L3 UE Revêtement cutané 2015 erwan.dumontet@chu-rennes.fr Hypersensibilités L3 UE Revêtement cutané 2015 erwan.dumontet@chu-rennes.fr.

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1 L3 UE Revêtement cutané 2015 erwan.dumontet@chu-rennes.fr
Hypersensibilités L3 UE Revêtement cutané 2015

2 Les réactions immunologiques
NATURE DE L’ANTIGENE NON SOI SOI Infectieux intra ou extra-cellulaire Allogénique Substance étrangère inoffensive Soi modifié Soi reconnu comme étranger TYPE DE REACTION Anti-infectieuse Rejet greffe Hypersensibilité (allergie / intolérance) Anti-tumorale Auto-immunité Hypersensibilité : réponse anormale et excessive face substance étrangère inoffensive

3 Les réactions d’hypersensibilité Définitions
Liée à une reconnaissance spécifique par le système immunitaire Non liée à une reconnaissance spécifique par le système immunitaire (TLRs) Antigène de l’environnement = ALLERGENE Allergie Intolérance Atopie: ensemble de symptômes associés à une prédisposition à produire de fortes quantités d’IgE Non IgE dépendant IgE dépendant

4 Antigène induisant une réponse allergique
L’allergène Antigène induisant une réponse allergique Le plus souvent individus génétiquement prédisposés Environnement propice Protéines des pollens, lait, fruits, médicaments… Allergène majeur et mineur : (structure reconnue par IgE présentes chez + ou – de 50% des patients allergiques)

5 Les réactions d’hypersensibilité Classification de Gell et Coombs
Type Médiateurs I Hypersensibilité immédiate (symptômes d’apparition rapide) IgE dépendante : IgE fixées sur basophiles et mastocytes II Cytotoxicité déclenchée par la fixation d’un Ac IgG et/ou complément III Hypersensibilité semi-retardée Dépendant des complexes immuns Ag/Ac formées en excès => lésions au site de leur formation ou après dépôts dans les parois vasculaires IV Hypersensibilité retardée Action médiée par les lymphocytes T et cytokines Réaction retardée (> 12h)

6 Hypersensibilité de type I
Activation Hypersensibilité de type I Type Médiateurs I Hypersensibilité immédiate (symptômes d’apparition rapide) IgE dépendante: IgE fixées sur basophiles et mastocytes

7 L’hypersensibilité immédiate: Phase de sensibilisation
Quand ? In utero Petite enfance +++ * 3 étapes : 1. Pst par une DC à un LT CD4 2. Différenciation Th2 : Σ IL4, IL5, IL13 3. ↗ Σ IgE par les LB 20% des individus sensibilisés mais sans signes cliniques !  Une sensibilisation est nécessaire mais pas suffisante !

8 Commutation de classe

9 Agents de la sensibilisation et de la phase précoce : Les IgE
Taux sérique normal : ≤ 200 UI/mL (adulte) Demi-vie : IgE sériques : 2,5 jours IgE fixées sur les cellules : 3 à 4 semaines Fixation +++ aux Basophiles et Mastocytes Pas de passage placentaire, neutralisation, opsonisation, activation complément ou NK Fonctions physiologiques : Défense antiparasitaire (helminthes)

10 Risque d’allergie et taux d’IgE
% de la population avec les taux d’IgE indiqués 100 80 Sujets avec allergie (%) 60 40 20 < > 450 IgE sérique (Ul/mL)

11 Les récepteurs aux IgE FceRI FceRII (CD23) Forte affinité
Mastocytes tissulaires et basophiles sanguins Eosinophiles FceRII (CD23) Faible affinité Eosinophiles, cellules de Langerhans, macrophages et lymphocytes B

12 L’hypersensibilité immédiate: Phase effectrice immédiate
Polynucléaire Basophile

13 Conséquences fonctionnelles de l’activation du FceRI
Pontage de 2 IgE par l ’antigène modifications membranaires PENETRATION INTRA C. DU CALCIUM Dégranulation Activation des P lipides Mb Libération de médiateurs chimiques dépendant : - de la membrane (néoformés) - du granule (préformés) - de cytokines 3 actions : vaso active chimiotactique cytotoxique

