Pathophysiology of Epilepsy

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1 Pathophysiology of Epilepsy
IBRO-Sponsored Symposium on Epilepsy Ndera Hospital, Kigali, Rwanda September 23, 2013 Alfred Meurs Neurology UZ Gent BELGIUM

2 Crise epileptique: ‘ensemble de signes et symptomes transitoires, due a une decharge anormale, excessive et/ou hypersynchronisee d’un groupe de neurones’ Fisher et al., Epilepsia 2005 excitation inhibition

3 ionique neurotransmission reseau neuronal excitation vs. inhibition
organisation ionique electrique neurotransmission chimique

4 Canaux ioniques voltage-dependants
dans l’epilepsie

5 traitement et transmission d’information
neurone cellule excitable traitement et transmission d’information gradients entre compartiment intra- et extracellulaire ouverture / fermeture canaux ioniques voltage-dependants alterations transitoires du potentiel membranaire potentiels locaux: PPSE & PPSI potentiel d’action

6 Gradients a travers la membrane d’un neurone en repos
3 Na+ 2 K+ ATP Na+  extracellulaire K+  intracellulaire gradiënt electrique = IC negatif Na+ K+ K+ potentiel de repos: - 70 mV

7 INPUT potentiels locaux – PPSE & PPSI

8 seuil de depolarisation
Iones – transmission electrique d’information dans un neurone potentiel membranaire PPSE PPSE PPSI -55mV seuil de depolarisation PPSE PPSI -70mV PPSE temps

9 les canaux ioniques voltage-dependants
Le potentiel d’action & les canaux ioniques voltage-dependants

10 Le potentiel d’action – role des canaux ioniques voltage-dependants
periode refractaire canaux potassiques voltage-dependants canaux sodiques Na+ EC IC K+ EC EC IC EC IC geactiveerd geïnactiveerd + gedesactiveerd gedesactiveerd geactiveerd geïnactiveerd gedesactiveerd geactiveerd

11 Role des canaux ioniques voltage-dependants
dans l’epilepsie

12 Correlat cellulaire d’une pointe interictale: “shift paroxysmal depolarisant”
potentiel membranaire pointe interictale PDS Temps

13 Canaux sodiques voltage-dependants – role dans l’epilepsie

14 Canaux sodiques voltage-dependants – role dans l’epilepsie
Wallace et al., Nat Gen 1998 SCN1A (Nav1.1 - 1) pore du canal ionique GEFS+ mutation alteration de la fonction Syndrome de Dravet (SMEI) mutation SCN1B (β1) GEFS+ role dans le “gating” du canal mutation

15 Canaux sodiques voltage-dependants – role dans l’epilepsie
PHT, CBZ, LTG, OXC, TPM site d’action de MAE’s Na+ Tijd  nombre de canaux disponibles AED

16 Canaux potassiques voltage-dependants – role dans l’epilepsie
Kvx.x Kvx.x Kvx.x EC Kvx.x IC K+

17 Benign Familial Neonatal Convulsions
Canaux potassiques voltage-dependants – role dans l’epilepsie KCNQ2 (Kv7.2) KCNQ3 (Kv7.3) Benign Familial Neonatal Convulsions mutatie mutatie M-type K+ channels Kv7.2 Kv7.3 repolarisation apres PA potentiel de repos

18  excitabilitee neuronale
Canaux potassiques voltage-dependants – role dans l’epilepsie retigabine site d’action de MAE’s EC IC K+ EC IC AED  excitabilitee neuronale

19 Canaux calciques voltage-dependants – lien entre potentiel d’action & neurotransmission

20 Canaux calciques voltage-dependants – lien entre potentiel d’action & neurotransmission
P/Q & N-type VGCC’s modulation negative HVA VGCC’s  liberation de neurotransmetteurs lamotrigine, topiramate, oxcarbazepine en felbamate gabapentine, pregabaline ~ 2 subunit

