Sémiologie des désordres du métabolisme phospho-calcique

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1 Sémiologie des désordres du métabolisme phospho-calcique

2 Objectifs du cours n°1 Connaitre le métabolisme phospho-calcique
Connaître les besoins individuels en vitamine D et en calcium et leurs origines Savoir distinguer et utiliser les marqueurs osseux témoignant de la formation et de la résorption osseuse Connaitre les déterminant (facteurs de risque d’ostéoporose) de la masse osseuse Connaitre le principe de la densitométrie, ses indications Savoir analyser les résultats de la densitométrie Connaitre les caractéristiques cliniques et épidémiologiques des fractures ostéoporotiques

3 Échelle chronologique des évènements
Homéostasie calcique remodelage osseux Masse osseuse Résistance osseuse Calcémie Phosphorémie Calciurie PTH Vitamine D Marqueurs du remodelage osseux Résorption : CTX Formation : PAO, P1NP Densité Minérale Osseuse Fractures ostéoporotiques temps heures semaines mois années PTH humaine 1-34 and 1-84 1 10 20 30 Ser Val Glu Ile Gln Leu Met His Asn Gly Lys Arg Trp Asp Phe 50 40 60 70 80 - COOH H2N-

4 Calcium entrées : alimentation absorption intestinale urines OS
1. active : Vit D 2. passive : quantité biodisponibilité du calcium secteur de réserve OS urines Selles sueur sorties :

5 Contrôle de la résorption osseuse
Calcémie = 2,2 - 2,6 mmol/l Ca corrigée = Ca observée/(0,55 + P/160)

6 Comparaison entre apports et besoins
en calcium en France (en mg par jour) Apports moyens * Apports conseillés ** Garçons ans Filles ans Hommes avant 65 ans Femmes avant 55 ans Hommes après 65 ans Femmes après 55 ans Très âgés en institution * selon toutes les enquêtes publiées en avril 2000 ** ANC (AFSSA- Cnerna) L. Guéguen, INRA, 2000

7 la teneur en calcium des aliments

8 la teneur en calcium des boissons

9 Vitamine D FOIE + Vit D 25 OHD >200 gènes VDR 1-25 OH2D REIN
Alimentation Vit D2 : ergocalciférol, végétal, médicaments VitD3 : animal, médicaments UV B 7 déhydrocholestérol Vit D peau FOIE IG Cholécalciférol : prohormone os 25 OHD forme de réserve PTH + REIN >200 gènes VDR 1-25 OH2D Muscle, cellules de l’immunité, …

10 Mécanisme d ’action de la vitamine D
Agit via récepteur nucléaire VDR : Récepteur à la Vitamine D (stimule l ’expression de gènes) : sur les précurseurs ostéoclastiques et sur Ostéoblastes Protéine de liaison (porteuse) de la vitamine D Vitamine D2 ou D3 Membrane plasmique Récepteur protéique intracellulaire Membrane nucléaire Gène cible ADN transcription ARN m Protéines

11 25(OH)vitD - Quels seuils ?
Carence en vitamine D Insuffisance en vitamine D normal Pour rappel: Insuffisance de vitamine D (hypovitaminose) conséquences physiopathologiques: Hyper parathyroïdies secondaires Carence en vitamine D conséquences physiopathologiques: Ostéomalacie Key Message : There is debate over the adequate level of vitamin D which is required Additional Information This slide is used as a preface to the next slide, which states that the normal range of required a Vitamin D intake of IU/day. 10 20 30 40 50 60 (ng/ml) (ng/mL) 25 50 75 100 125 150 (nmol/L) modifié d’après Heaney

12 métabolisme phosphocalcique-3
PTH OS REIN 25 OHD 1a-25 OH2 D IG Ca++

13 Remodelage osseux

14 Composition de l’os Cellules
Ostéoblastes / Ostéocytes a formation osseuse Ostéoclastes a résorption osseuse Matrice extra-cellulaire (30% de la masse de l’os) Collagène Protéines Lipides Minéraux (70% de la masse de l’os) Cristaux d’hydroxyapatite : Ca5(PO4)3(OH) = Solidité de l’os = Structure lamellaire de l’os L’os n’est pas une structure inerte, il contient : Des cellules qui exercent des fonctions de formation ou de destruction de l’os, Une matrice extra-cellulaire, qui est à l’origine de la structure lamellaire de l’os, Des minéraux qui confèrent la solidité de l’os.

