Grippe : choix du vaccin et stratégie d’utilisation Bruno LINA CNR des virus influenzae (Lyon), Virpath, EMR4610, Université de Lyon, Lyon, France.

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1 Grippe : choix du vaccin et stratégie d’utilisation Bruno LINA CNR des virus influenzae (Lyon), Virpath, EMR4610, Université de Lyon, Lyon, France

2 Acteur #1 : le virus

3 Acteur #2 : le vecteur

4 Particule virale influenza de type A HA NA

5 Types et sous-types des virus influenza humains Type B H1N1H2N2H3N2H?N?H?N? Type C Type A

6 Représentation schématique d’un virus

7 ARN HemagglutinineNeuraminidaseAnticorps Acide sialique Les anticorps anti-HA (post infectieux ou post-vaccinaux) sont protecteurs

8 Skehel & Whiley, 2000

9 La grippe, une cible mouvante…

10 ARN HemagglutinineNeuraminidaseAnticorps Acide sialique Glissement antigénique (antigenic drift) : premier mécanisme d’échappement à la réponse immunitaire

11 Sites antigéniques majeurs et leur évolution (HA)

12 Yamashita et al.Virology, 1988 Modèle d’évolution des virus saisonniers A et B

13 Evolution des virus saisonniers (jusqu’en 2009) B

14 Yamashita et al.Virology, 1988 Modèle d’évolution des virus saisonniers A et B A(H1N1)cal/7/09

15 Evolution des virus saisonniers (depuis 2010) B A/California/07/2009pdm

16 Au total ● La variabilité antigénique des virus influenza reflète l’évolution permanente des virus liée à la pression immunitaire et au caractère intrinsèque du virus (ARN) ● Les variations antigéniques touchent essentiellement les glycoprotéines de surface ● La protection post-infectieuse s’atténue avec les variations antigéniques ● Les modifications importantes sont celles qui touchent les sites antigéniques ● L’évolution se fait vers toujours plus de changement; il n’y a pas de retour en arrière.

17 Difficulté du choix des souches vaccinales Exemple des souches A H3N2 (merci Maude BOUSCAMBERT)

18 Le fond de l’histoire Sur la base des données de surveillance épidémiologique et virologique, la composition des vaccins contre la grippe est actualisée deux fois par an, 6 mois avant la campagne de vaccination, et 9 mois avant l’épidémie de grippe. Les glissements antigéniques des virus influenza sont permanents, mais ne sont pas « linéaires » Lorsque la composition vaccinale n’est pas en adéquation avec les virus circulants (mismatches), le vaccin perd de son efficacité. Les mismatches reflètent l’apparition d’un variant antigénique Au cours de l’hiver 2011-2012, un variant A(H3N2) est apparu en cours d’épidémie dans l’hémisphère Nord

19 Données GROG Description de l’épidémie de grippe 2011-2012 Plus de 90% des virus de type A étaient du virus A(H3N2)

20 Données WHOcc, Mill Hill, Londres

21 3A 3C 7 3B 5 6

22 Sites antigéniques majeurs et leur évolution (HA)

23

24 Efficacité "clinique" variable du vaccin grippe

25 HA : position des substitutions d’acides aminés définissant les groupes génétiques 3A et 3B Données WHOcc, Mill Hill, Londres Subgroup 3A HA2: 158 N144D, N145S V223I HA2: 158 N145S N312S A198S Subgroup 3B V223I

26 Données WHOcc, Mill Hill, Londres Subgroup 3C A198S Q33R S45N T48I N278K V223I N312S HA : position des substitutions d’acides aminés définissant les groupes génétiques 3C

27 Evolution au cours de l’épidémie

28 Données WHOcc, Mill Hill, Londres Situation actuelle : 3A, 3C et 7

29 Au total L’émergence des virus Victoria-like antigéniquement différents des virus Peth-like s’est faite progressivement dès Novembre 2011 L’efficacité vaccinale en a été affectée Différents sous-clades génétiques sont apparus, avec des modifications antigéniques parfois importantes Le groupe Victoria/361 est antigéniquement assez homogène La caractérisation moléculaire et antigénique (Inhibition d’hémagglutination) sont cohérentes. La caractérisation phénotypique des souches (la plus importante) est compliquée du faite de la faible affinité des HA pour les GR, et d’une mutation sur la … NA (mais c’est une autre histoire).