14 Médiateurs préformés (mastocytes-basophiles)
1 - L’histamine - Médiateur majeur de l’allergie - Σ par décarboxylation de l’histidine - 1/2 vie < 10 min . perméabilité vasculaire . contraction des muscles lisses . modulation cytokines infl. : IL-1, IL-6, TNF - Effet dépend du tissu de synthèse et des récepteurs locaux

15 Médiateurs préformés (mastocytes-basophiles)
1 - L’histamine Source Rc Site Effets Mastocytes H1 Muscle lisse Bronchoconstriction Contraction digestives Endothélium Vasodilatation ↗ perméabilité Terminaison sensitives Douleur Démangeaison H2 Muscle lisse vasculaires (Haute dose) H4 Eosinophiles Chimiotaxisme Estomac Cellules pariétales Sécrétion HCL Neurones Histaminergiques (hypothamamus) Post synaptique (tous neurones) Eveil ↘ appétit H3 Présynaptique neurones hista. ↘ libération histamine Modulation neurotrans.

16 Médiateurs préformés (mastocytes-basophiles)
2 - Les protéoglycanes - Principal constituant : héparine liée à l’histamine 3 - Enzymes - Tryptase : sérine protéase couplée à l’héparine - 1/2 vie : 1 à 2 heures - Induit IL8 par cellules endothéliales 4 - Facteurs chimiotactiques - Pour l’éosinophile (ECP) ou le PN

17 Médiateurs néoformés . Synthèse retardée par rapport à l’histamine (3 à 6h) . Dérivant des phospholipides membranaires (action PLA2) . Produits également par d’autres types cellulaires : - macrophages, éosinophiles, neutrophiles, plaquettes  endothélium vasculaire NATURE DES MEDIATEURS NEO FORMES . PAF-acether (Platelet Activating Factor) . Métabolites de l’acide arachidonique (eïcosanoïdes) . Cytokines

18 Médiateurs néoformés 1 – PAF acéther
. Dégranulation des plaquettes et libération de sérotonine . Activation de la Σ des dérivés de l’acides arachidonique (macrophages et PNN) . Contraction des muscles lisses . Chimiotactisme des PNN et augmentation adhérence  Action brève : catalysé en lyso-PAF (inactif)

19 Médiateurs néoformés 2 – Métabolites de l’acide Arachidonique
. Acide arachidonique dérivé des phospholipides membranaires : action des phospholipase A2 ou C lipo oxygenase Oxydation selon deux voies cyclo oxygenase . Cyclo oxygénase Prostaglandines (PGD2 +++ mastocytes, basophiles) . Contraction des muscles lisses . ↗ perméabilité capillaire Thromboxane A2 . Broncho constricteur . Activation des plaquettes . Lipooxygénase Leucotriènes (LT) . Chimiotactisme, . ↗ perméabilité capillaire

20 PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES
PLA2 PLA2 PLA2 ou PLC Lyso PAF Lipomoduline (glucocorticoides) Acyl Transferase Inhibiteurs de 5-LO Aspirine AINS Acide arachinodique 5-CO 5-LO PAF PAF acetyl-hydrolase TxA PGG PGI2 LTA4 Lyso PAF TxB PGH2 6 keto-PGE1 LTA4 hydrolase LTC4 synthétase Acyl Analogue PGD2 PGE2 PGF2 LTB4 LTC4  GT LTD4 Dp LTE4

21 Médiateurs néoformés  Synthèse inhibée par les corticoïdes
3 – Les cytokines Synthèse retardée (> 6h) Rôle essentiel dans la phase tardive de l ’hypersensibilité IgE IL-3, GM-CSF, IL-4, IL-5, IL-6, TNF IL-3 et IL-4  facteurs de croissance autocrine du mastocyte IL-4  recrutement LT sur site, différentiation Th2 IL-5  stimulation des éosinophiles TNF  activation des PNN et des monocytes, ↗ adhérence  Synthèse inhibée par les corticoïdes

22 Les 2 phases de la réaction
Activation des mastocytes/basophiles => 2 types de médiateurs Vaso-actifs : responsables des phénomènes immédiats (min) Chimiotactiques : recrutement éosinophiles, macrophages, plaquettes, neutrophiles, réaction tardive (2 à 4h) se poursuivant plusieurs heures Mastocytes, basophiles : rôle initiateur Autres cellules : pérennisation

