APPAREIL DIGESTIF médicaments agissant au niveau intestinal

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1 APPAREIL DIGESTIF médicaments agissant au niveau intestinal
vendredi 29 novembre 2013 I - LAXATIFS Pr Michel ANDREJAK

2 LAXATIFS Généralités Traitements symptomatiques de la constipation
Largement utilisés en auto-médication En fait, le plus souvent, la constipation peut être traitée non pharmacologiquement Régime riche en fibres Prise régulière de boissons Exercice régulier (marche) Intérêt d’un bilan médical avant d’instaurer un traitement au long cours par des laxatifs Plusieurs familles de laxatifs en fonction du mécanisme d’action principal, souvent association de plusieurs mécanismes associés Risque +++ MALADIE DES LAXATIFS liée à l’usage abusif et prolongé, alternance diarrhée-constipation par irritation des muqueuses intestinales

3 LAXATIFS VOLUMIQUES (ou de lest)
Deux types Colloïdes non digestibles (polysaccharides de type mucilages), hydrophiles qui absorbent l’eau  gel volumineux dans le colon  distension de la paroi colique et intestinale  activité péristaltique = fractions non digestibles de végétaux (graine de psyllium, méthylcellulose) Fibres alimentaires ou synthétiques (polycarbophiles) Action au bout de qq j Risque de distension colique et de flatulence (rôle par exemple de la digestion de végétaux), boire après chaque prise

4 LAXATIFS VOLUMIQUES QUELQUES LAXATIFS MUCILAGINEUX
Gomme de sterculia : Normacol® Graine de psyllium : Transilane®, Psyllium® Ispaghule : Spagulax® …

5 LAXATIFS VOLUMIQUES A BASE DE FIBRES
Son de blé, son d’orge Propriétés hydrophiles : hydratation du bol fécal (+ fixation d’acides biliaires) CI : occlusion, fécalome, ne pas utiliser chez l’enfant EI : ballonnements, accidents obstructifs, douleurs abdominales Nécessité de boissons abondantes Actisson®, Pectibran®…

6 LAXATIFS OSMOTIQUES Composés (sucres ou sels) qui ne peuvent être absorbés d’où la nécessité de diluer le liquide fécal, l’eau fécale étant isotonique tout le long du colon  de la « liquidité » des selles Principaux Lactulose Lactilol Sorbitol PEG (polyéthylène glycol) utilisé par ailleurs pour la préparation aux endoscopies digestives par voie basse Macrogol

7 LACTULOSE (Duphalac®)
Indication : Tt symptomatique de la constipation Encéphalopathie hépatique Présentation : solution buvable 10g/15ml (sachets de 15 ml) Poso à adapter selon résultats 1-3/j puis 1-2 chez l’adulte, 1/j chez l’enfant > 7 ans Existence d’hypersensibilité au lactulose CI : Dans les MICI Si syndrome occlusif Si douleurs abdominales inexpliquées Si galactosémie congénitale Disaccharide transformé dans le colon (flore intestinale) en acide lactique et acétique (  pH   absorption d’ammoniac) EI : ballonnements, selles semi-liquides, qq douleurs rectales A rapprocher lactilol (Importal®)

8 SORBITOL (Sorbitol Delalande®)
Indication : constipation occasionelle + tt d’appoint des troubles dyspeptiques (digestion difficile, ballonnements) de l’adulte Poudre pour solution buvable sachets de 5 g Max 1 semaine, 1 sachet/j si constipation le matin à jeun, 1-3 avant les repas si dyspepsie Se transforme en fructose, puis en glucose CI MICI, déconseillé si intolérance héréditaire au fructose (rare) EI diarrhée, douleurs abdominales et météorisme

9 MACROGOL (Forlax®) Polyéthylène glycol de PM élevé (4000) : longs polymères qui retiennent l’eau Poudre pour solution buvable (sachets de 10 g) Indications : tt symptomatique temporaire de la constipation de l’adulte et de l’enfant > 8 ans 1-2 sachets/j de préférence en 1 seule prise (matin) Effet seulement au bout de 24-48h Adapter selon résultat clinique de 1 (1x/j) à (2x/j) CI : MICI, ileus ou suspicion d’occlusion, douleurs abdominales inexpliquées, déconseillé si int. au fructose EI : Distension / douleurs abdominales / diarrhées Hyponatrémie, hypo kaliémie, déshydratation surtout chez personnes âgées Très rarement, hypersensibilité (éruptions, oedèmes de la face, de Quincke, urticaire, choc)

