de 0,86 µg/mL GSS, score de sensibilité génotypique ; IAS, International Antiviral Society (mutations) CR, capacité réplicative Adapté d'après Underwood MR, et al. IDRW 2013. Résumé 21 1 2 3 4 5 6 7 0 481216243240486072 Traitement : DTG 50 mg QD – Sujet 1 Courbe CV ARN VIH-1 dans le plasma par visite Jour 1EVDP Mutation de l'IN-R263R/K FC DTG0,961,12 FC RAL1,020,94 CR IN61 %33 % Traitement de fond EVDP : pas de mutation IAS émergente ni d'augmentation du FC

8 CARACTÉRISTIQUES VIROLOGIQUES DES SUJETS SOUS DTG PRÉSENTANT UNE MUTATION R263K ÉMERGENTE : SUJET 2 Jour 1 : clade C ; PSS=1, GSS=0,75 Régime (PSS jour 1 ) : TDF(0) et EFV(1) C0 DTG a : semaine 4 < 0,02 µg/mL (ILdD) ; semaine 24=0,26 µg/mL Caractéristiques pertinentes sélectionnées Traitement de fond : jour 1 TDF (PSS=0) + EFV actif Niveau de DTG au creux < 0,02 µg/mL (ILdD) indiquant une dose datant de ≥ 3 jours CV ARN VIH-1 (log 10 c/mL) Semaine EVDP semaine 24 CV : 9,367 c/mL a La C0 moyenne à la semaine 4 et à la semaine 24 était de 0,86 µg/mL ILdD, inférieur à la limite de détection, TI, transcriptase inverse Adapté d'après Underwood MR, et al. IDRW 2013. Résumé 21 1 2 3 4 5 6 7 0 481216243240486072 Traitement : DTG 50 mg QD – Sujet 2 Courbe CV ARN VIH-1 dans le plasma par visite Jour 1EVDP Mutation de l'IN-V260I/R263K FC DTG0,921,93 FC RAL1,111,12 CR IN119 %NR Traitement de fond EVDP : résistance INTI émergente G190S ; augmentation du FC EFV

9 Subject 3: Virologic Characteristics In addition to R263K both A49G and S230R were observed at Week 120 and Week 132 Decreased replication capacity with A49G,S230R,R263K substitutions PDVF Wk 120 622 c/mL Confirm Wk 132 1054 c/mL Day 1: Clade B; PSS = 2, GSS = 2 Regimen (PSS Day 1 ): tenofovir (1) and emtricitabine (1) DTG C0 a : Wk 4 = 0.36 µg/mL, Wk 24 = 0.22 ug/mL, Wk 48 = 0.03 ug/mL Day 1PDVFConfirm. HIV-1 RNA7336221054 IN mutation -A49G, S230R, R263K DTG FC0.733.825.77 RAL FC0.542.392.62 IN RC*20%7.1%12% PDVF BR: No emergent resistance, and no NRTI resistance at any time points 386 c/mL HIV-1 RNA c/mL Subject 3 a Geometric Mean Week 4 + Week 24 C0 0.86 µg/mL (CVb=140%) b Could not be determined * Wildtype RC = 100%

10 Subject 4: Virologic Characteristics Non-adherent with investigational product (IP)(protocol deviation) DTG FC in line with prior RAL selected N155H pathway isolates c PDVF Wk 72 27050 c/mL Confirm Wk 84 132100 c/mL Day 1: Clade C; PSS = 2, GSS = 2 Regimen (PSS Day 1 ): tenofovir (1) and darunavir/r (1) DTG C0 a : Wk 4 = 1.78 µg/mL, Wk 24 = not evaluable, Wk 48 = 1.23 µg/mL Day 1PDVF HIV-1 RNA8431327050 IN mutation-I60L, T97A, N155H DTG FC0.662.4 RAL FC0.52113 IN RCNR b NR PDVF BR: No emergent resistance, loss of RT M184V and PI L10F, M36I, M46I, I54V, V82A. 9870 c/mL Week c Underwood, et al. Abs#85. IDRW June 4-8, 2013. Toronto, Canada HIV-1 RNA c/mL Subject 4 a Geometric Mean Week 4 + Week 24 C0 0.86 µg/mL (CVb=140%) b Could not be determined * Wildtype RC = 100%

11 Subject 5: Virologic Characteristics DTG trough below limit of detection Week 24 DTG FC in line with prior RAL selected N155H pathway isolates a PDVF Wk 108 3895 a Geometric Mean Week 4 + Week 24 C0 0.86 µg/mL (CVb=140%) b Could not be determined Day 1: Clade A; PSS = 2, GSS = 0.5 Regimen (PSS Day 1 ): abacavir (1) and lamivudine (1) DTG C0 a : Wk 4 = 1.14 µg/mL; Wk 24 = <0.02 µg/mL (BQL); Wk 48 = 1.60 µg/mL Confirm Wk 108 retest 407 c/mL Day 1PDVF HIV-1 RNA251053895 IN mutation-N155H DTG FC0.971.8 RAL FC1.1812 IN RCNR b NR PDVF BR: No emergent resistance, loss of M184M/V Week a Underwood, et al. Abs#85. IDRW June 4-8, 2013. Toronto, Canada HIV-1 RNA c/mL Subject 5 * Wildtype RC = 100%

12 Résistance croisée entre les inhibiteurs d’intégrase E92Q G140S Y143A/C/G/H/R/S Q148H/R/K N155H/S/T T66I/A E138K P145S S147G RAL DTG EVG S153Y/F T66K G118R F121Y V151L E157Q E92Q + N155H L74I + Q148H/K/R E138A/K/T + Q148H/K/R G140A/C/S + Q148H/K/R Q148R + N155H R263K