23 L’hypersensibilité immédiate: Phase effectrice tardive
Polynucléaire Eosinophile

24 Les cellules de la phase effectrice tardive
Les polynucléaires éosinophiles 2 signaux principaux : IL5  facteur de croissance Eotaxine  Chimiokine liant CCR3 Recrutement autre : PAF-acether, LTB4 Activation par les IgE fixées à leurs récepteurs (FceRII et FceRI) Libération de médiateurs : Contenus dans les granules : MBP (protéine basique majeure), EGP (protéine cationique), EPO (péroxydase), EDN (neurotoxine) Cytokines : IL3, IL4, IL5… Médiateurs lipidiques : PAF-acether, leukotriènes

25 Hypersensibilité de type I et manifestations cutanées

26 Immunité de la peau Interface entre le corps et l’environnement (~2m2)
Barrière physique / mécanique Couche externe de l’épiderme Barrière biochimique Acides gras du sébum pH acide de la peau Peptides et protéines anti-microbiens Barrière biologique Flore commensale La peau d'un adulte héberge en moyenne 1012 (mille milliards) bactéries de plus de 200 espèces différentes.

27 L‘épiderme La couche germinative est constituée d'une couche de cellules cylindriques ou cubiques avec des noyaux de forme ovale; le cytosol est pourvu de tonofibrilles et les cellules de cette couche sont liées par des désmosomes, bien ancrées à la membrane basale La couche épineuse (spinocellulaire) est formée de cellules polygonales, les noyaux sont ronds et le cytosol a des caractéristiques basophiles. Cette couche possède une teneur plus élevée en tonofibrilles que la couche germinative. Les extensions cytosolique ressemblent à des épines (cellules dites épineuses), car les tonofibrilles plus nombreuses dans ces extensions vont donner la forme d'épines. La couche granuleuse est composée de 3 à 5 couches de cellules aplaties, le cytosol contient des granules basophiles appelé grains de kératohyaline. La kératohyaline est un précurseur de la kératine. Lorsque les kératinocytes atteignent la dernière couche de cellules épidermiques, elles meurent et déchargent leur contenu dans l'espace intercellulaire. Le Stratum lucidum se distingue par une zone très mince avec des caractéristiques éosinophiles. Les noyaux commencent à dégénérer dans les cellules externes de la couche granuleuse et au niveau du stratum lucidum ils disparaissent Le Stratum corneum est composé des cellules planes kératinisées et anucléées, ce sont des cellules squameuses, également appelées cellules de la cornée. Cette couche se distingue comme la plus épaisse et éosinophiles. Le stratum corneum se compose de lignes des cellules aplaties principalement composées de kératine. Chaque jour, nous éliminons les couches de ces cellules. Le derme Le derme (ou corium) nourrit et soutient l'épiderme. C'est un tissu conjonctif, 4 fois plus épais que l'épiderme. Il est formé d'un réseau entrecroisé de fibres collagènes qui élabore le tissu cicatriciel pour réparer les coupures ou écorchures, et de fibres élastiques qui permettent à la peau de revenir à sa place après étirement. En plus d'être fortement vascularisé, le derme contient de nombreux vaisseaux sanguins et lymphatiques, des nerfs, des terminaisons nerveuses et des glandes sudoripares qui assurent la transpiration et la base du système pilo-sébacé. L'hypoderme C'est une couche adipeuse sous cutanée, fortement vascularisée qui permet d'amortir les pressions exercées sur la peau

28 Cellules de l’immunité muqueuse
Immunité innée Kératinocytes (sentinelles, PRRs) Cellules de Langerhans, DC dermiques, pDC Macrophages Mastocytes NKT T gd Immunité adaptative LT CD4 auxilliaires LT CD8 cytotoxiques LB

29 Cellules de l’immunité muqueuse
Immunité innée Kératinocytes (sentinelles, PRRs) Cellules de Langerhans, DC dermiques, pDC Macrophages Mastocytes NKT T gd Immunité adaptative LT CD4 auxilliaires LT CD8 cytotoxiques LB

30 Urticaire Les papules ou plaques érythémateuses ou rosées, ortiées, œdémateuses à bords nets : Fugaces (disparaissant < 24 heures) Migratrices Prurigineuses Vasoconstriction au centre de la lésion Images F. Berard (Lyon) + Hugoweb

