Maladies Hémorragiques L’Hémophilie. Maladie hémorragique due à un déficit héréditaire en un facteur de la coagulation: le facteur VIII pour l’hémophilie.

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1 Maladies Hémorragiques L’Hémophilie

2 Maladie hémorragique due à un déficit héréditaire en un facteur de la coagulation: le facteur VIII pour l’hémophilie A, le facteur IX pour l’hémophilie B. Le plus grave des déficits de la coagulation Avant 1960 espérance de vie très diminuée: invalidité inéluctable. GENERALITES

3 Espérance médiane de vie d’un hémophile sévère: –1920: 11,4 ans –1960: 25 ans –1970: 56 ans –1980: 68 ans –1990: 49 ans Fréquence –Hémophilie A: 1 pour 5000 garçons –Hémophilie B: 1 pour 30 000 garçons.

4 Transmission récessive liée au sexe Sur le chromosome X Hommes hémophiles et femmes conductrices de l’hémophilie Attention à la situation « Homme hémophile + Femme conductrice » GENETIQUE

5 Homme hémophile XY Femme normale XX Femme conductrice XX Homme normal XY environ 30% d’hémophilie de novo: le plus souvent mutation dans le spermatozoïde du grand père maternel. GENETIQUE

6 Sévèrité proportionnelle au taux de facteur VIII ou IX –Taux stable dans le temps –Taux identique dans la même famille. –Hémophilie: sévère: < 1 %: hémorragies spontanées modérée: 1 à 5 %: hémorragies plutôt provoquées mineure: 6 à 30 %: hémorragies toujours provoquées minime: > à 30 %: hémorragies exceptionnelles CLINIQUE

7 –Forme sévère: Naissance: accidents hémorragiques rares mais graves (SNC) Hémorragies avant la marche: circoncision, plaies de la bouche et de la langue. Diagnostic différentiel: enfant battu Enfance: hématomes cutanées, hématomes musculaires, HEMARTHROSES ++(80% des accidents hémorragiques). Hématuries. Hémorragie du SNC. Hémorragies incoercibles après trauma, chirurgie. Fréquence: 1 à 10 accidents par mois

8 Nos objectifs éviter ça

9 –Formes modérées et mineures: Hémorragies provoquées par des petites lésions ou des traumas modérés. Accidents spontanés rares. Pas de séquelles articulaires Féquence: rythme des accidents très variable de 0 (hémophilie mineure) à une dizaine (hémophilie modérée) provoqués par des traumatismes.Méconnaissance fréquente des accidents hémorragiques non repérés comme tel par la famille. Gravité au cours des interventions chirurgicales si hémophilie méconnue.

10 TCA augmenté –TP normal –TS normal –Dosage des facteurs du TCA: VIII, IX, XI, XII. –Mélange témoin+malade: normalisation du TCA. –Diagnostic différentiel: Maladie de Willebrand. DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

11 –Uniquement si hémophilie familiale connue. –Diagnostic de conductrice Probabilité: conductrice obligatoire Hémostase VIII / Wag. < à 0,7. Analyse génétique –Recombinaison de l’intron 22 –Si mutation connue: diagnostic direct par amplification. –Polymorphisme intra ou extra génique qui nécessite une famille informative. –Diagnostic anténatal Diagnostic de sexe: 8 semaines Etude des villosités choriales: 10 semaines Prélèvement de sang fœtal de la 16-18° sem. d’aménorrhée et dosage du VIII. PREVENTION DE L’HEMOPHILIE

12 Apporter le facteur déficient: Concentres de facteur VIII ou IX –Origine plasmatique Haut degré de purification Inactivation virale par pasteurisation, traitement par les solvants détergents –Origine génétique Transfection du gène du VIII ou du IX dans des cellules de mammifères. Purification du surnageant. Stabilisation par l’albumine Stabilisation albumine-free Transfection dans des cellules végétales. TTT DE L’HEMOPHILIE

13 –Types de traitement A la demande: Perfusion de facteurs après chaque accident hémorragique. Prophylactique –Chez l’enfant une perfusion 3 fois par semaine. –Avant une chirurgie et jusqu’à cicatrisation complète »Toutes les 8 ou 12 heures pour le VIII »Toutes les 12 heures pour le IX

14 Dans l’hémophilie mineure –Desmopressine: Minirin en IV ou Octim en spray nasal. Libère les réserves de VIII et augmente le taux de base d’un facteur 3 à 5.