30 Explication des distances antigéniques Utilisation des différents systèmes de typage pour le suivi de l’évolution des virus influenza : Exemple des souches H3N2

31 Yamashita et al.Virology, 1988 Evolution antigénique des virus saisonniers A et B A(H1N1)cal/7/09 B/VictoriaB/Yamagata Type A H1N1 Type BType A H3N2 A(H3N2)Vic/361/11

32 Techniques de Typage/comparaison des virus H3N2 La caractérisation phénotypique (antigénique) –C’est la technique de référence (complexe à réaliser) –Représente l’identification comparative des Ha et Na –Nécessite un virus en culture –Nécessite des sérums de référence –Impose une comparaison évolutive (tester un panel de sérums de référence) –Peut se faire pour les deux glycoprotéines de surface (Ha et Na) La caractérisation moléculaire (génétique) –C’est une technique complémentaire (plus simple à réaliser) –Ne nécessite pas forcement la culture du virus –Moins informative en terme de suivi de l’évolution –Permet, en complément, la détermination de « distances antigéniques »

33 D’après Bush et al. Science, 1999 ; 286 : 1921-1925 Arbre phylogénétique de Ha des souches A H3N2

34 Sites antigéniques majeurs et évolution

35 Evolution des virus H3

36 Théorie des distances antigéniques Modèle appliqué sur Ha Aide à la décision du choix des souches vaccinales

37 Evolution des virus grippaux humains depuis 1970

38 Au total Technique adaptée pour l’OMS Confirme que des différence moléculaires ne sont pas forcement pertinentes pour la mesure de l’échappement immunitaire

39 Difficulté du choix des souches vaccinales Exemple des souches B (merci Vanessa ESCURET)

40 Chen & Holmes 2008 40 Influenza B Virus Evolution  2 major lineages (or “clades”) of influenza B viruses have been present since the mid-1970

41 Genetic Reassortment of Influenza B Viruses co-circulation of different lineages during an epidemic season and for extended periods possible co-infections frequent genetic reassortment  generates a very important genetic diversity 1979-2003: 31 viruses from Asia and USA correspond to 14 different genotypes due to reassortment between viruses from Yam. and Vic. lineages may explain recurrent epidemic albeit relative HA stability the caracterisation of HA alone is not sufficient Mc Cullers 2004 41

42 Chen & Holmes 2008 42 GENE DISPOSITION ORDER: PB2 PB1 PA HA NP NA M NS B/Malaysia/2506/04 B/HongKong/330/01 B/Panama/45/90 B/Beijing/184/93 B/Sichuan/379/99 B/Yamanashi/166/98 B/Jiangsu/10/03 B/Shangai/361/02 B/Wisconsin/1/10 B/Florida/4/06 B/Brisbane/60/08 Vic HA Yam NA Yam HA Yam NA B/Brisbane/32/02 Vic HA Vic NA Yam HA Vic NA Genetic Reassortment of B Viruses: Continuous mix between segments of both lineages

43 Amino Acid Differences Between HA Vic. and HA Yam. 43  The many antigenic differences between the two lineages may explain low antibody cross-reactivity between them

44 Low Antibody Cross-Reactivity Between Influenza B Lineages Trivalent Inactivated Influenza Vaccine (TIV) in naïve infants with B/Yamagata/16/88 antigens: – Ab response against Yam. Lineage but not Vic. Lineage TIV + emulsion-based adjuvants : – no induction of cross-reactive Ab response either in adults or in children Live attenuated vaccine: – only 30% effective against mismatched B strains  Whathever the vaccination mode: low cross-reactivity between influenza B lineages 44 Belshe, 2010 Levandowski, 1991 Camilloni, 2009 Vesikari, 2009

