AMENORHEES D’ORIGINE ENDOCRINIENNE

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1 AMENORHEES D’ORIGINE ENDOCRINIENNE
Anomalie dans le régulation de la fonction gonadique : origine hypothalamique et origine hypophysaire = insuffisance gonadotrope origine ovarienne = insuffisance gonadique Excès d’androgènes : - dysovulation par rétrocontrôle sur cyclicité des gonadotrophines +/- effet direct sur folliculogénèse ?

2 Sources d’androgènes chez la femme
ovaire (25% testostérone): --thèque interne (LH) : -formation d’androstènedione (AD) converti en testostérone (17ß hydroxysteroide deshydrogénase) androgènes produits par la thèque : substrat pour la granulosa pour conversion en estrogènes (aromatase - FSH) - cortex surrénalien : DHEA et SDHEA +++, AD, testostérone (25%) Tissus péripheriques : DHEA précurseur pour formation d’AD et de testostérone (50%)

3 thèque granulosa Thèque interne : Synthèse d’androgène
Granulosa: Aromatisation Chol Chol P Liquide folliculaire P Sang E2 T T E2 thèque granulosa

4 Dosage testostérone : testostérone totale = T libre + T liée albumine + T liée TeBG ( TeBG = binding globulin) attention : hyperinsulinisme, obésité : diminution TeBG  T totale faussement non augmentée

5 CAS CLINIQUE 1 Une jeune femme de 31 ans, vous consulte pour infertilité depuis 3 ans. Son mari a fait un spermogramme, qui est normal. A l’interrogatoire, ménarches à 12 ans, puis cycles de 35 à 45j, cycles réguliers sous pilule de 17 à 28 ans. A l’arrêt de la pilule : OSM puis amenorrhée depuis 6 mois. A l’examen, poids 85 kgs, IMC 30. Il existe une pilosité ombilico pubienne et péri-mammelonnaire. 1/Qu’évoquez-vous ?

6 SOPK Mais aussi Syndrome de Cushing Bloc en 21 hydroxylase

7 2° Quels examens complémentaires demandez-vous ?

8 ß HCG plasmatique = systématique
en 1ère partie de de cycle +++ (J1-J10) Androgènes testostérone totale TeBG, 4 androstenedione, 17 OH progestérone Test au progestatif : CLU LH, FSH, E2 (1ère partie de cycle +++) dans SOPK : LH/FSH , E2 normal Prolactine

9 Glycémie à jeun, bilan lipidique : Syndrome métabolique
Échographie ovarienne : comptage folliculaire en 1ère partie de cycle Rq : AMH (hormone anti-mullérienne): orientation diagnostique supplémentaire mais non remboursé

10 Quels sont les critères qui définissent le syndrome métabolique ?

11 Définition du syndrome métabolique / NCEP ATP III
Association de 3 des facteurs suivants: -TT > 102 cm (ho) ou > 88 cm (fe) - TG  1.50 g/l - HDL < 0.40 (ho), < 0.50 g/l (fe) - TA  130/85 mmHg GAJ  1.10 g/l (National Cholesterol Education Program américain)

12 Quels sont les critères échographiques du SOPK ?

13 Echographie pelvienne endovaginale:
gros ovaires (S > 5 cm2, V > 10 cm3) > 12 follicules périphériques de 2 à 9 mm hypertrophie du stroma

14 3° Quelle prise en charge proposez vous ?

