MEDICAMENTS DE LA DOULEUR (Niveau II et III : Les Opiacés)

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1 MEDICAMENTS DE LA DOULEUR (Niveau II et III : Les Opiacés)
LS 5-5 Douleur inflammation Sophie LIABEUF

2 Catégories Niveau 3 : opiacés majeurs
(morphine et autres opioïdes forts), ± analgésiques non morphiniques. = douleurs sévères à très sévères. Niveau 2 : antalgiques opioïdes faibles (codéine, dextropropoxyphène, tramadol), ± analgésiques non morphiniques. = douleurs modérées à sévères. cette association a été retirée d’une partie du marché européen pour cause de décès liés à des intoxications volontaires ou accidentelles, entrainant notamment dépression respiratoire, troubles de la conduction cardiaque, voire insuffisance rénale chez les patients âgés. Alors que l'Agence Européenne des Médicaments (EMA) constate entre 200 et 300 décès par an en Suède et en Angleterre, on en dénombre en France environ 65 par an, cette différence étant liée pour L’Afssaps et pour l’Académie de Médecine à une plus faible utilisation déviante, à un mode de conditionnement et les conditions de délivrance de ces médicaments différentes en France. Retiré du marché en 1er novembre 2011 Or cet antalgique de palier 2 commercialisé depuis 1964 était parfaitement ancré dans les habitudes antalgiques des patients douloureux et de leur médecin puisqu'en 2008 par exemple, il s'est vendu 70 millions de boîtes du médicament. Depuis, 45 % de ces prescriptions ont glissé vers le paracétamol (mais à quelles doses ?) et 55 % vers les antalgiques de niveau 2, de type tramadol pour 20 %, codéine 20 % et lamaline 18 %. Niveau 1 : analgésiques non morphiniques (paracétamol, salicylés ou autres AINS, etc.). = douleurs faibles à modérées, action « périphérique » .

3 Médicaments de la douleur
ANTALGIQUES OPIOIDES

4 Mécanisme d’action Action sur récepteurs opioïdes : récepteurs μ, δ, κ couplés aux protéines Gi. ⇒ ↓ AMPc, ouverture canaux potassiques, fermeture canaux calciques ⇒ inhibition au niveau cellulaire. Récepteurs opioïdes niveau SNC, moelle épinière, SNP. Analgésie se traduit par : élévation du seuil de perception de la douleur, dénaturation du message douloureux, dépression des réactions corticales et sous-corticales.

5 Indications Douleurs modérées. Douleurs sévères.
Douleurs très sévères. Douleurs rebelles. Douleurs aiguës : chirurgie, infarctus du myocarde, geste douloureux, etc. Douleurs chroniques : cancers.

6 ANTALGIQUES DE PALIER II
Médicaments de la douleur ANTALGIQUES DE PALIER II

7 Antalgiques de Palier II
Opiacés faibles (agonistes partiels) : codéine, tramadol. Agonistes-antagonistes : nalbuphine : voie injectable uniquement.

8 Codéine Dérivé hémi-synthétique de la morphine = palier II Exceptionnellement seule mais le plus souvent en association avec le paracétamol dans de très nombreuses spécialités (ex : Efferalgan codéine®, Klipal®, Lindilane®, Codenfan® sirop…). A rapprocher ibuprofène-codéine (Antarène- Codeine®) aspirine-codéine (Aspégic-codéine®). La codeine est un agoniste opioide de faible puissance

9 Codéine Transformation en Morphine par le cytochrome P450 2D6 (Attention polymorphisme). Effet analgésique 10 fois plus faible que la morphine, durée d’action 4h environ. Très proche, la dihydrocodéine d’action comparable (Dicodin®). Effets indésirables constipation, nausées, somnolence, risque toxicomanogène réel mais limité, éviter prise très prolongée. Utilisé comme antitussif. Son principal métabolite , la codéine 6 glucuronide ne contribue pas à son effet analgésique. Il s’agit plutot d’un autre de ses métabolites, la morphine qui confére à la codéine ses propriétés analgésiques. Transformation via le CYP 2D dans proportion 2 à 10%). Avec ce CYP 2D6 il existe un polymorphisme génétique c a d que 5 à 10% cde la pop caucasienne ne possèdent pas un CYP 2D fonctionnale. Mais aussi des interactions médicamenteuses quand des médic ayant une forte affinité pour le CYP 2D (ex paroxétine), codeine pas métabolisé à son rythme normal. Problème d’inactivité ou d’activité insuffisante.