45 45 Influenza B: % of all circulating influenza strains % of influenza B strains by lineage Opposite-lineage influenza B Recommended-lineage influenza B Influenza season and vaccine lineage Ambrose, Levin Human Vaccines & Immunotherapeutics 2012 Major circulating lineage Vic. Yam. Vic. Yam. Vic. 80 20 56 9 13 6 8 Vaccine lineage Vic. Yam. Vic. Yam.Vic. Yam. Heterogeneous and unpredictable influenza B virus circulation: Europe

46 Influenza B Strain Mismatches in Influenza Vaccines Co-circulation of Vic. and Yam. influenza B lineages Different lineages may predominate in different countries during the same season There is no periodicity or regularity in the circulation of the Vic. or Yam. lineage  Impossible to predict whether Vic. or Yam. lineage will be prevalent in the upcoming season  Over the past 10 years : mismatch in 4 (+1) seasons 46

47 Impact de la grippe saisonnière en France Exemple de 2006-2007

48 La grippe en France

49 Une maladie benigne…qui fait des morts

50 Age-specific incidence of influenza pneumonia 2005. Simmerman JM et al. (2009) Plos One

51 Données grippe Hiver 2006-2007

52 Estimation des nombres de consultations pour IRA en France De la semaine 2 à la semaine 10 : 8 076 141 IC95% = [6 904 534 – 9 247 750]

53 Estimation du nombre de consultations pour grippe confirmée en France (2007) De la semaine 2 à la semaine 10 : 1 702 393 IC95% = [1 095 041 – 2 313 393]

54 Estimation du nombre de consultations pour grippe confirmées en France par classe d’âge

55 Estimation des incidences de consultations pour grippe confirmées en France par classe d’âge

56 Estimation des incidences de consultations pour grippe confirmée en France par classe d’âge

57 Conclusion sur ces résultats Possibilité de conclure pour la première fois en France sur le poids de la grippe confirmée en population générale et pour les quatre grandes tranches d’âge. –Taux d’attaque pour la grippe les plus élevés observés chez les enfants de 5 à 14 ans puis chez les enfants de moins de 4 ans. –Circulation plus précoce chez les enfants d’âge scolaire puis jeunes adultes et ensuite les personnes âgées. –Suivi des taux d’attaque par IRA laissait présager des taux d’attaque plus importants chez les moins de 4 ans. Description spatio-temporelle et par tranches d’âge de l’épidémie de grippe

58 Mise en œuvre de la vaccination saisonnière objectifs

59 Objectifs de la vaccination antigrippale (saisonnière) Protéger les personnes a risque –Réduction mortalité +++ –Réduction morbidité Protéger « l’entourage » des personnes a risque –Stratégie de cocooning –Vaccination des soignants

60 Mise en œuvre de la vaccination saisonnière Etape production

61 Objectifs pour la grippe saisonnière : S’adapter aux nouveaux variants –Suivi épidémiologique –Détermination des distance antigéniques –Adaptation permanente de la composition vaccinale Réglementairement, il y a modification du dossier chaque semestre (hémisphère sud et hémisphère Nord) Assurer une protection des plus fragiles –Etudes « effectiveness » –Etudes « efficacy » Garder en mémoire les statistiques de la grippe –Incidence –Mortalité –morbidité

62 Méthode de production des souches vaccinales Sélection du variant (OMS) produits sur œuf Envoi du variant à une structure fabricant la semence vaccinale sur œuf (réassortant) Validation puis envoi de la semence vaccinale aux producteurs de vaccins Validation du vaccins (études cliniques) Validation du vaccin par l’EMEA et la FDA Production et commercialisation Fev Mars Avril Juin Sept

63 Evaluation des vaccins commercialisés Mesurée en log

64 Immunogénicité des vaccins classiques

65 Intérêt de la stratégie culture cellulaire vs oeuf

66 Les différents vaccins antigrippaux Vaccins disponibles en France cet hiver : –Vaccins inactivés fragmentés produits sur œuf (IM et ID) –Vaccins inactivés fragmentés produits sur cellules (IM) –Vaccins atténués (IN) Autres vaccins existants –Vaccins avec adjuvants type squalènes (IM) Vaccins en cours de développement et disponibles bientôt –Vaccins quadrivalents (inactivés et atténués) –Vaccins pédiatriques avec adjuvants type squalène (IM) Vaccins en cours de développement niveau recherche –Vaccins avec composante de réponse cellulaire –Vaccins « universels » (M2 et/ou Ha)