10 LAXATIFS LUBRIFIANTS (ou émollients)
Médicaments qui ramollissent les matières fécales permettant à l’eau et aux liquides d’y pénétrer Peuvent être administrés par voie orale (effet environ en 6h) ou rectale (tt de la constipation occasionnelle) Principal risque de l’utilisation au long cours : diminution de l’absorption orale des vitamines liposolubles A, D, E, K (d’où risque de potentialisation de l’effet anticoagulant des AVK) EI : suintement anal, irritation périnéale si prise en position couchée, risque d’inhalation bronchique  pneumopathie lipoïde)

11 PRINCIPALES SPECIALITES DE LAXATIFS LUBRIFIANTS
Huile de paraffine (associée à des mucilages ou du lactulose) Melaxose® gelée orale Parapsyllium® poudre pour susp buv Transulose® gelée orale Huile de paraffine seule Lansoyl® (différentes formes) Lubentyl® gelée orale (+ Lubentyl® à la magnésie avec un plus un effet osmotique)

12 LAXATIFS STIMULANTS (purgatifs)
Stimulent le péristaltisme par ≠ mécanismes, pas tjrs bien élucidés (au niveau du SN entérique)  motricité colique +  sécrétions hydro-électrolytiques + réflexe de défécation Parfois utilisation prolongée chez les pts atteints d’affections neurologiques, sinon la prise doit être la plus courte possible Bisalcodyl (Dulcolax®) Nombreuses autres substances : dérivés anthracéniques dont Pursennide®, Modane®, Sénokot®, Péristaltine…

13 BISALCODYL (Dulcolax®) (I)
Laxatif stimulant avec accélération du transit et ramollissement des selles Présentations : Cp  tt symptomatique de la constipation occasionnelle Suppositoires : tt des dyschésies rectales prep aux examens endoscopiques du rectum 1-2 cp/j chez l’adulte, 1/j chez l’enfant > 6 ans, (la prise doit être exceptionnelle chez l’enfant), pendant 2 à 10 j Effet 5h après prise orale, 1h après suppositoire

14 BISALCODYL (Dulcolax®) (II)
CI : MICI, déshydratation, douleurs abdominales de cause inconnue, occlusions ou subocclusions, poussées hémorroïdaires, fissures anales, galactosémie congénitale, int fructose, grossesse, allaitement Risque d’une prise prolongée : maladie des laxatifs : colopathie fonctionnelle sévère, mélanose colique, hypokaliémie (+++)  risque avec digitaliques médicaments donnant des torsades de pointes

15 ANTAGONISTE DES RECEPTEURS PERIPHERIQUES AUX OPIOIDES
Bromure de méthylnaltrexone Relistor® Antagoniste des récepteurs µ ne passant pas (ou très peu) la BHE (ammonium quaternaire) Tt de la constipation liée aux opioïdes chez les patients ayant une pathologie à un stade avancé et relevant des soins palliatifs, si réponse insuffisante aux laxatifs habituels.

16 LAXATIFS MECANIQUES Utilisés par voie rectale (suppos, solution recale, lavement) Agissent par stimulation du réflexe de défécation Utilisation ponctuelle (sinon risque de brûlures anales) Éviter si poussée hémorroïdaire, fissures anales, rectocolite hémorragique Nombreuses spécialités : Dulcolax® suppos, Eductyl®, Microlax® solution rectale, Normacol® lavement.

17 APPAREIL DIGESTIF (intestin)
II - ANTIDIARRHEIQUES

18 ANTIDIARRHEIQUES Traitements symptomatiques de la diarrhée (émission de selles trop fréquents (> 300g/j) dont les causes sont multiples Prise en charge +++ d’une éventuelle déshydratation (prioritaire en rapport aux tts antidiarrhéiques) Ne pas utiliser si diarrhée sanglante, fièvre, autres manifestations pathologiques

19 LOPERAMIDE (Imodium®, Arestal®, Ercestop®, Dyspagon®…) (I)
Gélules 2 mg ou solution buvable (enfant de 2 à 8 ans Analogie structurale avec les opiacés, agoniste des récepteurs µ   péristaltisme ( ralentissement du transit) + effet anti-sécrétoire ( flux hydro-electrolytique de la lumière intestinale vers le pôle plasmatique de l’entérocyte Peu de passage dans la circulation générale (quasi pas d’effet SNC) en particulier pas d’effet analgésique Métabolisme hépatique important (dont effet de premier passage hépatique)