15 Prise en charge de l’obésité
mesures hygiéno diététiques activité physique Prise en charge de l’insulinorésistance metformine si troubles de la régulation glucidique Si absence de réponse et désir de grossesse stimulation ovarienne par citrate de clomiphène = Clomid®

16 Si pas désir de grossesse et hirsutisme :
Traitements locaux (épilation laser, électrique) Et/ou anti-androgènes ( androcur + oestrogènes, spironolactone) À discuter avec la patiente

17 Critères diagnostiques SOPK (Rotterdam): 2/3 critères :
Oligo-anovulation = troubles règles Hyperandrogénie clinique et /ou biologique Aspect polykystiques des ovaires en échographie Fréquent femme/10 à 20, prédisposition familiale, débute à la puberté Physiopatho ? Blocage maturation des follicules antraux (pas de pic préovulatoire E2/LH) : dysovulation + production excessive androgènes hyperinsulinisme associé

18 CAS CLINIQUE 1 bis Une jeune femme de 31 ans, vous consulte pour infertilité depuis 3 ans. A l’interrogatoire, ménarches à 12 ans, puis cycles de 45j, cycles réguliers sous pilule de 17 à 28 ans. A l’arrêt de la pilule : OSM de nouveau puis amenorrhée depuis 5 mois. A l’examen, poids 55 kgs, BMI 23. Il existe une pilosité ombilico pubienne, des cuisses et péri-mammelonnaire.

19 Le bilan biologique retrouve :
beta HCG négatif, prolactine normale FSH, LH, E2 normaux Testostérone 1.5 N, AD 3N CLU normal Echographie ovarienne : OD 4.3 cm2 porteur de 5 follicules de 2-9mm, OG : 4.8 cm2 porteur de 4 follicules 2-9mm Qu’évoquez-vous, quel examen biologique manque-t’il?

20 Bloc en 21 hydroxylase 17 OH progestérone

21 ACTH Cholestérol Aldostérone Pregnenolone Progestérone
21OHase Pregnenolone Progestérone Deoxycortico- sterone = DOC Corticostérone 21OHase 17OH Pregnenolone 17OH progestérone 11-deoxycortisol Cortisol DHEA AD Estrone Androstene diol Testostérone Estradiol

22 Autosomique récessif (1/1000 à 1/2000) 2 formes cliniques :
forme à révélation tardive : hyperplasie surrénalienne (déficit relatif en cortisol ACTH), excès d’androgènes : hirsutisme (80%), troubles règles (35%-50%) ou pas de signes Formes précoces « classiques » : ambiguité sexuelle naissance avec ou sans perte de sel – dépistage systématique en néonatal Diagnostic biologique : 17OH progestérone 1ère partie cycle (croise sinon avec progesterone du corps jaune) + /- test Synacthène (seuil 17OHP >10 ng/ml) AD et testostérone augmentées modérement Cortisol : normal mais réponse souvent altérée à l’ACTH

23 Expression phénotypique (double hétérozygote ou homozygote) est conditionné par la mutation la moins sévère : (M : mutation modérée, SV : mutation sévère virilisante, SW sévère avec perte de sel) forme tardive : M/M ou M/SV ou M/SW Forme virilisante pure : SV/SV Forme avec perte de sel : SW/SW Risque pour descendance si conjoint hétérozygote pour la forme classique : prévalence dans la population générale : 1/50

24 CAS CLINIQUE 2 Une femme de 25 ans consulte pour aménorrhée et hyperpilosité depuis quelques mois. On est marqué d’emblée par un hirsutisme marqué coté à 20/36 par le score de Ferriman et Gallway. Il existe une alopécie avec golfes frontaux. Il n’y a aucun antécédent d’OSM. Le poids est normal. 1° Que faut il suspecter?

25 Hyperandrogénie tumorale
sur le caractère récent sur l’importance des signes Soit tumeur virilisante ovaire Soit tumeur surrénalienne (corticosurrénalome bénin voire carcinome surrénalien) avec production androgènes associée à un hypercortisolisme

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27 AUTRES SIGNES D’HYPERANDROGENIE
- acné, hyperséborrhée -  masse musculaire - gravité de la voix - hypertrophie clitoridienne dans les hirsutismes sévères

28 2° Que demander comme dosages?