67 Mise en œuvre de la vaccination saisonnière Etape application pour mesure de santé publique

68  Les personnes de 65 ans et plus.  Les personnes de moins de 65 ans, atteintes de l’une des affections de longue durée (ALD) suivantes :  Diabète de type 1 et diabète de type 2,  Accident vasculaire cérébral invalidant,  Néphropathies chroniques graves et syndromes néphrotiques primitifs,  Forme grave des affections neurologiques et musculaires (dont myopathie), épilepsie grave,  Mucoviscidose,  Insuffisance cardiaque grave, troubles du rythme graves, cardiopathies valvulaires graves, cardiopathies congénitales graves, infarctus, angor,  Insuffisance respiratoire chronique grave,  Déficit immunitaire primitif grave nécessitant un traitement prolongé, infection par le virus de l’immunodéficience humaine,  Drépanocytose.  Les personnes de moins de 65 ans, atteintes de tous types d’asthme ou de broncho- pneumopathie chronique obstructive.  Les enfants et adolescents de 6 mois à 18 ans dont l’état de santé nécessite un traitement prolongé par l’acide acétylsalicylique (arthrite chronique juvénile et syndrome de Kawasaki compliqué).  Les femmes enceintes, quelque soit le trimestre de la grossesse  Les personnes obèses présentant un IMC>40 Les patients remboursés en France en 2011

69 Une nette diminution des décès dus à la grippe dans la population âgée vaccinée

70 Efficacité "clinique" du vaccin grippe inactivé

71 Données objectives : taux de vaccination

72 Etude d’efficacité et mesures de coût-efficacité Réalisées dans différents groupes de patients –Personnes âgées –Enfants –Autres L’efficacité vaccinale dépend –De l’adéquation entre vaccin et virus circulant –Des capacités des défenses immunitaires des patients –De l’âge des patients

73 Données d’efficacité toutes tranches d’âge

74 Etude coût-efficacité chez l’enfant Etude réalisée en Finlande

75 Réduction des coûts

76 Impact de la couverture vaccinale sur la protection de la personne agée institutionalisée

77 Biais de l’étude L’immunité de la personne âgée est médiocre (efficacité vaccinale environ 60% au maximum) –immunosénescence La vaccination est faite pour réduire l’incidence de la mortalité –Déterminer efficacy vs effectiveness L’efficacité est directement corrélée au niveau de vaccination des soignants –La grippe est une maladie transmissible

78 Efficacité chez les pesonnes âgées

79 Meta-analyse sur vaccine efficacy (Monto et al, 2011) Reprise de l’ensemble des études réalisées Analyse exclusive des études réalisées avec un diagnostic virologique confirmant l’echec vaccinal (détection d’un virus influenza) Analyse reprenant des études avec le vaccin inactivé et le vaccin vivant atténué Résultats : –1 : efficacité estimée a 59% (+/- 10%) –2 : efficacité dépends des tranche d’ages –3 : pas d’études pour juger dans la tranche d’age des > 65 ans –2 : chez l’enfant, le vaccin vivant atténué semble avoir une efficacité supérieure Conclusion : le vaccin présente un efficacité contre l’infection grippale, la protection n’est pas de 100% et varie en fonctiond e la saison, de l’age et du type de vaccin

80 Raisons des échecs vaccinaux et réponses proposées Faible immunogénicité –Vaccin avec adjuvant –Vaccin atténué (enfant) –Vaccin intradermique (voie d’immunisation différente) –Vaccin induisant une réponse cellulaire (recherche) Mismatch vaccin – souches circulantes –Vaccin inactivé a 4 valences (2 virus B) –Vaccin atténué (enfant) –Vaccin avec adjuvant en primovaccination Faible réponse des séniors –Vaccin avec adjuvant (dérivés de squalènes) –Vaccin avec dose antigénique élevée (30 ou 90 µg) Meilleure acceptabilité des vaccins –Vaccin atténué (enfant) –Vaccin transcutané (recherche) –Vaccin pluriannuel (recherche) Raccourcissement des délais de production –Vaccin cellulaire –Vaccins « vlp » (recherche)