20 LOPERAMIDE (Imodium®,…) (II)
Diarrhée aiguë d’abord 2 gél chez l’adulte, 1 chez l’enfant, 1 gél après chaque selle non moulée (8 max/j chez l’adulte, 6 chez l’enfant) Diarrhée chronique, 1-3 chez l’adulte, 1-2 chez l’enfant (peut être utilisé dans les diarrhées motrices du diabétique). L’effet apparaît 1-3h après 1ère prise, effet prolongé. Ne pas utiliser si diarrhée sous AB à large spectre (rechercher Clostridium difficile) CI : poussées aigues de rectocolites hémorragiques, diarrhées hémorragiques ou avec fièvre importante et entérocolites par bactérie « invasive » (ex : salmonelles)

21 LOPERAMIDE (Imodium®,…) (III)
Effets indésirables Surtout digestifs (peu de passage systémique) : constipation, crampes abdominales, ballonnements, nausées, distension colique. Sécheresse buccale Somnolence, vertiges Réactions d’hypersensibilité (très rares)

22 RACECADOTRIL (Tiorfan®, Tiorfanor®) (I)
Inhibiteur d’enképhalinase (peptidase membranaire dégradant les enkephalines endogènes en particulier au niveau intestinal) D’où  des effets des enképhalines au niveau de l’épithélium intestinal (effet surtout antisécrétoire intestinal sans modification du temps transit intestinal (peu de risque de constipation) Gélules à 100 mg réservées à l’adulte (3/j) Tt symptomatique des diarrhées aiguës de l’adulte (durée max = 7j)

23 RACECADOTRIL (Tiorfan®, Tiorfanor®) (II)
Absorption orale rapide Transformation rapide en métabolite actif Pic d’activité anti-enképhalinase en 1h, effet maintenu environ 8h Pas de passage de la BHE (pas d’effets SNC) Élimination essentiellement par métabolisme hépatique

24 RACECADOTRIL (Tiorfan®, Tiorfanor®) (III)
Tenir compte de la présence de sucres dans la formulation (chez le diabétique) Effets indésirables : éruptions cutanées ± graves Si persistance de la diarrhée au bout de 48h : réévaluer l’état clinique (et la poursuite du traitement ?)

25 DIOSMECTITE (Smecta®) (I)
Silicilate d’Al et de Mg avec structure en feuillets et avec viscosité importante  pouvoir couvrant de la muqueuse et  de sa résistance vis-à-vis des substances l’irritant Poudre pour solution buvable (sachets de 3 g), 3/j chez l’adulte, 1/j avant 1 an, 2-3 de 1 à 2 ans, 2-3 si > 2 ans Pas d’absorption Indications Tt de la diarrhée aiguë (en complément de la réhydratation) De l’enfant et du nourrisson De l’adulte Tt de la diarrhée chronique de l’adulte (+ douleurs liées aux aff oesogastroduodénales et coliques)

26 DIOSMECTITE (Smecta®) (II)
Risque d’interaction médicamenteuse (propriétés adsorbantes du produit), espacer les prises par rapport aux autres médicaments Effets indésirables Constipation imposant la  posologique ou à l’ Parfois flatulence, vomissements

27 AUTRES Nifuroxazide (Ercéfuryl®) Lactéol® (Lactobacillus acdophilus)
Indication dans les diarrhées aigues présumées d’origine bactérienne sauf si AEG, fièvre, signes toxi-infectieux …), avec réhydratation appropriée Réévaluer si persistance de la diarrhée après 3 jrs Quelques réactions allergiques Lactéol® (Lactobacillus acdophilus) Effet bactériostatique, immunostimulation non spécifique, croissance de flore de défense Ultralevure® (Saccharomyces boulardii) flore de substitution Efficacité de ces médicaments non documentée par des essais cliniques

28 APPAREIL DIGESTIF (intestin)
III - ANTISPASMODIQUES

29 ANTISPASMODIQUES INTESTINAUX
Traitement pharmacologique symptomatique du colon spasmodique (ou « colon irritable ») trouble chronique mal défini caractérisé par des symptômes abdominaux (douleurs, ballonnements, distension abdominale, crampes) avec troubles du transit (diarrhée, constipation ou alternance des deux) A associer : Si diarrhée : lopéramide Si constipation : plutôt laxatifs osmotiques

