Les anti-intégrines : un nouveau mode d’action

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1 Les anti-intégrines : un nouveau mode d’action
Maryan Cavicchi Créteil

2 Liens d’intérêt Laboratoire Takeda : orateur
Laboratoire Abbvie : orateur, Board, financement de congrès Laboratoires MSD : financement de congrès Laboratoire Hospira : financement de congrès Laboratoire Biocodex : financement de congrès Laboratoire Norgine : financement de congrès Laboratoire Mayoli : financement de congrès Laboratoire Ferring : financement de congrès Cette présentation n’engage que son auteur et ne saurait mettre en cause la responsabilité de Takeda France

3 Les anti-intégrines Ciblent les intégrines leucocytaires
Empêchent leur liaison aux protéines d’adhésion vasculaires Inhibent le recrutement des leucocytes sur le site inflammatoire Effets anti-inflammatoires Natalizumab (Tysabri®) Vedolizumab (Entyvio®) Etrolizumab

4 Historique du Natalizumab
IgG4 anti-α4 intégrine Inhibe le recrutement lymphocytaire Au niveau digestif: MadCAM-1 Au niveau cérébral : VCAM-1 AMM dans la sclérose en plaque en Europe mais aussi dans la maladie de Crohn aux USA

5 Natalizumab induction and maintenance therapy for Crohn's disease (Sandborn et al, NEJM 2005)

6 Natalizumab induction and maintenance therapy for Crohn's disease (Sandborn et al, NEJM 2005)

7 Leucoencephalopathie multifocale progressive (LEMP)

8 Le Vedolizumab : spécifique du tube digestif
Ac monoclonal humanisé IgG1 anti-α4β7 Inhibe le recrutement des lymphocytes T sur les sites inflammatoires digestifs Voie intraveineuse Demi-vie : h

9 Recrutement lymphocytaire dans le tube digestif
7-integrin

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11 Gemini I et II : critères d’inclusion
RCH 18-80 ans RCH > 15 cm Score Mayo global 6-12 Score Mayo endoscopique 2 et plus Echec CTC, IS ou anti-TNF Crohn CDAI entre 220 et 450 Et au moins un des critères suivants : CRP > 2,87 mg/L, au moins 3 ulcérations creusantes, au moins 10 ulcérations aphtoïdes

12 Fréquence des selles 0 : normale 1 : 1 à 2 selles en plus du nombre habituel 2 : 3 à 4 selles en plus du nombre habituel 3 : >5 selles en plus du nombre habituel Présence de sang dans les selles 0 : absent 1 : < 50% des émissions 2 : > 50% des émissions 3 : sang pur par l'anus Appréciation globale de la gravité 0 : quiescente 1 : activité légère 2 : activité modérée 3 : maladie sévère Evaluation de la sévérité des lésions endoscopiques  (lors d’une rectosigmoïdoscopie) 0 : normal ou maladie inactive 1 : anomalies légères  (érythème, diminution de la trame vasculaire, légère fragilité) 2 : anomalies modérées (érythème franc, disparition de la trame vasculaire, fragilité, érosions) 3 : anomalies sévères  (saignement spontané, ulcérations)

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17 Le Vedolizumab (ENTYVIO®) en pratique
AMM européenne: « Forme active modérée à sévère de RCH ou Crohn, chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par anti-TNF » Commission de transparence HAS 07/01/2015 « Chez les patients en échec des corticoïdes, des immunosuppresseurs et des anti-TNF : progrès thérapeutique mineur dans le traitement de la rectocolite hémorragique et pas d’avantage clinique démontré dans le traitement de la maladie de Crohn. Chez les patients naïfs d’anti-TNF, avis défavorable au remboursement en raison d’un intérêt clinique insuffisant. »

18 HAS 07/01/2015 Le service médical rendu par ENTYVIO dans le traitement de la RCH active modérée à sévère est important chez les patients en échec (réponse insuffisante, perte de réponse ou intolérance) des corticoïdes, des immunosuppresseurs et des anti-TNF. Le service médical rendu par ENTYVIO dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère est modéré chez les patients en échec (réponse insuffisante, perte de réponse ou intolérance) des corticoïdes, des immunosuppresseurs et des anti-TNF. Le service médical rendu par ENTYVIO dans le traitement de la RCH active ou de la maladie de Crohn modérée à sévère est insuffisant pour justifier une prise en charge par la solidarité nationale au regard des thérapies disponibles, chez les patients naïfs d’anti-TNF, en l’absence d’étude comparative versus anti-TNF.

19 Le Vedolizumab (ENTYVIO®) en pratique
Contre-indications Infections actives sévères Allergie LEMP Relatives Grossesse Vaccination par vaccin vivant Bilan pré-thérapeutique: calqué sur celui des anti-TNF

20 Le Vedolizumab (ENTYVIO®) en pratique : Modalités d’administration
Induction : Perfusion intraveineuse de 300 mg à S0, S2 et S6 30 min Surveillance de 2h Entretien: Perfusion de 300 mg toutes les 8 semaines Surveillance de 1h

21 Le Vedolizumab (ENTYVIO®) en pratique : Evaluation de l’efficacité et adaptations thérapeutiques
RCH Efficacité évaluée à S10 Possibilité de perfusion toutes les 4 semaines en cas de perte d’efficacité Crohn Possibilité d’une perfusion à S10 puis toutes les 8 semaines Efficacité évaluée à S14

22 Le Vedolizumab (ENTYVIO®) en pratique : Effets indésirables

23 Le Vedolizumab (ENTYVIO®) en pratique : Effets indésirables
Attention aux infections digestives Attention aux pathologies inflammatoires rhumatismales

24 Conclusions Une nouvelle classe Une cible digestive
Une étude convaincante dans la RCH à court et long terme Des résultats dans le Crohn moins encourageants (mais délai d’action long et population étudiée sévère) Un profil de tolérance satisfaisant Questions : Durabilité de la réponse ? Immunogénicité et mécanismes d’échappement ? Tolérance à long terme ? Grossesse ? Quid de la CRP ? Evolutivité des pathologies rhumatismales associées ?

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27 Vedolizumab en cas d’échec des anti-TNF au cours de la maladie de Crohn
Sands et al, Gastroenterology 2014 (Gemini III) p<0,0001 p=0,001 p=0,001 NS Rémission clinique Amélioration Δ100