81 Mise en œuvre de la vaccination saisonnière Couverture vaccinale en France 2011-2012

82 82 * Source : données Enquête Emploi INSEE 2010 – Redressée 2012 51 113 200 FRANÇAIS ÂGÉS DE 15 ANS ET PLUS* COUVERTURE VACCINALE HIVER 2011/2012 (vs. 2008/2009**) EXTRAPOLATION À LA POPULATION FRANÇAISE VACCINÉS CONTRE LA GRIPPE SAISONNIERE 23,4% 11 960 489 Français VACCINÉS CONTRE LA GRIPPE SAISONNIERE 23,4% 11 960 489 Français NON VACCINÉS 76,6% 39 152 711 Français NON VACCINÉS 76,6% 39 152 711 Français Vaccinés pour la première fois 1,3% 664 472 Français Vaccinés pour la première fois 1,3% 664 472 Français Vaccinés plusieurs fois déjà 22,1% 11 296 017 Français Vaccinés plusieurs fois déjà 22,1% 11 296 017 Français Abandonnistes 14,6% 7 462 527 Français Abandonnistes 14,6% 7 462 527 Français Jamais vaccinés 62,0% 31 690 184 Français Jamais vaccinés 62,0% 31 690 184 Français Rappel 08/09 : 2,0% ► 998 050 Français Rappel 08/09 : 24,1% ► 12 026 509 Français Rappel 08/09 : 11,7% ► 5 838 595 Français Rappel 08/09 : 62,2% ► 31 039 371 Français Rappel 08/09 : 26,1% ► 13 024 559 Français Rappel 08/09 : 73,9% ► 36 877 966 Français Rappel 08/09 : 49 902 525 Français **Note : Suite à l’épidémie de H1N1, la question était posée différemment en 2009/2010. Les comparaisons sont donc faites avec 2008/2009. IC (95%) = [11 336 480 ; 12 584 497] IC (95%) = [38 528 703 ; 39 776 720] [497 517 ; 831 426] [10 684 466; 11 907 569] [6 942 084 ; 7 982 971] [30 974 773 ; 32 405 595] Q.1 Depuis septembre 2011, vous êtes-vous personnellement fait vacciner contre la grippe par un vaccin injectable ? Base : Tous les répondants, hors non réponses Base : Tous les répondants, hors non réponses

83 83 VACCINATION CONTRE LA GRIPPE SAISONNIERE Q.6 Vous êtes vous fait vacciner contre la grippe saisonnière l’hiver précédent ? Base : Tous les répondants, hors non réponses (n=4620) Non vaccinés l’hiver dernier 70,0% VACCINÉS CET HIVER 20,7% VACCINÉS CET HIVER 20,7% NON VACCINÉS CET HIVER 4,7% NON VACCINÉS CET HIVER 4,7% Vaccinés l’hiver dernier 25,4% VACCINÉS CET HIVER 2,3% VACCINÉS CET HIVER 2,3% NON VACCINÉS CET HIVER 67,7% NON VACCINÉS CET HIVER 67,7% TOTAL VACCINÉS CET HIVER 23,4% TOTAL VACCINÉS CET HIVER 23,4% Q.1 Depuis septembre 2011, vous êtes-vous personnellement fait vacciner contre la grippe par un vaccin injectable ? Rappel 09/10 68,7% Rappel 09/10 2,5% Rappel 09/10 22,5% Rappel 09/10 2,5% Rappel 09/10 25,7% Rappel 09/10 24,9% Rappel 09/10 71,3% Non précisé 4,6% Parmi les 25% d’individus vaccinés l’hiver dernier, 82% se sont aussi faits vacciner cet hiver. Rappel 09/10 3,8% Dont vaccinés cet hiver 0,4% 0,7% 18% 82% 3% 97% 10% 90% 4% 96% Non réponses : n=97 en 2011/12, 0 en 2009/10 Q6 Q1 * écarts significatifs à 95% par rapport à 09/10

