European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation Principes clés de pharmacologie.

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1 European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation Principes clés de pharmacologie

2 Académie européenne des patients sur l'innovation thérapeutique 1.La pharmacodynamique est l’étude de l’effet d’un médicament sur l’organisme. Les scientifiques se posent des questions du style :  Quelle est l’action du médicament sur l’organisme ?  Quels sont les récepteurs activés par le médicament.  Quels sont les autres effets du médicament ? 2 Introduction (1)

3 Académie européenne des patients sur l'innovation thérapeutique 2.La pharmacocinétique (PK) est l’étude de l’effet de l’organisme sur les médicaments. Les scientifiques se posent des questions du style :  Comment le médicament pénètre-t-il dans l’organisme ?  Où va le médicament ?  Quelle est l’action de l’organisme sur le médicament ?  Comment l’organisme se débarrasse-t-il du médicament ? 3 Introduction (2)

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5 Académie européenne des patients sur l'innovation thérapeutique  Définie comme la génération de données pharmacocinétiques chez les animaux.  Décrit l’exposition systémique atteinte chez les animaux et sa relation au niveau de dose ainsi que la chronologie de l’étude de toxicité.  Accent principal sur l’interprétation des tests de toxicité.  Aucune procédure détaillée stricte pour l’application de la toxicocinétique n’est généralement recommandée.  Le besoin de données toxicocinétiques basées sur une approche pas à pas flexible. 5 Principes de toxicocinétique

6 Académie européenne des patients sur l'innovation thérapeutique  Il est indispensable de comprendre les processus qui contrôlent l’absorption pour élaborer des médicaments actifs.  L'absorption se rapporte à la manière dont les médicaments pénètrent dans la circulation sanguine. Il existe plusieurs voies d’administration.  L’image de la diapositive suivante compare l’administration orale et intraveineuse en matière de biodisponibilité, c’est-à-dire de rapidité la disponibilité biologique du principe actif après l’administration. 6 Absorption (1)

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8 Académie européenne des patients sur l'innovation thérapeutique  Les médicaments peuvent pénétrer dans l’organisme de nombreuses manières différentes et sont absorbés lorsqu’ils passent du site d’administration dans la circulation.  La distribution se réfère à la façon dont les médicaments sont répartis dans l'organisme. Le degré de distribution d’un médicament dépend de ses propriétés physiques et chimiques. 8 Distribution (1)

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10 Académie européenne des patients sur l'innovation thérapeutique  Parmi les modes d’administration les plus courants d’un médicament figurent les voies suivantes :  orale (avaler un comprimé) ;  intramusculaire (injection dans un muscle, dans le bras par exemple) ;  sous-cutanée (injection juste sous la peau) ;  intraveineuse (médicament directement injecté dans une veine) ;  ou transdermique (par le biais d’un patch cutané).  Le médicament doit atteindre la cible prévue. 10 Distribution (2)

11 Académie européenne des patients sur l'innovation thérapeutique  La majorité des médicaments sont chimiquement actifs et sont métabolisés par l’organisme.  Les conséquences sont nombreuses, comme par exemple :  une perte de l’activité  une augmentation de l’activité  une réduction de la toxicité  une augmentation de la toxicité 11 Métabolisme (1)

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13 Académie européenne des patients sur l'innovation thérapeutique Il existe diverses voies d’excrétion pour les médicaments et leurs métabolites. Les voici par ordre d’importance décroissante :  via les reins  via les selles  via les poumons (air expiré)  via la peau (transpiration) Parmi les voies moins importantes, on compte :  la salive  le lait maternel 13 Excrétion

14 Académie européenne des patients sur l'innovation thérapeutique 14 Phase non clinique Ce schéma décrit ce que les chercheurs tentent d’obtenir pendant la phase non clinique de la découverte d’un médicament. In vitro (animal) In vitro (humain) Pharmacocinétique in vivo (animal) Prévisions pour la première utilisation sur des humains Pharmacocinétique/P harmacodynamique in vivo (animal)

15 15 Mesures pharmacocinétiques

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18 Académie européenne des patients sur l'innovation thérapeutique  Un composé tête de série n’est pas un médicament.  Il s’agit en général de l’agent le plus puissant découvert.  Pour qu’un composé tête de série devienne un médicament efficace, son profil pharmacologique (facteurs ADME compris), son profil toxicologique, son efficacité et sa sécurité doivent tous être satisfaisants. 18 Les médicaments et ADME

19 Académie européenne des patients sur l'innovation thérapeutique  Une dose de premier essai sur humain de départ sûre doit être obtenue à partir des données d’études de toxicologie et de pharmacologie menées sur différentes espèces animales avant que les essais ne commencent sur des humains.  Les données de toxicologie doivent permettre de sélectionner une dose de départ qui offre l’effet souhaité sans provoquer de réponse négative (toxique).  Les données pharmacologiques doivent permettre de comprendre le mode d’action, la relation concentration- réponse et d’autres aspects du profil pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD). 19 Dose de départ pour le développement clinique (1)

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21 Académie européenne des patients sur l'innovation thérapeutique Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks in First-in-Human Clinical Trials with investigational Medicinal Products http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/ 2009/09/WC500002988.pdf Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/ 2009/09/WC500002941.pdf Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/ 2009/09/WC500002828.pdf The Non-Clinical Evaluation of the Potential for delayed Ventricular Repolarisation (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/FR-2005-10-20/pdf/05-20959.pdf 21 Lectures complémentaires :

22 Académie européenne des patients sur l'innovation thérapeutique Safety pharmacology studies for human pharmaceuticals http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/ 2009/09/WC500002831.pdf Toxicokinetics: the assessment of systemic exposure in toxicology studies http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/ 2009/09/WC500002770.pdf Position paper on the non-clinical safety studies to support clinical trials with a single micro dose http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/ 2009/09/WC500002720.pdf Pharmacodynamics and Pharmacokinetics made ridiculously simple. Ezra Levy: http://www.bibliopedant.com/zWTroRYXFIinuD4DaLB7 Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/UCM078932.pdf 22 Lectures complémentaires :