31 Urticaire Biopsie lésion urticarienne
Œdème dermique  Clarté derme superficiel, PNN et PNE

32 Urticaire Cellules clés : mastocytes faciles à activer / pré-activés
Mécanisme IgE dépendant dans environ 5% des cas (HS immédiate) Activation possible par fraction C5a, SCF, substance histamino-libératrice… Histamine responsable des symptômes  anti-histaminiques A : mastocyte au repos B : mastocyte ayant dégranulé

33 Urticaire Affection très fréquente
(15-20 % de la population est confrontée un jour à cette maladie) 30% chronique : tous les jours, > 6 semaines 75% femmes Adulte Prédisposition génétique (liaison HLA B51) Peut-être grave !! Au niveau bouche / langue (gonflements dus à l’inflammation) Œdème de Quincke

34 Urticaire Deux types de mécanismes peuvent être en cause :
Immunologiques (= sensibilisation préalable) : hypersensibilité immédiate de type anaphylactique médiée par les IgE hypersensibilité par activation du complément Non immunologiques (mécaniques, pharmacologiques) : –  histamine : aliments riches en histamine (fromages) ou histamino-libérateurs (crustacés) –  inhibition médiateur : œdème angioneurotique (déficit inh. C1 estérase) – urticaire cholinergique : médiée par la libération d'acétylcholine dans certaines circonstances (effort, émotion)

35 Urticaire immunologique : diagnostic
Très faible nombre d'urticaires avec origine réellement allergique Test in vitro : dosage d'IgE spécifiques anciennement RAST Test in vivo : Prick-tests ou parfois tests intradermiques (IDR) Tests de réintroduction en milieu hospitalier. Après arrêt des anti-H1 Risque de choc anaphylactique Réalisés que sous surveillance prolongée Pas pratiqués chez des patients traités par β-bloquant Concerne urticaire de contact, urticaire alimentaire ou urticaires médicamenteux

36 Urticaire immunologique : diagnostic Dosage IgE Spécifiques
Prick tests À chaque TC, il est nécessaire d’inclure un contrôle positif ainsi qu’un contrôle négatif. Le contrôle négatif est le diluant des allergènes testés injecté en ID. Le contrôle positif est en général un prick à l’histamine (concentration de 5,43 mmol/L ou de phosphate de codéine (solution à 9 %). La réponse varie entre 2 et 8 mm. La lecture des prick-tests et des tests ID s’effectue à minutes [2]. Pour les prick- tests, l’un des critères est l’apparition d’une papule érythémateuse de plus de 3 mm (correspondant à une surface supérieure à 7 mm2) ou une papule de plus de la moitié de celle du témoin positif, avec un témoin négatif Images Hugoweb

37 Urticaire pharmacologique
Principaux médicaments responsables d'urticaire β-lactamines Anesthésiques généraux (curares) AINS, acide acétylsalicylique IEC (inhibiteurs de l'enzyme de conversion). Produits de contraste iodés Principaux aliments responsables d'urticaire Poisson • Porc • Œufs • Crustacés • Lait • Tomate • Fraise • Chocolat • Arachide • Noisette • Alcool • Fruits exotiques • Colorants

38 Urticaire physique C'est l'étiologie la plus fréquente des urticaires chroniques. Déclenchées par des stimulus physiques de la peau. Confirmées par les tests physiques réalisés après arrêt de tout traitement antihistaminique (> 4 jours) Dermographisme Urticaire retardée à la pression Urticaire cholinergique Urticaire au froid Urticaire solaire Urticaire aquagénique

39 A retenir Toutes les urticaires ne relèvent pas d'un mécanisme allergique, ni même immunologique. La plupart des urticaires chroniques relèvent d'un mécanisme non allergique. L'origine allergique d'une urticaire aiguë est à suspecter si les lésions surviennent dans les minutes (ou au maximum dans un délai de 2 heures) après l'ingestion d'un aliment ou d'un médicament. Passé ce délai, l'origine allergique est très peu probable.