29 testostérone et TeBG, 4 androsténedione,
CLU/24h, SDHEA 17-OH P LH, FSH, E2

30 3° Que faire comme examens paracliniques ?
La testostérone est très élevée à 2,5 ng/ml (<0,8) Les autres androgènes sont normaux 3° Que faire comme examens paracliniques ?

31 Le plus probable devant une hypertestostéronémie
Isolée = ovarien Echographie pelvienne Si normale, scanner surrénalien Si normal, IRM ovarienne

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33 I/ Que suspectez vous ? CAS CLINIQUE 3
Une femme de 25 ans consulte pour amenorrhée secondaire à l’arrêt de la pilule depuis 6 mois. Elle signale une galactorrhée bilatérale multi-canalaire apparue depuis quelques mois. Elle n’a pas d’ATCD en dehors d’un surpoids. A l’interrogatoire, elle signale des céphalées invalidantes et des troubles visuels apparus depuis quelques mois. I/ Que suspectez vous ?

34 1/ hyperprolactinémie due à un macroadénome hypophysaire
galactorrhée bilatérale, multicanalaire infertilité/ amenorrhée céphalées troubles visuels

35 II/ Quelles sont les autres causes que l’on
doit suspecter en l’absence de troubles visuels?

36 1/ cause médicamenteuse
TJS vérifier les traitements en cours Neuroleptiques, anti-émétiques, antidépresseurs opiacés, cimétidine Antihypertenseurs : Verapamil, Aldomet 2/ Autres causes d’hyperprolactinémie microprolactinome macroprolactinémie ou big-big prolactine (asymptomatique) (IRC hypothyroidie: exceptionnelles) 3/ grossesse

37 III/ La prolactine est dosée à 300 ng/ml (N<20).
Que faites vous ?

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39 Traitement chirurgical ? médical ? Plus l’adénome est gros plus le traitement est médical (par agonistes dopaminergiques : Dostinex®, Norprolac®) Pour microprolactinome , choix du patient chirurgical ou médical

40 CAS CLINIQUE 4 Une jeune fille de 18 ans, nulligeste, nullipare, vous consulte car elle n’a plus ses règles depuis 6 mois. 1° Comment menez-vous votre interrogatoire ?

41 Histoire des cycles menstruels Rapports sexuels
ATCD personnels et traitements (radiothérapie, chimio, maladies chroniques, endocrinopathies) Mode de vie Signes cliniques : d’hypoestrogenie (bouffées de chaleur, …) d’hyperandrogénie - céphalées, troubles visuels

42 2° Qu’allez-vous rechercher à l’examen clinique ?

43 Galactorrhée Hirsutisme, acné, hyperséborrhée P, T, IMC CV au doigt

44 3° Quels examens complémentaires simples
demandez-vous dans un premier temps ?

45 ß HCG plasmatique E2 , FSH, LH PRL test au progestatif ( teste la carence oestrogénique) Si hirsutisme, androgènes

46 Le bilan montre: FSH à 4 UI/ml (2-11)
et LH à 3 UI/ml (3-8). un taux d’E2 bas (<15 ng/ml). La prolactine est à 10 ng/ml. Il n’y a pas d’hyperandrogénie clinique 4° De quel type d’aménorrhée ou hypogonadisme s’agit-il ?

47 Aménorrhée d’origine haute
ou Insuffisance gonadotrope Hypogonadisme hypogonatrope ( soit  hypophysaire, soit  hypothalamique ) 5° Quel examen demandez-vous ?

48 L’IRM hypophysaire que vous avez demandé n’a
révélé aucun processus ni intra ni suprasellaire. 5° Quelles sont vos hypothèses diagnostiques, et quelles sont les données de l’anamnèse, ou de l’examen physique à rechercher ?

49 Origine hypothalamique fonctionnelle:
- sport intense - IMC  anorexie mentale (IMC < 16 ) - IMC N  restriction des apports en lipides, taux de masse grasse corporelle insuffisant

50 6° Quelle cause faudrait il évoquer en cas
d’aménorrhée primaire a/ avec E2 bas ? b/ avec E2 normal?

