Les facteurs de variations de l’activité des médicaments

Name: Les facteurs de variations de l’activité des médicaments
Uploaded: 2017-10-07T19:28:19+00:00
Duration: PTM11S52
Channel: Étienne Laurent
Description: Les facteurs de variations de l’activité des médicaments

Les facteurs de variations de l’activité des médicaments
Pharmacologie Clinique Sophie LIABEUF

Variabilité de la réponse pharmacologique
Réponse au médicament Age Sexe Pathologies associées : Insuffisance hépatique, rénale, cardiaque, respiratoire….. Etat nutritionnel Adhésion au traitement Intéractions médicamenteuses Génétique

Plan I. Influence des états pathologiques
II. Influence des états physiologiques 1. Enfant 2. Personne âgée 3. Grossesse (cf cours specifique) III. Influence du polymorphisme génétique IV. Autres facteurs de variation

I. Influence des états pathologiques
Deux grandes pathologies modifient la pharmacocinétique des médicaments : Insuffisance rénale Insuffisance hépatique

L’insuffisance rénale IR : Fonction rénale estimée par la clairance à la créatinine selon la formule de Cokcroft Cl créatinine = (140 – Age) x poids X 1,03 (femmes) Créatinémie ,24 (hommes) Une insuffisance rénale chronique doit être définie par la clairance à la créatinine < 60 ml/mn chez l'adulte et < 50 ml/mn chez la personne agée

L’insuffisance rénale IR = fixation aux protéines plasmatiques élimination urinaire et filtration glomérulaire Adaptation posologique pour les médicaments fortement éliminés par le rein

Insuffisance rénale Adaptation des posologies : Diminuer la dose en conservant le rythme d’administration Augmenter l’intervalle d’administration de la même dose

Insuffisance hépatique Elle est plus dure à quantifier Les modifications induites sont complexes

1. Variations d’ordre pharmacocinétique Au niveau de la résorption Au niveau de la distribution Au niveau de la métabolisation Au niveau de l’élimination 2. Variations d’ordre pharmacodynamique

1. Variations d ’ordre pharmacocinétique au niveau de la résorption vitesse de vidange gastrique : Accélération = résorption plus rapide Ralentissement (Parkinson) favorise la dégradation de la molécule dans l’estomac - diminution de la mobilité intestinale (post- op) diffère la résorption - maladies inflammatoires du tube digestif

1. Variations d ’ordre pharmacocinétique au niveau de la distribution - hypoalbuminémies majeures modifient la fixation plasmatique Ex : IR : augmentation fraction libre X par 2 pour la phénytoïne et par 6 pour la coumadine - troubles acido-basiques affectent pénétration tissulaire

1.Variations d ’ordre pharmacocinétique au niveau du métabolisme - produits très dép. du débit sanguin hépatique (variations hémodynamiques) - produits à clairance hépatique faible (sensibilité à l ’altération de l ’activité enzymatique)

1.Variations d ’ordre pharmacocinétique au niveau de l ’excrétion rénale - accumulation si diminution de la FG - compétition des « métabolites urémiques » et des médicaments au niveau de la sécrétion tubulaire

2. Variations d’ordre pharmacodynamique Les récepteurs, cibles des médicaments sont des éléments régulés. La variation du nombre de R = cause majeure de changement de réponse de l’organisme à un médicament

2. Variations d’ordre pharmacodynamique désensibilisation = diminution de la réactivité cellulaire à un médiateur ou à une molécule exogène l ’hypersensibilité (augmentation de la réactivité)

2. Variations d’ordre pharmacodynamique Désensibilisation et hypersensibilité sont des phénomènes expliquant les phénomènes de tolérance et les syndromes de sevrage Ex : Malade parkinsonien, après 3 à 5ans de dopathérapie : perte d’efficacité + effets indésirables = modifications de la sensibilité des R dopaminergiques

Plan II. Influence des états physiologiques 1. Enfant 2. Personne âgée

III. Influence des états physiologiques
1.L’enfant L’enfant n’est pas un adulte en miniature = paramètres pharmacocinétiques de nbrx médicaments modifiés chez l’enfant

1.L’enfant 1ère année = maturation de la résorption Nouveau né : motilité intestinale, pH gastrique… instables = influence la résorption des méd. par VO Nourrisson et enfant : résorption accélérée Diminution de la fixation protéique (rôle de la bilirubine, albumine fœtale…) = fraction du méd. liée aux protéines est abaissée (valeur adlte atteintes vers mois)

1. L’enfant Activité des enzymes microsomiales est faible : = altération du métabolisme de nombreux médicaments 1ère année = maturation de l’élimination Jusqu’à 6-8mois fonction rénale réduite avec déséquilibre entre fonction glomérulaire et tubulaires

2. La personne âgée Avec l’âge association pathologies rénales, hépatiques et cardiaques Moins bonne résorption : pas de conséquences thérapeutiques notables [protéines plasmatiques]sang diminue un peu : effet mineur

2. La personne âgée Métabolisme hépatique modifié : -métabolisme oxydatif et de l’hydroxylation diminuent avec l’âge -Pas de modif des méca. de conjugaisons (acéthylation, glucuronidation) Baisse de l’élimination rénale = favorise l’accumulation des médicaments et les EI doses-dépendants.

2. La personne âgée clairance hépatique clairance rénale Absorption (peu modifiée) Distribution ou Effet pharmacologique augmenté Concentrations élevées

Introduction

II. Influence du polymorphisme génétique
1 exemple parmi de nombreux exemples 1. Variations d ’ordre pharmacocinétique au niveau de la métabolisation - le polymorphisme d ’oxydation Mono-oxygénases hépatiques sous la dépendance d ’isoenzymes des cytochromes P450. Cytochrome P450 II D6 déficit chez 5-10 % de la population de race blanche transmis sur le mode autosomique dominant +/- 20 médicaments métabolisés par ce CYP450 : bbloquants, IRSS, Antidépresseurs tricycliques

II. Influence du polymorphisme génétique
2. Variations d ’ordre pharmacodynamique (3) Au niveau d’un récepteur Modification de l’affinité variabilité d’action des médicaments (résistance) - Résistance aux AVK (modif génétique du R) - Résistance aux hormones stéroïdes

IV. Autres facteurs de variation
Alimentation et facteurs nutritionnels Ex :-Vitamine K et anticoagulants coumariniques Carence en apport en vitamine K = augmentation effet anticoagulant Excès d’apport réduit l’efficacité du traitement - Jus pamplemousse et statine Le pamplemousse contient un produit qui inactivate un enzyme hépatique impliqué dans le métabolisme du médicament.

IV. Autres facteurs de variation
Alimentation et facteurs nutritionnels Ex :- Carence en protéines Augmentation de la forme libre en raison de l’hypoprotidémie renforce les effets des méd. à forte fixation protéique

Revues des principaux facteurs de variation de l’activité des médicaments en outre l’observance
Montre la difficulté des adaptations de posologie. Ex : personnes âgés, polypathologiques et polymédicamentés

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