84 84 ÉVOLUTION DU TAUX DE COUVERTURE VACCINALE ENSEMBLE DE LA POPULATION FRANÇAISE Stable autour de 20% fin des années 1990, le taux de vaccination contre la grippe saisonnière a augmenté progressivement de 2000 à 2006, pour se stabiliser à 26% jusqu’en 2010. Cet hiver ce taux est inférieur de 3 points. Q.1 Depuis septembre 2011, vous êtes-vous personnellement fait vacciner contre la grippe par un vaccin injectable ? Baisse significative à 95% 4620 … 4775 47094510 39274189 42031937 19934078 47904762 45324264 9703566647113863784539168290 Nombre de non réponses : n = (hors non réponses) Base : Tous les répondants, hors non réponses Base : Tous les répondants, hors non réponses

85 85 COUVERTURE VACCINALE HIVER 2011/2012 SELON L’ÂGE Base : Tous les répondants, hors non réponses (n=4620) Q.1 Depuis septembre 2011, vous êtes-vous personnellement fait vacciner contre la grippe par un vaccin injectable ? A partir de 65 ans, le taux de couverture vaccinale augmente de façon importante (+ 25 points entre les 60-64 ans et les 65-69 ans) 23% au global n=4620 +25 pts +15 pts écarts significatifs à 95% par rapport au total n = (hors non réponses) 6721160368702363379203287486 Non réponses : n=97

86 86 ÉVOLUTION DU TAUX DE COUVERTURE VACCINALE SELON L’ÂGE - FOCUS SUR LES 65 ANS ET PLUS Le taux de couverture vaccinale diminue de manière significative quelque soit la tranche d’âge depuis 2010, pour tous les 65 ans et plus. Cette baisse concerne notamment sur les tranches inférieures : de 12 points pour les 70-74 ans, et de 10 points pour les 65-69 ans. Base : 65 ans et plus hors non réponses Base : 65 ans et plus hors non réponses Q.1 Depuis septembre 2011, vous êtes-vous personnellement fait vacciner contre la grippe par un vaccin injectable ? (n=689 en 11/12) (n=203 en 11/12) (n=287 en 11/12) (n=486 en 11/12) …

87 87 MOTIVATIONS À LA VACCINATION Q.2 Pour quelles raisons vous êtes-vous fait vacciner contre la grippe cette année ? Au moins une raison citée99%100% Total GRATUITÉ DE LA VACCINATION63%62% Parce que j'ai reçu un bon de prise en charge pour un vaccin gratuit56%53% Il est pris en charge par l'entreprise9%10% Total PROBLÈMES DE SANTÉ55%50% A cause de mon âge43%38% Parce que j'ai la santé fragile22%19% Total CONSEIL D’UN PROFESSIONNEL DE SANTÉ46%43% Mon médecin me l'a conseillé42%40% Le médecin du travail me l'a conseillé4%3% Mon pharmacien me l'a conseillé3%2% Une infirmière me l'a conseillé2%1% Total BUT PRÉVENTIF35%31% Pour ne pas contaminer mon entourage27%20% Parce que j'ai déjà eu la grippe et je ne veux pas l'avoir à nouveau15%14% Total AUTRES60%56% Parce que la grippe est une maladie grave36%27% Par habitude21%24% Pour éviter que la grippe interrompe mon activité professionnelle12% Parce que le risque était plus important cette année2%6% Parce que les médias m'ont sensibilisé sur l'importance de la vaccination contre la grippe saisonnière7%3% Autres5%3% NB MOYEN DE CITATIONS 3.1 (E.T. 1.6) 2.8 (E.T. 1.4) Base Vaccinés 2011/2012 n= 1080 Rappel 09/10 n=1226 Base : Répondants vaccinés Ne sait pas : 1% en 11/12 POPULATION VACCINEE écarts significatifs à 95% par rapport à 09/10