10 Tramadol Tramadol Topalgic® , Contramal®, Zamudol®
Association au paracétamol 37, 5 / 325 mg (Ixprim®, Zaldiar®) Liste I comme codéine. Mécanisme d’action Inhibition de la recapture des monoamines, agoniste partiel des récepteur μ. Voie d’administration Utilisable par voie orale sous forme de gélules (mais aussi cp orodispersibles, cp effervescents, sécables, solution buvable, formes LP) Qaualifié d’analgésique central atypique : cet agent et son métabolite se lient au récepteur mu, la molécule mère inhibe la recarpture de la sérotonine et de la noradrenaline 10

11 Tramadol Tramadol Pharmacocinétique
Métabolisme hépatique, métabolite actif. Elimination urinaire. Liaison aux protéines plasmatiques : 20%. ½ vie : 6 heures. Précaution d’emploi Insuffisance hépatique, rénale et > 75 ans, épilepsie non équilibrée. Métabolisation par le CYP2D6, son principal métabolite est un est opioide plus puissant que la molécule mére. Problème avec polymorphisme et interaction médicamenteuse, efficacité amoindri

12 Tramadol Effet indésirables Risque de dépression respiratoire faible.
Principal EI : nausées, vomissements Potentiel de dépendance mal connu (éviter prise prolongée). Risque (rare) de convulsions. - d’effects constipants que les autre opioides Éviter l’association aux IRS et C-I avec IMAO. IMAO antidépresseurs

13 Morphinomimétiques dits faibles
Opium + paracétamol + caféine = Lamaline® Gélules, suppositoires. Analgésique opioïdes faibles, liste II. Réduire dose si insuffisance respiratoire chronique et chez les patients âgés.

14 Médicaments de la douleur
MORPHINE

15 Pharmacocinétique : morphine
Biodisponibilité faible : environ 30% (effet de 1er passage hépatique important). Fixation protéique modérée. Métabolisme hépatique : excrétion urinaire des métabolites, demi-vie ≈ 2 heures, métabolite actif : morphine-6-glucuronide, élimination du métabolite diminuée si insuffisance rénale. Rechercher la dose utile en montant progressivement. Morphine : opioide de référence pour comparer l’analgéise entre opioides Biotransformation par glucuronidation en morphine 3 glucuronide (M3G) eà raison de 6¨% et en morphine 6 glucuronide (M6G) à raison de 10% et autre. La M6G est un agoniste des R opioides possédant moitié de la puissance analgésique de la molécule mére. Attention à l’accumulation possible des 2 métabolites en cas d’IR 15

16 Effets pharmacologiques
Antalgie (euphorie liée à l’action antalgique). Sédation (excitation psychomotrice à faibles doses ou chez l’enfant). Dépression respiratoire centrale. Action psychodysleptique (euphorie, dysphorie), halluci- natoire à doses élevées. TOXICOMANOGENE tolérance / accoutumance, dépendance psychique, dépendance physique. 16

17 Effets pharmacologiques
Dépression des centes de la toux (Antitussif). Bronchoconstriction. Action sur le centre du vomissement : stimulatrice à faible dose, dépressive à forte dose. Baisse du péristaltisme intestinal. Myosis. Hypothermie, hyperglycémies, etc. 17

18 Effets indésirables de la morphine dans le traitement de la douleur
Constipation extrêmement fréquente (jusqu’à 85%) (prévention systématique par laxatif). Nausées et vomissements également fréquents (50- 60%) associer des antiémétique. Sédation chez ¼ des patients en début de traitement. Hallucinations et confusions plus rares (sujets âgés). Rétention urinaire (+++ si obstacle urétro-prostatique).

19 Effets indésirables de la morphine dans le traitement de la douleur
Tolérance : nécessité d’augmenter les doses pour même effet analgésique. Pharmacodépendance assez rare tout au moins chez les patients douloureux (possible après 1 à 2 semaines avec risque de syndrome de sevrage dans les 12 h après l’arrêt. Dépression respiratoire tout à fait exceptionnelle, nécessité d’une augmentation progressive des doses (accoutumance).

20 Règles d’utilisation Adapter les doses en fonction de l’efficacité, et de la tolérance. Evaluer fréquemment. Choisir la forme à la cinétique d’action la plus adaptée à l’évolution dans le temps de la douleur. Evaluation fréquente de la douleur.

21 Règles d’utilisation Surveiller l’apparition d’une dépression respi-ratoire : mesurer fréquence respiratoire, pupilles. Prévenir ou surveiller les effets constipants, émétisants. Chez le sujet âgé, diminuer la posologie initiale (demi-dose).

22 Règles de prescription
Ordonnances sécurisées (opiacés forts, antalgiques de palier III). Morphine parentérale : 7 jours max. Morphine orale : 14 jours. Morphine LP : 28 jours.

23 Ordonnance Sécurisée (version Hospitalière)
Éléments de sécurisation : Identification pré-imprimée du prescripteur, N° d’identification du lot d’ordonnances, Carré pré-imprimé où est indiqué le nombre de médicaments prescrits. Stupéfiants « substances à risque toxicomanogène et quelques psychotropes » identifié de façon identique à la liste I . Stockage armoires fermées à clé et sécurisées Ordonnance sécurisée (production entreprise certifiée) Date. Identification du prescripteur pré imprimée en bleu, adresse + n° ADELI prescripteur + n° tel. Nom, prénom et âge du patient. Numérotation permettant d’identifier le lot d’ordonnances. Carré pré imprimé en micro lettres pour indiquer le nombre de médicaments prescrits. Nom de la spécialité. Indiquer en toutes lettres : le nombre d’unité par prise, nombre de prises et dosage. Durée de traitement. Signature.