51 a/ Insuffisance gonadotrope d’origine génétique (impubérisme) :
- contexte familial (mutation du R GnRH…) anosmie (syndrome de Kallmann) b/ Anomalie du tractus génital: imperforation hymenéale , cloison vaginale

52 Qu’ elles sont vos hypothèses chez cette patiente?
CAS CLINIQUE 5 Une jeune femme de 22 ans consulte pour aménorrhée. depuis 5 mois. Elle a vu s’installer une oligospanioménorrhée depuis 3 ans. Elle signale des bouffées de chaleur. Elle a des antécédents - de dysplasie congénitale de hanche opérée de leucémie aigue à l’âge de 15 ans de thyroïdite d’Hashimoto IMC normal, test de grossesse -, pas de galactorrhée, Pas de signes d’hyperandrogénie. Qu’ elles sont vos hypothèses chez cette patiente?

53 Insuffisance ovarienne primitive prématurée
- d’origine toxique ? - d’origine auto-immune ?

54 Quel dosage faites-vous pour confirmer votre diagnostic ?

55 La FSH : elle est à 90 mUI/l. Elle vous demande si elle pourra avoir des enfants ? Par don d’ovocyte Ou par adoption

56 Que proposez vous comme traitement ?

57 Traitement hormonal substitutif associant -un oestrogène
-un progestatif Ex : association combinée Ou estroprogestatifs de type pilule (mais à visée d’estrogénisation)

58 La patiente ne veut pas de médicaments.
Que lui dites vous pour la convaincre?

59 Maintien de l’imprégnation estrogénique
( trophicité vaginale ( trophicité mammaire Prévention de l’ostéoporose+++

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61 CAS CLINIQUE 6 Une mère vous amène en consultation sa fille âgée de 17 ans et demi pour aménorrhée Iaire. Vous remarquez tout de suite sa petite taille. Elle a des ATCD de malformation rénale. 1° Quelle syndrome évoquez vous ? Que recherchez vous comme autre signes cliniques ?

62 Turner -petite taille (142 à 144 cm adulte) anomalies squelette : bradymétacarpie du 4è métacarpien, thorax élargi, cubitus valgus tissus mous : antécedent de lymphoedème des extrémités, de pterigium coli, implantation basse cheveux naevi cutanés

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64 2° Qu’attendez vous du bilan gonadotrope?
FSH élevée 3° Comment confirmez-vous votre diagnostic ? caryotype

65 45 X0 homogène (le plus fréquent)
ou en mosaïque plus rarement 46 XX avec anomalie de structure de l'X ( délétion du bras court, X en anneau) présence d'un Y : 46 XY/45 X ou de sry (visible par FISH) : attention risuqe de gonadoblastome

66 4° Y a t-il d’autres anomalies à rechercher ?

67 Cardiaques : bicuspidie aortique, coarctation aorte ( risque dissection +++)
Auto-immunité Thyroïdite auto-immune (Ac anti-TPO +) : 7 fois plus fréquente Diabète type 1 Maladies inflammatoires du tube digestif : RCH, Crohn Anomalies métaboliques Hypercholestérolémie HTA (12 à 37%), Surpoids, Intolérance au glucose et diabète type 2 Malformations rénales Autres Ostéoporose , Scoliose Hypoacousie de perception (dégénérescence cochléaire) Hypoacousie de transmission (otites moyennes) Episodes dépressifs

68 5° Quelle en est la prise en charge ?

69 Substitution hormonale oestroprogestative Si désir de grossesse:
bilan cardiaque préalable++ ETT /IRM cardiaque - Si FSH N (capital folliculaire)  stimulation ovarienne - Sinon, dons d’ovocytes Traitement du syndrome métabolique Mesures hygiénodiététiques +++; metformine Surveillance cardiovasculaire, thyroïdienne Bilan complet tous les 5 ans

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