88 88 INCITATIONS À LA VACCINATION POUR L’HIVER 2012/2013 Q.8 Qu'est-ce qui pourrait vous inciter à vous faire vacciner contre la grippe saisonnière l'année prochaine? Question sur liste d’items. Au moins une raison citée (hors « Rien ») 60 545872 Si mon médecin me le recommande 34 323437 Si le vaccin est gratuit (prise en charge Sécurité Sociale / Mutuelle) 22 161824 Si j'avais plus d'informations sur le vaccin (efficacité, tolérance) 13 111716 Si je peux me faire vacciner sur mon lieu de travail (prise en charge employeur) 9 7917 Si le vaccin peut être administré autrement (voie orale, nasale) 8 799 Si mon pharmacien me le conseille 3 223 Autres raisons* 5 247 RIEN 27 303423 Non précisé 13 1686 Moyenne 1,6 E.T. 0,8 1,6 E.T. 0,9 1,7 E.T. 0,9 1,6 E.T. 0,8 Base Tous 2011/12 n= 4717 Rappel 2009/10 n=4775 Base : Tous les répondants Les facteurs de motivation déclarés restent principalement la recommandation du médecin et la prise en charge du vaccin. * Autres raisons (en spontané, chacune citée par moins de 1% des individus) : Si le vaccin est plus fiable, si j’ai la grippe cette année, si j’ai un enfant, car ma santé ou celle de mes proches l’exige, en cas d’épidémie, car c’est obligatoire dans mon travail, par habitude… Sous-total RECOMMANDATION : 35% (33% en 09/10) écarts significatifs à 95% par rapport à 09/10 Non vaccinés cette année n= 3541 Abandon- nistes n= 673 écarts significatifs à 95% par rapport au total Abandonnistes

89 08/09 09/10 08/09 09/10 08/09 09/10 89 Q.16 Votre enfant a-t-il été vacciné contre la grippe saisonnière au cours de cet hiver? ENFANTS HISTORIQUE TAUX DE COUVERTURE VACCINALE Base : Enfants, hors non réponses Base : Enfants, hors non réponses Les enfants à risque ont été peu vaccinés cet hiver par rapport à l’hiver 09/10 ou même à l’hiver 08/09, qu’il s’agissent de ceux souffrant d’une ALD ou de ceux souffrant d’asthme. ATTENTION ! Les écarts observés par rapport à 2010 peuvent être dû à une confusion avec le vaccin H1N1. écarts significatifs à 95% par rapport à 09/10 ou 08/09 N = (hors non réponses) … 2254 2334 2087 08/09 09/10 DONT:

90

91 Impact d’une pandémie

92 Ecologie des virus Influenza A

93 DISTRIBUTION OF INFLUENZA A SUBTYPES H1 H9 H8 H7 H6 H5 H4 H3 H2 H16 H15 H14 H13 H11 H10 H12 N1 N9 N8 N7 N6 N5 N4 N3 N2

94

95 Phases pandémiques Phase 3 4 Phase 5 - 6 Post - pic Post-pandémie

96 Calendrier des phases pandémiques Phase 3 4 Phase 5 - 6 Post - pic Post-pandémie Dec 03 ???? ?

97 Vaccins prépandémiques et préparation à une pandémie annoncée mais incertaine : H5N1

98 Rappel du cahier des charges du vaccin pandémique Le virus pandémique n’existe pas Il faut pouvoir vacciner le plus grand nombre Il faut vacciner avant le deuxième pic pandémique

99 Défis du vaccin pandémique Le virus pandémique n’existe pas –Il faut utiliser les virus détectés actuellement –Il faut élargir la réponse immunitaire post-vaccinale Il faut pouvoir vacciner le plus grand nombre –Il faut réduire la dose d’antigène vaccinal ou avoir un procédé de production plus efficace –Il faut pouvoir mettre en place des stratégies de vaccination de masse –L’innocuité du vaccin doit être excellente Il faut vacciner avant le deuxième pic pandémique –Il faut produire avant et stocker avant –Il faut réduire les délais de production (autre vaccin?) –Il faut sélectionner les candidats vaccins rapidement