40 Hypersensibilité de type IV
Médiateurs IV Hypersensibilité retardée Action médiée par les lymphocytes T et cytokines Réaction retardée (> 12h)

41 Hypersensibilité de type IV
Caractéristiques Non transférable par le sérum  indépendante des Ac Délai exposition allergène / manifestations > 12h Due aux cytokines TCD4 Th1

42 Action des cytokines Réponse inflammatoire de type Th1 ! IL-2 IFN-g
Activation paracrine et autocrine T  prolifération Active la synthèse autres cytokines par T CD4 : IFN-g, TNF-a IFN-g Induction CMH classe II sur APC, favorise présentation Augmentation activité macrophagique in situ TNF-a Action sur endothélium vasculaire : Augmentation expression molécules d’adhésion Recrutement monocytes, lymphocytes et PNN

43 Hypersensibilité de type IV et manifestations cutanées
Guide pratique de dermatologie 42 ECZÉMAS ALLERGIQUES DE CONTACT Les eczémas allergiques de contact (EAC) sont une expression cutanée de l’hypersensibilité immunologique de type IV (retardée) selon la classification de Gell et Coombs, c’est-à-dire de l’hypersensibilité à médiation lymphocytaire T CD4+. Leur physiopathologie est bien connue et, circonstance rare et précieuse, ils sont aisément reproductibles par des tests épicutanés simples à réaliser. Cependant, les EAC posent des problèmes difficiles car une fois acquise, une sensibilisation de contact est définitive. Ainsi, si l’allergène est impossible à éviter (cas des eczémas professionnels), l’eczéma peut entraîner un handicap social et professionnel. Physiopathologie Les allergènes sont des haptènes, substances de faible poids moléculaire (métaux, produits chimiques simples). Ces haptènes pénètrent à travers la couche cornée (perméable aux petites molécules) et sont captés dans l’épiderme par des cellules spécialisées dans la présentation antigénique, les cellules de Langerhans. Ces cellules font partie des cellules dendritiques. Elles migrent dans les vaisseaux lymphatiques et présentent les antigènes de contact aux lymphocytes T. À la suite de cette transmission d’information, des lymphocytes T spécifiques de l’antigène circulent dans l’organisme et leur rencontre avec l’antigène déclenche une réaction inflammatoire où intervien- nent plusieurs cytokines, et qui aboutit à une lésion d’eczéma : œdème dermo-épidermique, exocytose lymphocytaire, spongiose épidermique, forma- tion de microvésicules.

44 Eczéma de contact Due à un haptène (= allergène) : petite molécule, pour la plupart non immunogènes seules, couplée à une protéine porteuse (carrier) Haptènes : Métaux (nickel; chrome retrouvé dans cuir et ciment…) Antibiotiques locaux : néomycine Produits cosmétiques : Baume du Pérou, lanoline, parabènes… Formaldéhyde

45 Haptènes

46 Activation par les haptènes
Pré-haptènes : activés par oxydation avant le contact avec la peau Pro-haptènes : activation enzymatique sur la peau The earliest event in allergic contact dermatitis is the formation of hapten–self complexes. Complete haptens, such as dinitrofluorobenzene (DNFB), are directly reactive with protein nucleophiles and can form a complex without prior modification. Pre-haptens, such as the fragrance limonene, are activated by oxidation before skin contact. Pro-haptens, such as urushiol (a molecule found in poison ivy), are activated enzymatically once on the skin. Through a poorly described process, haptens induce the production of reactive oxygen species (ROS), which lead to the release of ATP and possibly other damage-associated molecular patterns (DAMPs), as well as to the generation of low-molecular-weight hyaluronic acid. Low-molecular-weight hyaluronic acid is sensed by neighbouring cells via Toll-like receptor 2 (TLR2) and TLR4, resulting in increased expression of inactive pro-interleukin-1β (pro-IL-1β) and pro-IL-18. ATP is sensed through the purinergic receptor P2X7 and activates the inflammasome, resulting in caspase 1 activity and the generation of active IL-1β and IL-18. Nickel has a unique adjuvant property and can directly bind to histidine residues in the extracellular domain of TLR4, triggering the activation of this receptor. IRF3, IFN-regulatory factor 3; NF-κB, nuclear factor-κB; NLRP3, NOD-, LRR- and pyrin domain-containing 3; TRIF, TIR-domain-containing adaptor protein inducing IFNβ. Kératinocytes ROS : reactive oxygen species DAMPs: damage associated molecular patterns