30 ANTISPASMODIQUES ANTICHOLINERGIQUES
Maintenant un nombre limité de spécialités Ex : dihexyvérine (Spasmodex®) Risque +++ d’EI surtout chez les patients âgés : Tr de l’accomodation Glaucome Rétention urinaire Sécheresse de bouche (hyposialie)  viscosité des sécrétions bronchiques Agitation, confusion Tachycardie Librax® (clidinium = antisp. anticholinergique + chlordiazépoxide = benzodiazépine)) Tt sympt. manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes s’accompagnant de tr fonct. digestifs à composante spasmodique Addition des EI des 2 principes actifs + risque en cas d’associations à d’autres médicaments

31 ANTISPASMODIQUES NON ANTICHOLINERGIQUES (MUSCULOTROPES)
Phloroglucinol (Spasfon®) Comprimés, suppos, f injectable (IV ou IM) Larges indications : traitement Symptomatique des douleurs liées à des troubles fonctionnels digestifs et des voies biliaires Tr spasmodiques et douloureux aigus des voies urinaires (coliques néphrétiques) Tr spasmodiques et douloureux gynécologiques Tr adjuvant des contractions au cours de la grossesse Qq tr cutanéo-muqueux et allergiques Autres (ciblés « spasmes digestifs ») Trimébutine (Débridat®) (VO + 1 forme injectable pour l’ileus paralytique post-op et prep ex. radiologiques et endoscopiques Mébévérine (Duspatalin®) (vo) Dicétel®, Pinaverium®

32 APPAREIL DIGESTIF (intestin)
IV – MEDICAMENTS DES MALADIES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES INTESTINALES (MICI)

33 DEUX IMMUNOSUPPRESSEURS ANALOGUES DES PURINES UTILISÉS DANS LES MICI
Azathioprine (Imurel®) et mercaptopurine (Purinéthol®) Deux molécules se transformant rapidement en métabolites actifs, nucléotides de la thioguanine (d’action prolongée) Effet thérapeutique favorable observable seulement après plus de 15j Mécanisme d’action mal connue  inh du métabolisme des nucléotides puriques ainsi que de la synthèse d’ADN   division et prolifération cellulaire

34 Azathioprine et Mercaptopurine dans les MICI
Médicaments d’utilisation ancienne pour l’induction et le maintien de la rémission de la RCH et de la maladie de Crohn Après 3-6 mois, % des pts ayant une maladie active sont en rémission Aide au maintien de la rémission des 80 % des cas Permettent la réduction de l’utilisation des corticoïdes Indication AMM seulement pour l’azathioprine

35 AZATHIOPRINE (Imurel®) (I)
Dérivé de la mercaptopurine qu’elle libère Cp à 25 et 50 mg et qui agit comme antimétabolite Indications : Transplantation d’organes (prévention du rejet du greffon) Maladies dysimmunitaires Lupus PR sévère Hépatites auto-immunes (non virales) PTI (purpura thrombopénique idiopathique) Anémie hémolytique auto-immune Dermatomyosite Vascularites systémiques Pemphigus Maladie de Crohn et RCH Indiqué dans les formes sévères de ces maladies si intolérance aux corticoïdes, corticodépendance ou réponse insuffisantes à de fortes doses de corticoïdes.

36 AZATHIOPRINE (Imurel®) (II)
1 à 3 mg/kg/j (sans dépasser 150 mg/j) à adapter selon réponse clinique et tolérance hématologique (surveillance hebdomadaire NFS les 8 premières semaines puis à intervalles plus longs) Si pas d’amélioration à 6 mois,  du tt EI : Hématotoxicité (myélosuppression) : leucopénie, thrombopénie surtout, risque variable selon activité génétiquement déterminée de la TPMT (thiopurine-méthyl transférase) : si déficit homozygote, formation d’autres métabolites plus myélotoxiques Augmentation de la sensibilité aux agents infectieux (risque d’infections à germes opportunistes, d’infections sévères) Risque aceru de syndromes lymphoprolifératifs et d’autres tumeurs malignes notamment cutanées (mélanomes) Manifestations d’hypersensibilité (hyperthermie, hypo TA, tr digestifs : pancréatite, hépatite, diarrhée)  des transaminases (à surveiller) Interaction avec allopurinol ( métabolisme)