24 Contre-indications +++
Chaque fois que l’on peut prescrire un analgésique non toxicomanogène. Insuffisance respiratoire chronique et aiguë. Femme enceinte ou allaitante, sauf nécessité. Insuffisance hépatique et rénale.

25 Formes disponibles Morphine à libération rapide : MORPHINE buvable,
SÉVRÉDOL, ACTISKÉNAN. Morphine à libération prolongée : MOSCONTIN, SKÉNAN LP.

26 Modalités d’administration de la morphine
Voies parentérales sous-cutanée et intraveineuse : tmax en 10 à 20 minutes en sc, immédiat en iv. (chlorhydrate ou sulfate, action équivalente) durée d’action 3 à 5h après sc, 2 à 3 après iv, utilisation en perf sc (pompe). Règle des 28 jours pour la voie orale : Formes retard de sulfate de morphine : Moscontin® LP comprimés à 10, 30, 60, 100 et 200 mg, Skénan® gélules avec les mêmes dosages Forme à durée d’action de 24 heures : (Kapanol® LP, gélules à 20, 50 et 100 mg). Biodisponibilité : 30% X 3 par rapport à la dose parentérale Formes d’action immédiate et brève : (délai 30 min, durée 4h) : MORPHINE buvable ( Oramorph 8 gouttes = 10 mg, Morphine Cooper amp buvables 10 ou 20 mg, ACTISKENAN gélules 5, 10, 20, 30 mg, SEVREDOL cp sécables10, 20 mg

27 AUTRES ANTALGIQUES DE PALIER III
Médicaments de la douleur AUTRES ANTALGIQUES DE PALIER III

28 Opiacés forts et buprénorphine
Hydromorphone Sophidone®. résistance / intolérance à la morphine (7,5 fois plus puissant). Propriété pharmaco semblable à la morphine Oxycodone Oxycontin® (2 fois plus puissant). En cas de résistance ou en alternance avec la morphine. Adulte à partir de 18 ans. 28

29 Opiacés forts et buprénorphine
Fentanyl dispositifs transdermiques : Durogesic® (bonne absorption transdermique) Biotransformé par le foie par le CYP3A4 Rapidité d’action et courte durée d’action  douleur aigue Buprénorphine Agoniste m –antagoniste k. Bonne absorption voie transcutanée Temgesic® : antalgie. Subutex® : substitution aux opiacés. 29

30 Morphiniques puissants
Dextromoramide Palfium® et la Péthidine Dolosal ®. Utilisées par voie injectable. L’activité analgésique de ces molécules est puissante mais le risque toxicomanogène également. Avec les 2, hypotension orthostatique.

31 Analgésiques morphiniques à effet agoniste et antagoniste
Nalbuphine Nubain® Uniquement injectable mais avec une meilleure maniabilité. Moins de risque de dépendance.

32 Médicaments de la douleur
ANTAGONISTE

33 Antagonistes NALOXONE (Narcan®)
Antagoniste spécifique et compétitif de la morphine. Traite le surdosage aux opiacés. Action immédiate, courte durée (nécessité de traitement d’entretien).

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36 Autres traitements anti douleurs

37 Les antidépresseurs en première intention dans les douleurs neurogènes
neuropathies périphériques - douleur de désafféren-tation. action antalgique rapide (48 heures) indépendante de l'effet thymoanaleptique. Indications migraines, algies faciales, certaines douleurs rebelles d'origine cancéreuse. les plus efficaces : tricycliques (imipramine, clomipramine, ...), à des doses de 75 à 150 mg (augmentation progressive). les mieux tolérés : IRS (fluoxétine, paroxétine, etc.). L’effet antalgiques semblent plus important quand l’agent inhibe la recapture de la sérotonine et de la noradrenaline

38 Les antiépileptiques lLeurs places dans l'arsenal anti douleur est justifiée par l'efficacité de la carbamazépine dans la névralgie du trijumeau. SSeraient également efficaces dans : les douleurs neuropathiques, dans certaines douleurs à caractère paroxystique. Carbamazepine biotransformée par le CYP450 mais également inducteur puissant, suceptible de causer des interactions médicamenteuses.

39 Les myorelaxants Tétrazépam (Myolastan®); Méphénésine (Décontractyl®)
Globalement bien tolérés mise à part une somnolence induite. Agissent en diminuant les réflexes médullaires polysynaptiques qui génèrent des contractions musculaires réflexes souvent douloureuses. Prescription généralement courte, jamais systématique.