100 Défi # 1 : choix du vaccin et diversité des souches circulantes Clade 1 Clade 2 Eur-african Fujian-like Indonesian

101 La complexité de la situation : 10 lignages circulent Lequel choisir ?

102 Liste des serums : A/HongKong/156/97 A/HongKong/213/03 A/Vietnam/1194/04 A/Indonesia/5/05 A/turkey/Turkey/1/05 A/Quail/Cirebon/BB/Vet/05 Liste des souches : A/HongKong/156/97 A/HongKong/213/03 A/Vietnam/1194/04 - A/Vietnam/1203/04 A/Indonesia/5/05 A/turkey/Turkey/1/05 A/Quail/Cirebon/BB/Vet/05 ? D’après D Smith, in press Application de ce modèle aux virus A (H5N1) Clades 0 1 2.1 2.2 2.3

103 Défi # 2 : Réduction de la dose vaccinale ADJ

104 7,5µg + adj 15 µg + adj 15 µg s adj 7,5µg + adj 15 µg + adj 15 µg s adj Défi # 3.1 : stratégies vaccinales : revaccination

105 7,5µg + adj15µg + adj15µg s adj Défi # 3.2 : stratégies vaccinales : protections hétérologues

106 Défi # 3.3 : stratégies vaccinales : vaccination hétérologues

107 Le virus pandémique n’existe pas –Il faut utiliser les virus détectés actuellement OK –Il faut élargir la réponse immunitaire post-vaccinale OK Il faut pouvoir vacciner le plus grand nombre –Il faut réduire la dose d’antigène vaccinal OK –Il faut avoir un procédé de production plus efficace recherche –Il faut pouvoir mettre en place des stratégies de vaccination de masse OK? –L’innocuité du vaccin doit être excellente OK? Il faut vacciner avant le deuxième pic pandémique –Il faut produire avant et stocker avant OK –Il faut réduire les délais de production (autre vaccins?) recherche –Il faut sélectionner les candidats vaccins rapidement OK Défis du vaccin pandémique : Développement des vaccins prépandémiques

108 Phases 3 45 6 Défi # 4 : Options de mise en place de la vaccination Vaccin prépandémique Vaccin pandémique

109 Conclusions Un chemin considérable a été réalisé depuis l’apparition du A (H5N1) Cela a été une succession de défis pour les scientifiques et les industriels De nombreuses questions ont leurs réponses Le calendrier des événements reste inconnu La vigilance doit être maintenue, à tous les niveaux

110 Emergence et circulation des virus pandémiques ? Adapted from Russell et al. Science 2008;320:340–6 Réalité?

111 A(H1N1)v : la mise en œuvre!

112 Le calendrier des évenements Janvier 2009 à Avril 2009 –Quelques cas de grippe A (H1N1)swl aux USA (Californie et Texas) 17 Avril 2009 –Deux nouveaux cas en Californie 21 – 23 avril 2009 –Description de nombreux cas groupés au Mexique; les virus sont similaires a ceux détectés au USA 24 Avril 2009 –Alerte OMS grippe mexicaine

113

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115

116 HAMNA Genetic Similarity of Influenza A(H1N1)v viruses

117 * * * * * * * * * * HGRRG CSL:IVR-153CDC:RG15 (A/Texas/05/09) NYMC:X-179ANIBSC:NIBRG-121

118 Etudes d’efficacité vaccinale conduites durant la pandémie

119 Clark T et al. N Engl J Med 2009;10.1056/NEJMoa0907650 Curves of antibody titers in day 21 Serum after 1 dose of 7.5 µg of adjuvanted vaccine

120 Antigenic drift in the H1 H1 since 1918

121 Etude conduite en Allemagne Début de vaccination avant la seconde vague Au total, 6.8% de la population des plus de14 ans ont été vaccinés Suivi étroit de la virologie sur l’Allemagne –71 315 cas de grippe confirmés –45 733 cas ont été inclus dans l’étude –425 cas observés chez des vaccinés Echec vaccinal si grippe confirmée plus de 14 jours après la vaccination

122 Dynamique de l’épidémie en Allemagne Wichmann O et al, Eurosurveillance, 2010

123 Estimation de la vaccine effectiveness dans deux groupes d’âge Wichmann O et al, Eurosurveillance, 2010

124 Les leçons de H1N1 Leçons techniques –Préparation des souches –Réactivité industrielle –Relations industriels-organismes officiels Le rôle des médias Le rôle d’internet Avoir un vaccin n’est pas suffisant