15 LE REMODELAGE OSSEUX PHYSIOLOGIQUE
Unités fonctionnelles de remodelage = BMU (basic multicellular unit) 3 à 4 millions de BMU naissent chaque année et 1 million activées à tout moment Os = réservoir en calcium (99% du pool calcique de l ’organisme) Permet le maintien de l ’homéostasie calcique Cellule souche hématopoiétique les différentes phases du remodelage osseux Pré-ostéoclastes ostéoclastes + Cellules bordantes ACTIVATION Matrice osseuse Matrice osseuse QUIESCENCE RESORPTION Ostéoblastes Ostéoïde non minéralisé Ostéoclastes actifs Os calcifié nouveau Durée 12 jours Os calcifié ancien Durée : environ 3 mois ? INVERSION FORMATION . . . . Durée du cycle : 3 à 4 mois Renouvellement de 10% du squelette chaque année, squelette entier tous les 10 ans.

16 L ’ostéoclaste Ostéoclaste Matrice osseuse collagénique
Récepteur à la calcitonine Noyaux Ostéoclaste H2O + CO2 Anhydrase carbonique Lysosomes HCO3- Pompe à protons Cl- Bordure plissée H+ Zone claire Intégrines (avß3) ATP ADP Protéines d ’adhésion (RGD) H+ Cathepsine (Cathepsine K) Ca 2+ PO4 2- Minéral Métalloprotéases (MMP9) Zone sub-ostéoclastique Collagène déminéralisé Fragments solubles Matrice osseuse collagénique

17 Modes d ’interactions entre ostéoblastes et ostéoclastes dans la différenciation ostéoclastiques
Calcitriol PTH, PTHrP 17ß estradiol Ostéoclaste apoptotique M-CSF OPG RANK-L destruction cfms RANK + + + + Ostéoblaste Précurseur ostéoclastique hématopoiétique Ostéoclaste activé Engagement dans la voie de différenciation ostéoclastique NFkB activation Fusion et survie Pré-ostéoclaste Ostéoclaste quiescent Importance ++ des ratio RANK-L / OPG

18 Physiopathologie Perte de masse osseuse
Formation (Ostéoblastes) Résorption (Ostéoclastes) Perte de masse osseuse Ostéoporose L’élément important à retenir de cette diapositive est le suivant: l’ostéoporose résulte d’un déséquilibre entre la formation et la résorption osseuse. La parathormone (PTH) produite physiologiquement dans l’organisme de manière continue, augmente la résorption osseuse et participe à la conversion rénale de la vitamine D en 1,25(OH) vitamine D, forme active de la vitamine D. Toutefois, la parathormone synthétique administrée par injections sous-cutanées quotidiennes produit des pics sanguins qui, au contraire, stimulent la formation osseuse. Ceci sera traité ultérieurement dans le chapitre « Traitement pharmacologique » du diaporama. SecondaireCom morbidités Traitements Post-ménopausique Carence estrogénique Sujet âgé Carences vit D et/ou Ca Rôle +++ de la parathormone

19 Les marqueurs biochimiques
du remodelage osseux

20 Marqueurs de formation
Marqueurs du remodelage osseux Marqueurs de formation Ostéocalcine Phosphatase alcaline osseuse PICP P1NP Marqueurs de résorption Phosphatase acide tartrate résistante (TRAP) Hydroxyproline Pyridinoline Désoxypyridinoline (DPD) Télopeptides du collagène de type I : CTX (cross-laps) et NTX

21 Phosphatase alcaline osseuse
Plusieurs isoenzymes (os et foie +++) Activité des phosphatases alcalines « totales » manque de sensibilité mais pas cher et utile dans maladie de Paget, ostéomalacie / rachitisme. Phosphatase alcaline osseuse Ostase Alkphase B Attention toutefois au % de croisement avec l’isoenzyme hépatique (~15%)

22 masse osseuse

23 Evolution de la masse osseuse au cours de la vie
"Seuil fracturaire" théorique A un âge donné, la masse osseuse (MO) dépend du pic de MO atteint à la fin de la croissance et de la vitesse de la perte osseuse ultérieure.

