Prise en charge des cytopénies au cours des maladies du foie Dominique-Charles Valla Service d’Hépatologie, Université Paris-Diderot et INSERM U773 Hôpital.

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1 Prise en charge des cytopénies au cours des maladies du foie Dominique-Charles Valla Service d’Hépatologie, Université Paris-Diderot et INSERM U773 Hôpital Beaujon, Clichy-la-Garenne Conflit d’intérêt: GSK (consultant) Journée d’Hépatologie de l’Hôpital Beaujon 7 janvier 2012

2 Utilisation des facteurs de croissance hématopoïétiques dans les maladies du foie Facteur de croissanceMaladie du foie A. érythropoïétiquesCirrhoseAnti-viraux A. thrombopoïétiquesCirrhoseAnti-viraux A. granulopoïétiquesCirrhoseAnti-viraux

3 Complications des agents érythropoïétiques Tous les malades: Infarctus du myocarde Hypertension artérielle Thrombose veineuse et embolie pulmonaire Erythroblastopénie aiguë Malades atteints de cancer: Diminution de la survie Possible accélération de la progression tumorale Lippi, Semin Thromb Hemost 2010. Bohlius, Lancet 2009. Henke, Lancet 2003

4 Facteur de croissanceMaladie du foie A. érythropoïétiquesCirrhoseAnti-viraux A. thrombopoïétiquesCirrhoseAnti-viraux A. granulopoïétiquesCirrhoseAnti-viraux Utilisation des facteurs de croissance hématopoïétiques dans les maladies du foie

5 Anémie et bithérapie IFN-Ribavirine Diminution de l’érythropoïèse par l’interféron Hyperhémolyse associée à la ribavirine –Liée à l’intensité de l’exposition au médicament –Protection par un deficit génétique en ITPase Di Bisceglie Hepatology 1990. Schmid Gut 2005. Suzuki Hepatology 2011. Loustaud-Ratti Hepatology 2008. Reau AJG 2008

6 Anémie et bithérapie IFN-Ribavirine Hémoglobine (g/dL) Adapté de Schmid, Gut 2005; et Di Bisceglie, Hepatology 1990 Durée de traitement (semaines) 4 8 1216 2024 EOT 4p 8p 10.0 0 12.5 15.0 IFN  RVR IFN  + RVR

7 Erythropoïétine et bithérapie IFN-Riba Schmid Gut 2005 ●IFN ▲ IFN-Riba ￭ PegIFN 2a-Riba ♦PegIFN 2b-Riba

8 Anémie et bithérapie IFN-Ribavirine Fréquente mais rarement sévère Affecte la qualité de vie

9 Anémie et bithérapie IFN-Ribavirine 25.0 12.5 0 13 3 Hb 8.5-10.0 g/dL Hb < 8.5 g/dL % Etude PROGRESS N= 191. Reddy Gastroenterology 2010 9 A.érythropiétiques PegIFN  -2a 180 µg/w + Ribavirine 1200 mg/d.

10 Epoetin alfa et bithérapie par IFN-Riba. Pockros, Hepatology 2004 9.9 6.1 - 0.5 1.5 18.1 22.3 Energie Activité  moyen score LSA -5 0 30 22.3 17.1 6.1 17.1 QdV globale Hb ↑ 0-2g/dL Chute Hb Hb ↑ >2g/dL

11 Anémie et bithérapie IFN-Ribavirine Fréquente mais rarement sévère Affecte la qualité de vie Indicateur favorable de RVS !

12 Anémie, RVS et IFN-Ribavirine Sulkowski. Etude IDEAL Gastroenterology 2010 RVS Sans anémie Avec anémie Anémie : ↓Hb > 3g/L

13 Anémie, RVS et IFN-Ribavirine Sulkowski. Etude IDEAL Gastroenterology 2010 RVS Sans anémie Avec anémie Anémie : ↓Hb > 3g/L Anémie +Epo

14 Anémie, RVS, et Epo sous IFN-Ribavirine Shiffman, Hepatology 2007. Epoetine alpha 40,000 U/sem. 150 patients. Peg IFN  -2b. Ribavirine 13.3 mg/kg/j Sans Epo Avec Epo

15 Anémie et bithérapie IFN-Ribavirine Indicateur favorable de RVS –Malgré la nécessité de réduire la dose de ribavirine! –Seuil d’exposition à la ribavirine pour RVS : 60% de la dose théorique –Réduction de la dose de ribavirine < 60% rare –Indicateur de l’exposition à des doses efficaces de ribavirine?