37 A rapprocher, METHOTREXATE
Autre immunosuppresseur antimétabolite (cf cours UE App locomoteur) En cas d’échec ou d’intolérance de l’azathioprine 25 mg, 1 fois/ semaine, IM ou sc pendant semaines Délai d’action plus court qu’avec l’AZA (4-6 semaines) Mais efficacité plutôt moindre surtout utilisé dans la maladie de Crohn, moins d’efficacité dans la RCH Surveillance hématologique +++ Actuellement cité comme ex d’erreur médicamenteuse (prise journalière et non hebdomadaire par mauvaise rédaction de la prescription ou mauvaise compréhension par le patient

38 ACIDE 5-AMINOSALICYLIQUE (5-ASA) et dérivés (I)
Utilisation ancienne dans les MICI 5-ASA ≠ de l’acide salicylique par l’ajout d’un groupement aminé en 5 Action a priori surtout locale (muqueuse digestive inflammatoire) Utilisation soit : de 5-ASA connue sous le nom générique de mésalazine ou de mésalamine dont une forme basée sur des microgranules à libération progressive est commercialisée (la + utilisée dans les MICI) Pentasa® Ou de ses dérivés : 5-ASA lié par un pont azolé (N=N) à un autre composé inerte ou à une autre molécule de 5-ASA Sulfalazine (Salazopyrine®) Olsalazine (2 molécules de 5-ASA) (Dipentum®)

39 ACIDE 5-AMINOSALICYLIQUE (5-ASA) et dérivés (II)
Traitement de 1ère intention dans les poussées légères à modérées de maladie de Crohn et de RCH (pour éviter le recours à la corticothérapie générale) En fait, efficacité relativement faible Sécurité d’emploi plus importante que la plupart des autres médicaments des MICI Principaux EI : Atteintes cardiaques réversibles à l’ : péricardites, myocardites Respiratoires : pneumopathies interstitielles très rarement fibroses Quelques pancréatites aiguës Néphropathies tubulo-interstitielles Sulfasalazine moins bien tolérée (voir UE Appareil locomoteur)

40 GLUCOCORTICOIDES Et MICI
Prednisone et prednisolone per os avec les risques associés à la corticothérapie générale mg/j de prednisone  réponse rapide (1-2 semaine) posologie ensuite  progressivement Si atteintes surtout du sigmoïde et du rectum, voie rectale Préparation à libération contrôlée de budésonide (Entocort®) maintenant privilégiée pour les maladies de Crohn légères à modérées affectant l’iléon et/ou le colon ascendant (plutôt moins efficace que les corticoïdes classiques mais beaucoup mieux toléré).

41 BUDESONIDE (Entocort®)
Microgranules gastrorésistantes gélules de 3 mg Tt d’attaque + tt d’entretien (max 9 mois dans l’attente d’efficacité des immunosuppresseurs) Absorption majoritairement dans l’iléon et le colon ascendant Dose recommandée 9 mg/j en 1 prise le matin pendant 8 semaines (réponse optimale en 2 à 4 semaines) puis tt d’entretien 6 mg/j Bien que biodisponibilité systémique faible (9-12 %), mêmes effets indésirables que pour les corticoïdes oraux en général (mais 2 fois moins fréquents)

42 ANTI-TNF et MICI Dysrégulation de la réponse TH1 du lymphocyte B dans les MICI en particulier dans la maladie de Crohn TNF, l’une des cytokines pro-inflammatoires, clé de cette réponse TH1 Indications des anti-TNF dans les formes actives sévères de maladie de Crohn n’ayant pas répondu à un tt approprié et bien conduit par corticoïde et/ou immunosuppresseur ou si EI ou mauvaise tolérance Les 2 anti-TNF qui ont une indication dans la maladie de Crohn Infliximab (Remicade®) Adalimumab (Humira ®) Efficacité +++ mais aussi pb de sécurité d’emploi d’où surveillance adaptée (suivre recommandations concernant leur bon usage) risques d’infections, de réactivation d’infections latentes (tuberculose +++), risque de réactions locales après inj sc ou générales lors des perfusions iv, hématotoxicité, ↑ enzymes hépatiques, apparition d’auto-anticorps, insuffisance cardiaque Cf cours app locomoteur