24 Déterminants du pic de masse osseuse
Génétique Pic de masse osseuse 20-22 ans Nutrition Hormones Il est important de relayer le message suivant: “ l’ostéoporose n’est pas un processus de vieillissement normal. C’est une pathologie mais elle est silencieuse comme l’hypertension artérielle ou l’hypercholestérolémie ”. Un tiers des patientes souffrant d’ostéoporose n’ont jamais entendu parler de la maladie, mais 85% déclarent qu’elles auraient adopté des mesures préventives si elles avaient été informées. L’ostéoporose résulte de la conjonction de 4 facteurs: génétique, hormonal, nutritionnel et environnemental. Ceci souligne l’importance de votre rôle d’information du public, en tant que professionnels de santé de proximité, afin de “ vaincre l’indifférence ” et de tendre vers un objectif plus optimiste : “ vieillir sans fracture ”. Mode de vie

25 Osteoporose : Définition
Une maladie de l’ensemble du squelette caractérisée par une masse osseuse basse et des altérations microarchitecturales, conduisant à une augmentation de la fragilité osseuse et à un risque accru de fractures Consensus Development Conference: Am J Med 1991;90:

26 Facteurs de risque non modifiables d’ostéoporose et de fractures
Age Génétique Sexe féminin Ménopause précoce (<40 ans) Aménorrhée primaire Ethnie caucasienne ou asiatique ATCD de fracture de fragilité chez un parent du 1er degré ATCD personnel de fracture de fragilité Comorbidités Endocrinopathies : hypogonadisme, hyperthyroïdie, hyperparathyroïdie Polyarthrite rhumatoïde et spondylarthropathies Immobilisation prolongée consécutive à une comorbidité Les facteurs de risque listés ci-dessus sont des facteurs contre lesquels le patient ne peut pas agir. Toutefois, il est important de les repérer, afin de prévenir le (la) patient(e) du risque de fracture qu’il (elle) encourt. Suite à une immobilisation, il peut survenir une diminution de 40% de la masse osseuse en 6 mois.

27 Facteurs de risque modifiables
Mode de vie Carences calciques Carences en vitamine D Consommation excessive d’alcool et tabagisme Vie sédentaire Maigreur (IMC<19kg/m²) Aménorrhée secondaire Chutes à répétition Iatrogènes Glucocorticostéroïdes (>3mois, >7,5 mg/j éq. prednisone) Hormones thyroïdiennes à fortes doses Héparine Analogue de la GnRH Psychotropes sédatifs Anticonvulsivants Anti-aromatases … Les facteurs de risque suivants peuvent être combattus, à condition d’en avoir conscience. A ce titre, votre rôle de conseil et information est primordial : - L’alcool consommé à plus de 2 unités par jour (1 unité d’alcool = 10 ml d’alcool pur (environ 8 gr) = 1 verre standard d’alcool) augmente le risque de fractures ostéoporotiques par effet direct : effet toxique direct sur les ostéoblastes par effet indirect : augmentation du risque de chutes, altération de l’état général Le tabagisme contribue à une diminution significative de la DMO et à un amincissement de la couche corticale externe de l’os. A l’arrêt du tabac, les études ont montré qu’il existe une restauration des qualités intrinsèques de la couche corticale. - L’anorexie mentale chez la jeune fille et la malnutrition sont à l’origine, outre la perte de poids notable, de carences oestrogéniques (aménorrhées secondaires) qui contribuent à l’activation des ostéoclastes et à la destruction du capital osseux et/ou à l’atteinte d’un pic osseux suboptimal. D’autre part la fonte musculaire liée à la malnutrition peut être à l’origine de chutes et donc de fractures. - Les médicaments psychotropes sont susceptibles d’altérer la vigilance et par conséquent de provoquer des chutes. Les glucocorticoïdes contribuent dans les 6 premiers mois de prise à une diminution substantielle de la masse osseuse, du fait des 2 phénomènes principaux : Stimulation des ostéoclastes (augmentation de la résorption). Induction de l’apoptose des ostéoblastes et ostéocytes (diminution, voire suppression de la formation osseuse).