15 RISQUE RESIDUEL? Virus non sensibles aux procédés de Réduction virale (virus nus et SD; certains virus nus et chauffage), mais filtration nanométrique maintenant sur certains médicaments plasmatiques Charge virale trop importante (débordement des capacités de réduction virale) Virus inconnus Autres contaminants d'origine plasmatique ou de la culture cellulaire Produits utilisés au cours de la production pour purification, réduction virale, stabilisation,... Protéines de souris (immunopurifiés, recombinants) Protéines de hamster et bovines, DNA,... (recombinants) Agents transmissibles non conventionnels (ATNC) L’inconnu à venir …

16 Prophylaxie : Les Bases de la Réflexion RATIONNEL : Prévenir les hémarthroses spontanées et l’arthropathie hémophilique en transformant l’hémophilie sévère en hémophilie modérée. MOYENS : Substitution x 3 / semaine (F. VIII) F. VIII résiduel > 1 U / dl OBSTACLES : Risques thérapeutiques (Virus, agents émergents ? ) Accès veineux, acceptation Surcoût immédiat = x 2 à 3 (Concentrés AH) Acceptation de risques et inconvénients immédiats pour des intérêts à long terme ?

17 Traitement préventif –Pas d’IM, pas d’intra artérielle, de ponction veineuse centrale. –Vaccins en SC –Ponction veineuse périphérique: compression 10 minutes –Pas d’aspirine –Sports violents contre-indiqués –Profession adaptée Surveillance biologique du traitement –En cours de chirurgie, dosages du facteur VIII ou IX + TCA juste avant la perfusion suivante au moins une fois par jour.

18 Recherche d’un inhibiteur spécifique du VIII ou du IX. –Allo anticorps qui se développe chez environ 15% à 30% des hémophiles A sévères généralement après 50 JCPA Jours de Contact avec le Produit Antihémophilique. –Dépistage par 1 TCA sur un mélange plasma du patient et d’un plasma témoin après 1 H d’incubation à 37°. –Titrage en unités Bethesda en recherchant la dilution du plasma du patient qui entraine la consommation de 50% du VIII contenu dans plasma témoin normal.

19 Traitement d’un hémophile avec inhibiteur. –Saturation de l’inhibiteur (si < 5U bethesda) –VII activé recombinant Novoseven ( si > 5U bethesda) Bilan virologique: –HIV, HCV –Agents transmissibles non conventionnels –Vaccination HBC, HAV.

20 Facteur Tissulaire VII VIIa IX Xa PL V II IIa Fibrinogène FIBRINE IXa PL VIII Contact XII XIIa XI XIa X

21 VIIa Novoseven IX Xa PL V II IIa Fibrinogène FIBRINE IXa PL VIII Contact XII XIIa XI XIa X

22 La tolérance immune (TI) Définition : injections régulières, au long cours de F VIII (F IX) ayant pour but l’éradication de l’anticorps avec restauration de l’efficacité clinique et biologique des concentrés de F VIII (F IX) Traitement apparu en 1976 (Brackmann) Action par modification de la réponse immune

23 Urgence –Tout hémophile doit avoir une carte avec type, taux, inhibiteur. –Appel systématique du spécialiste du Centre Régional de Traitement de L’Hémophilie. –Bilan sanguin. –Ne pas faire attendre un hémophile –Ne pas attendre pour substituer Avant un examen complémentaire et un geste invasif. Toujours substituer en cas de taumatisme.

24 Les coûts (adultes) Intervention chirurgicale –HA sans ACC : 100 000 Euros –HA avec ACC : 450 000 Euros Consommation annuelle – HA sans ACC : 80 000 Euros – HA avec ACC : 300 000 Euros