47 Prise en charge des haptènes
The skin can be divided into two broad anatomical units: the epidermis and the dermis. The epidermis is a stratified epithelial layer that is composed primarily of keratinocytes that produce the water-impermeable stratum corneum. The dermis is a cell-poor stromal layer below the epidermis. Several immune cell types reside within the skin. A scheme for mouse skin is shown, although the cell types in human skin are similar. Langerhans cells are the only dendritic cell (DC) population resident in the epidermis. In the dermis, there are at least two subsets of DCs, which can be distinguished based on the expression of langerin. The dermis also contains mast cells and memory T cells. Dendritic epidermal T cells (DETCs) that have invariant γδ T cell receptors (TCRs) are present in mouse but not human epidermis. Haptens, shown as green dots, penetrate into the dermis and are available to all the cell types shown. DETC : dendritic epidermal T cells = Tgd présents chez la souris et pas chez l’homme

48 Mise en place d’une réaction d’HSR
Phase de sensibilisation Durée : 2 semaines Haptène + protéine endogène Induction T Ag spécifiques  cellules mémoires effectrices Réintroduction cutanée Activation T mémoires résidents et recrutés Symptomatologie >12h – plusieurs jours IL18 Although the precise sequence of events that occurs shortly after an encounter with an antigen has not been rigorously established, it is clear that most cells in the skin participate in the innate recognition of haptens and other cutaneous antigens. Keratinocytes secrete a large number of factors, including pro-inflammatory cytokines such as interleukin-1β (IL-1β) and tumour necrosis factor (TNF). Similarly, mast cells in the dermis also secrete many factors, including TNF and histamine. These pro-inflammatory mediators activate neighbouring cells, thereby amplifying the immune response. Dendritic cells (DCs) also have the intrinsic ability to sense haptens, and they then secrete pro-inflammatory cytokines and probably participate in escalating the inflammatory cascade. A combination of direct sensing of the hapten and the inflammatory milieu causes the activation of Langerhans cells in the epidermis and DCs in the dermis, resulting in their migration to the skin-draining lymph nodes. b | In the lymph node, migratory DCs present antigens acquired in the skin to naive and memory CD4+ and CD8+ T cells. As the relative importance of skin-resident DC subsets during the establishment of hapten-specific adaptive immune responses remains controversial, this model is based on data from skin infections. Langerin+ dermal DCs are the only skin-derived DC subset specialized for the cross-presentation of antigens to CD8+ T cells. These DCs also present antigens to naive CD4+ T cells and promote the differentiation of these cells into T helper 1 (TH1)-type effector cells. Presentation of antigens by Langerhans cells to naive CD4+ T cells promotes the differentiation of these cells into TH17-type effector cells. FcɛRI, high-affinity receptor for IgE.

49 Eczéma de contact Dermite allergique de contact très fréquente
Lésions initiales au site de contact, puis diffusion Vésicule sur peau érythémateuse, contenu liquidien translucide Biopsie : œdème épidermique Suite à l’administration collyre Œdème épidermique, formation de vésicules Images Hugoweb

50 Prise en charge diagnostique
Patch tests (sur dos ou membres) Cupules avec allergène préparé dans conditions standard 48h de pose Lecture 48h, 72h, et jusqu’à 10 jours => microvésicules confluentes ou suintement = eczéma ests épicutanés (patch tests) Ils viennent donc, si nécessaire, confirmer ou compléter l’interrogatoire. Leur principe est simple : sur la peau du dos, en dehors d’une poussée d’eczéma et à distance d’une corticothérapie locale, on applique la substance à tester, préparée dans des conditions standardisées et recouverte d’un support non allergisant. La lecture se fait 48 à 72 heures plus tard : un test positif reproduit une lésion d’eczéma : érythème, œdème, microvésicules. Une certaine expérience es Images F. Berard (Lyon)

51 Interprétation des patchs
Vésicules / érythème très oedémateux Erythème peu infiltré Confluence-Bulles Négatif + HSR possible ++ HSR probable +++ HSR certaine Images F. Berard (Lyon)

52 Intérêt des patchs Bonne valeur prédictive positive
Faux positifs rares réaction d’irritation sensibilisation excipient ou aluminium des cupules Faux négatifs possibles occlusion insuffisante, peau «hyporéactive » (traitement immunosuppresseur…) lecture trop précoce

53 Traitement Dermocorticoïdes +/- photothérapie
Immunosuppression générale