28 Evaluation de la masse osseuse : Absorptiométrie (ostéodensitométrie) biphotonique aux RX

29 Absorptiométrie biphotonique aux RX

30 Ostéodensitométrie 15 à 20 min Ambulatoire Peu irradiant
Indolore, non invasif Aucune préparation nécessaire Remboursé par l’Assurance Maladie sous certaines conditions¹ En vue de rassurer les patient(e)s, il est important de connaître les caractéristiques “techniques” de base de cet examen. ¹ Prise en charge par la Sécurité Sociale de l’ostéodensitométrie: Décision de l’UNCAM du 29/06/2006 paru au Journal Officiel de la République Française du 30 juin Texte 39 sur 109

31

32 Densité minérale osseuse
PMO moyenne normal -1 DS Ostéopenie 50% -2,5 DS ostéoporose 20 ans ménopause 80 ans 9

33 Densitométrie, résultats :
T-score (DS) normale > - 1 ostéopénie - 1 < T > - 2,5 ostéoporose T ≤ - 2,5 Ostéoporose sévère (confirmée, avérée, fracturaire) T < -2,5 ≥ 1 fracture

34 Densitométrie : la DMO lombaire
15

35 Densitométrie : la DMO fémorale
15

36 Indications de la densitométrie :

37 Conditions de remboursement de l’ostéodensitométrie
Deux sites (vertèbres lombaires et hanche) Méthode biphotonique Si le résultat de l’examen peut à priori conduire à une modification de la prise en charge thérapeutique du patient Tarif de l’acte: PAQK007 à 39,96€ Taux de remboursement : 70% Les conditions de remboursement de l’ostéodensitométrie peuvent être demandées par votre client(e) et peuvent constituer un argument décisif qui l’encourageront à subir cet examen, après prescription par un médecin. Prise en charge par la Sécurité Sociale de l’ostéodensitométrie: Décision de l’UNCAM du 29/06/2006 paru au Journal Officiel de la République Française du 30 juin Texte 39 sur 109

38 Conditions de remboursement de l’ostéodensitométrie
 Pour un 1er examen Dans la population générale : - En cas de signes d’ostéoporose - En cas de pathologie ou de traitement potentiellement inducteur d’ostéoporose Chez la femme ménopausée avec des signes d’ostéoporose ou des facteurs de risque Pour un 2nd examen Chez la femme ménopausée : - À l’arrêt d’un traitement anti-ostéoporotique - 3 à 5 ans après le 1er examen, en raison de l’apparition de nouveaux facteurs de risque Indications : Pour chacune de ces indications l’ostéodensitométrie n’est indiquée que si le résultat de l’examen peut, a priori, conduire à une modification de la prise en charge thérapeutique du patient. Pour un premier examen : Dans la population générale, quels que soient l’âge et le sexe : – En cas de signes d’ostéoporose : découverte ou confirmation radiologique d’une fracture vertébrale (déformation du corps vertébral) sans contexte traumatique ni tumoral évident ; antécédent personnel de fracture périphérique survenue sans traumatisme majeur (sont exclues de ce cadre les fractures du crâne, des orteils, des doigts, du rachis cervical) ; – En cas de pathologie ou traitement potentiellement inducteur d’ostéoporose : lors d’une corticothérapie systémique (de préférence au début) prescrite pour une durée d’au moins 3 mois consécutifs, à une dose > 7,5 mg/jour d’équivalent prednisone ; antécédent documenté de pathologie ou de traitement potentiellement inducteur d’ostéoporose : hypogonadisme prolongé (incluant l’androgénoprivation chirurgicale [orchidectomie] ou médicamenteuse [traitement prolongé par un analogue de la Gn-Rh]), hyperthyroïdie évolutive non traitée, hypercorticisme, hyperparathyroïdie primitive et ostéogenèse imparfaite ; Chez la femme ménopausée (y compris pour les femmes sous traitement hormonal de la ménopause à des doses utilisées inférieures aux doses recommandées pour la protection osseuse), indications supplémentaires (par rapport à la population générale) : – antécédent de fracture du col fémoral sans traumatisme majeur chez un parent au 1er degré ; – Indice de masse corporelle < 19 kg/m2 ; – Ménopause avant 40 ans, quelle qu’en soit la cause ; – Antécédent de prise de corticoïdes d’une durée d’au moins 3 mois consécutifs, à une dose > 7,5 mg/jour équivalent prednisone. Pour un second examen : – A l’arrêt du traitement anti-ostéoporotique, en dehors de l’arrêt précoce pour effet indésirable, chez la femme ménopausée ; – Chez la femme ménopausée sans fracture, lorsqu’un traitement n’a pas été mis en route après une première ostéodensitométrie montrant une valeur normale ou une ostéopénie, une deuxième ostéodensitométrie peut être proposée 3 à 5 ans après la réalisation de la première en fonction de l’apparition de nouveaux facteurs de risque. Prise en charge par la Sécurité Sociale de l’ostéodensitométrie: Décision de l’UNCAM du 29/06/2006 paru au Journal Officiel de la République Française du 30 juin Texte 39 sur 109