16 Anémie et Trithérapie IFN-RBV-Antiprotéase Advance et Sprint 2 SVR Hb < 10g/dLHb > 10g/dL Télaprévir74.0%73.0% Bocéprévir72.5%58.4% Sulkowski, ILC EASL 2011, #476 et #477

17 Anémie au cours du traitement anti-VHC Proposition de prise en charge Dès que Hb ↓ > 2g/dL en moins de 4 semaines Réduire RBV de 200 mg/j chaque semaine Viser Hb > 10g/dL Maintenir > 8 mg/kg/j (> 600mg/j) Si Hb < 10 g/dL mal tolérée A. érythropoïétique visant Hb 10-12 g/dL, –epoétin 30,000-40,000 U/sem. –darbépoétin 0.45 µg/kg toutes les 4 sem.

18 Facteur de croissanceMaladie du foie A. érythropoïétiquesCirrhoseAnti-viraux A. thrombopoïétiquesCirrhoseAnti-viraux A. granulopoïétiquesCirrhoseAnti-viraux Utilisation des facteurs de croissance hématopoïétiques dans les maladies du foie

19 Thrombopénie et cirrhose < 40,000 1%1% 0.9 < 100,00038% 3% 11.5 < 150,00065% 7% 8.4 Bashour, Am J Gastroenterol 2000 Alcoolisation et sepsis récents exclus CirrhoseMCF Non-CPlaquettesOR

20 Thrombopénie et cirrhose Risque d’hémorragie digestive non affecté Indicateur de sévérité de maladie du foie Facteur de risque pour les procédure invasive ? –Non corrigée par le TIPS –Rapport bénéfice/risque douteux pour la splénectomie et l’embolisation splénique partielle –Thrombose portale et agents thromboïétiques Lisman, J Hepatol 2002. Caldwell, Hepatology 2006. Senzolo, World J Gastroenterol 2006

21 AST et thrombopénie des maladies du foie Eltrombopag (75 mg/j,14 j) avant manoeuvre invasive si plaquettes < 75,000 10 9 /L. TVP: 4% dans le groupe Eltrombopag 1% dans le groupe placebo. 5 des 6 patients Eltrombopag avec TVP avaient des plaquettes > 200,000 10 9 /L. Etude interrompue http://www.fda.gov/downloads/Safety/MedWatch/SafetyInformation/

22 Facteur de croissanceMaladie du foie A. érythropoïétiquesCirrhoseAnti-viraux A. thrombopoïétiquesCirrhoseAnti-viraux A. granulopoïétiquesCirrhoseAnti-viraux Utilisation des facteurs de croissance hématopoïétiques dans les maladies du foie

23 Thrombopénie et traitement antiviral Proportion de patients exclus du traitement antiviral en raison d’une thrombopénie initiale ? Moyens thérapeutiques proposés –Embolisation splénique partielle –Eltrombopag Sangro, Hepatology 1993.Noguchi, Hepatology 1995. McHutchison, NEJM 2007

24 Agents thrombopoïétiques et traitement anti-VHC Plaquettes > 100,000 10 9 /L 95 vs 0% Maintien de la bithérapie >12 sem. 65 vs 6% RVS23 vs 14% McHutchison NEJM 2007. Afdhal, AASLD 2011. LB3 Etudes controlées de Eltrombopag Patients thrombopéniques, F3-F4,

25 Facteur de croissanceMaladie du foie A. ErythropoïétiquesCirrhoseAnti-viraux A. ThrombopoïétiquesCirrhoseAnti-viraux A. GranulopoïétiquesCirrhoseAnti-viraux Utilisation des facteurs de croissance hématopoïétiques dans les maladies du foie

26 Agents granulopoïétiques au cours de la cirrhose ou du traitement antiviral Le risque d’infection n’est pas augmenté Données limitées sur G-CSF et GM-CSF Prophylaxie par norfloxacine en cas de cirrhose traitée par IFN-RBV Carrey, Hepatology 2002. Soza, Hepatology 2002. Schmid Gut 2005. Younossi, JVH 2008. Carrion J Hepatol 2009. Roomer Hepatology 2010. Levy, Med Chir Dig 1981. Sanyal, Hepatology 1996. Sangro, Hepatology 1993. Kubota Clin Lab Haematol 1995

27 Cytopénies des maladies du foie Fréquentes mais de peu de conséquences (à l’exception de l’anémie sur la qualité de vie). Anomalies marquées dues à des facteurs surajoutés. Diminution parcimonieuse des médicaments. Peu de place pour l’embolisation splénique et le TIPS. Place certaine pour les agents érythropoiétiques. Role des agents thrombopoïétiques et granulopoïétiques beaucoup moins claire pour l’instant.

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