21 Neurotransmission et Epilepsie

22 Neurotransmission – transmission d’information entre neurones
synthese transport vesiculaire stockage dans vesicules potentiel d’action - VGCC - exocytose liberation interaction avec recepteurs (pre-, post- ou extrasynaptique) transporteur (neuronal ou glial) ou enzymes recapture et/ou degradation

23 Neurotransmission – transmission d’information entre neurones
ligand-activated ion channel (recepteur ionotrope) G-protëin coupled receptor (recepteur metabotrope)

24 AMPA/kainate NMDA Na+ Ca2+ Na+ AMPA NMDA EC IC PPSE lent PPSE rapide

25 AMPA/kainate NMDA Ca2+ Na+ Na+ EC IC PPSE lent PPSE rapide domoic acid

26 AMPA/kainate NMDA Na+ Ca2+ Na+ EC IC topiramate felbamate

27 GABAA Cl- EC IC fenobarbital valproate topiramate vigabatrin tiagabine
neurosteroïde benzodiazepine GABA picrotoxine EC IC fenobarbital valproate topiramate vigabatrin tiagabine PPSI

28 GABAA EC 2 IC mutation  fonction dysinhibition GEFS+ ~ picrotoxine

29 GABAA Cl- developpement GABA Cl- EC KCC2 IC K+ Cl- Cl- PPSI PPSE

30 Glutamate et GABA – epilepsie durant le developpement

31 Neuropeptides et epilepsie
Neuropeptide Y Somatostatin Galanin Angiotensin Dynorphin A CRF Substance P

32 Reseaux Neuronales et Epilepsie

33 reorganisation du reseau neuronale dans l’epilepsie temporale + SH
crises complex partieles +/- generalisation secondaire sclerose hippocampale

34 Le reseau neuronale hippocampale
interneurones inhibitoires interneurones inhibitoires interneurones inhibitoires EC gyrus dentatus (granule cells) CA3 CA1 GLU GLU GLU GLU GLU GABA hilus (mossy cells) “basket cells”

35 Reorganisation du reseau neuronale dans l’epilepsie temporale
sclerose hippocampale “mossy fibre sprouting” “dormant basket cell” interneurones inhibitoires interneurones inhibitoires interneurones inhibitoires EC gyrus dentatus (granule cells) CA3 CA1 GLU GLU GLU GLU GABA GLU circuit recurrent excitatoire hilus (mossy cells) “basket cells” “basket cells”

36 le reseau thalamo-corticale dans l’epilepsie absence
absence = perte passagere de l’etat de conscience pointes-ondes 3 Hz

37 Reseau thalamo-corticale dans le sommeil
cortex veille = sommeil = activation tonique activation rythmique neurones thalamocorticales T-type LVA VGCC’s noyeau thalamique reticulaire

38 T-type low-voltage activated Ca2+ channels
GABA / IPSP - 70 mV - 90 mV Ca2+ - 70 mV - 50 mV

39 fusseaux pointes-ondes 3 Hz Cl- Ca2+ K+ Cl- neurones thalamocorticales
noyeau thalamique reticulaire neurones thalamocorticales fusseaux GABA GLU pointes-ondes 3 Hz - 55 mV - 70 mV IPSP Cl- Ca2+ K+ Cl- T-type VGCC T-type VGCC

40 Reseau thalamo-corticale dans l’epilepsie absence

41 nucleus reticularis thalami
Reseau thalamo-corticale dans l’epilepsie absence ethosuximide valproate vigabatrin tiagabine cortex  conscience veille + 3 Hz PO = veille = sommeil = activation tonique activation rythmique thalamic relay neurons nucleus reticularis thalami

42 reseaux souscorticales
dans l’epilepsie

43 stimulation du nerf vague (VNS)
Reseaux souscorticales dans l’epilepsie substantia nigra pr colliculus superior midline thalamus GABA GLU stimulation du nerf vague (VNS) DBS

44 Merci