39 Incidence annuelle par 1000 femmes
Taux d’incidence des fractures de vertèbres, de l’avant-bras distal et de l’extrémité supérieure du fémur (ESF) chez la femme âgée de plus de 50 ans 40 30 20 10 Vertèbres ESF Avant-bras Age (ans) Incidence annuelle par 1000 femmes Wasnich RD, Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 4th edition, 1999

40 Risque fracturaire chez les femmes et les hommes après 50 ans (%)
17,5 Femmes 15,6 16,0 39,7 6,0 Hommes 5,0 2,5 13,1 Fractures Extrémité supérieure du fémur Tassements vertébraux Poignet Toutes Melton LJ III, JBMR, 1992

41 Os normal Os ostéoporotique

42 VERTEBRE NORMALE

43 VERTEBRE OSTEOPOROTIQUE

44 Fractures vertébrales

45

46 Conséquences cliniques
Cyphose Perte de taille Ptose abdominale Douleur aiguë et chronique Troubles respiratoires, reflux oesophagien Dépression Détérioration de la qualité de vie

47 Fractures de l’Extrémité Supérieure du Fémur (FESF)

48 Hypercalcémie et cancers

49 PROCESSUS D ’INVASION TUMORALE ET OS
1 2 3 Destruction de la membrane basale Vaisseau sanguin (angiogénèse) Cellule tumorale localisée (sein, prostate…) Prolifération anarchique Tumeur primaire localisée Phase d ’intravasion 4 Métastases ostéocondensantes Métastases ostéolytiques 5 Invasion sanguine et développement métastatique (poumon, foie, os…) Arrêt et prolifération dans l ’os

50 Rayons X et radiations ionisantes
Cancers secondaires des os Données générales sur le cancer Epidémiologie En France = - pour les hommes : première cause de mortalité (85000 décès / an) localisation préférentielle (poumon) - deuxième cause de mortalité pour les femmes avant 65 ans (60000 décès / an ) localisation préférentielle : sein Cancérogénèse : - Initiation : évènements mutationnels modifications de la séquence en bases gène modifié Erreurs de réplication Agents chimiques (alimentation +++) radiations UV Rayons X et radiations ionisantes Mutation du DNA génomique mRNA muté Perte de fonction Protéine anormale Fonction délétère Tumeur bénigne Cellule cancéreuse Mutations (5 à 6) Tumeur envahissante Prolifération anarchique tissu Clone cellulaire Cancer Quels gènes ? Proto-oncogènes oncogènes Prolifération cellulaire + + + cancer

51 Ostéoclaste quiescent
Cellule tumorale PTHrp Cellule souche hématopoiétique Il1, Il6 Prolifération ++ Cellule ostéoblastique RANK-L soluble M-CSF Ostéoclaste quiescent Précurseur ostéoclastique TGFß Fusion RANK-L Ostéoclasteactif Mécanisme d ’activation ostéoclastique par des cellules tumorales