Histamine et Antihistaminiques

Présentation au sujet: "Histamine et Antihistaminiques"— Transcription de la présentation:

1 Histamine et Antihistaminiques
Bases moléculaires, cellulaires et tissulaires des traitements médicamenteux /12/12 Cours de Pharmacologie Spécialisée

2 Système histaminergique
Ensemble cellules susceptibles de libérer histamine Neuromédiateur Hypothalamus Axones se terminent dans cortex et tronc cérébral Histamine Médiateur libéré dans les cellules et tissus périphériques Mastocytes : cellules ubiquitaires Baspohiles circulants - Poumons, peau, estomac, sang

3 Dans la plupart des tissus, l’HA est un autacoïde
HISTAMINE Monoamine contenant un noyau imidazole Deux modes d’action Dans la plupart des tissus, l’HA est un autacoïde Autacoïde = - substance libérée à partir de cellules isolées - agit à courte ou moyenne distance de ses sites de libération Au niveau du SNC, l’HA est un neuromédiateur

4 Transmission information
Synapse Histidine Histidine decarboxylase Histaminases et N-méthyl transférases Complexe avec protéine et héparine Histamine Acide imidazol-acétique et méthyl-imidazole acétique R

5 Transmission information
Tissus périphériques Libération par dégranulation mastocytaire Ou à partir des cellules entérochromaffines : lors activation cascade du complément Par fixation spécifique des IgE Sous l’action certaines substances et médicaments, dits histamino-libérateurs, par mécanisme indépendant de présence de récepteurs (substance P, morphiniques, curares)

6 SYNTHESE ET DEGRADATION DE L’HISTAMINE système nerveux central
périphérie système nerveux central + périphérie Acide N-méthyl- imidazole acétique Acide N-méthyl histamine B L-histidine L- HNMT, enzyme majoritaire DAO métabolise % de l’HA HNMT, enzyme majoritaire DAO métabolise % de l’HA (selon Jutel et al, 2009) 6

7 Récepteurs H1 Distribution Mécanisme post-récepteur Muscles lisses
Endothélium Cerveau Mécanisme post-récepteur Augmentation IP3, DAG Phospholipase C

8 Récepteurs H1 Effets de leur stimulation Rôle physiopathologique
Contraction muscle lisse viscéral Libération NO (endothélium vasculaire) Relâchement muscle lisse vasculaire Augmentation perméabilité vasculaire Nociception Prurit par stimulation terminaisons libres des nerfs sensitifs Inflammation Rôle physiopathologique Allergie type I

9 Récepteurs H2 Distribution Mécanisme post-récepteur Muqueuse gastrique
Muscle cardiaque Mastocytes Cerveau Mécanisme post-récepteur Augmentation AMPc

10 Récepteurs H2 Effets Rôle physiologique Rôle physiopathologique
Stimulation sécrétion acide gastrique Rôle physiologique Sécrétion gastrique Rôle physiopathologique Ulcère gastro-duodénal

11 Récepteurs H3 Distribution Mécanisme post-récepteur Cerveau
Plexus myentérique Autres neurones Mécanisme post-récepteur Augmentation AMPc, Ca2+i Le système nerveux entérique est constitué de deux plexus ganglionnaires qui s'étendent sur toute la longueur du tube digestif : le plexus myentérique (ou plexus d'Auerbach), qui se trouve entre les muscles longitudinaux et les muscles circulaires, et le plexus submuqueux (ou plexus de Meissner), situé entre ces derniers et la muqueuse intestinale. Le premier contrôle la motricité et le second les sécrétion.

12 Récepteurs H4 Distribution Mécanisme post-récepteur éosinophiles
neutrophiles lymphocytes TCD4 Mécanisme post-récepteur Augmentation AMPc, Ca2+i

13 Histaminomimétiques Histaminergiques
Médicaments Agonistes Antagonistes Histaminomimétiques Histaminergiques Histaminolytiques Substances inhibant les effets de stimulation des récepteurs histaminergiques Stimulation récepteurs histaminergiques Directs - anti_H1 - anti-H2 : Anti-ulcéreux Indirects Peu d’intérêt en pharmacologie H3 : Béta-histidine (Serc®) : vertiges Ménière

14 Anti-histaminiques H1 Substances douées d’une affinité mais dépourvues d’efficacité pour récepteurs H1 Empêchent effets de l’histamine mais pas sa libération Effets périphériques vasoconstriction, anti-oedémateux Effets centraux variables selon degré passage BHE effet sédatif important anti-émétique antivertigineux

15 Classification des anti-H1
1ère génération anticholinergiques et sédatifs 2ème génération généralement dépourvus d’effet anticholinergique peu ou pas sédatifs

16 Inflammation Environnement Génétique Allergènes
Sensibilisation allergénique Corticoïde Immunothérapie spécifique Anti-H1 Adrénaline Allergènes Inflammation Urticaire Œdème de Quincke Choc anaphylactique Conjonctivite Asthme Rhinite

17 Indications des anti-H1
Allergies Rhinites allergiques saisonnières et perannuelles Urticaire Conjonctivite allergique Ex : lévocetirizine (Xyzall®), desloratidine (Aerius®) Manifestations mineures de l’anxiété hydroxyzine (Atarax®) Effet sédatif, autres effets: antiprugineux +effet anticholinergique Utlisé aussi en prémédication avt AG ou certaines explorations

18 Indications des anti-H1
Insomnies occasionnelles ou transitoires (indication discutée en cours de réévaluation) prométhazine, Phénergan® alimémazine, Théralène® Mal des transport effet antinaupathique diphénhydramine, Nautamine®

19 Principales molécules

20 Contre-indications Liées à l’action anticholinergique
Antihistaminiques 1ère génération Hypertrophie prostatique Glaucome Myasthénie Grossesse, allaitement en l’absence données fiables

21 Pharmacocinétique

22 Effets indésirables Somnolence Effets anticholinergiques
Liée à la stimulation du récepteur H1 cérébral… à priori identique au récepteur H1 périphérique 5 à 10% des patients avec nouveaux anti-H1 Effets anticholinergiques Glaucome Adénome prostate Sécheresse buccale En particulier hydroxyzine (Atarax®), mequitazine (Primalan®) Quasiment nuls avec nouveaux anti-H1

23 est stimulée par la liaison de l’histamine aux récepteurs H2
Récepteur H2 et sécrétion acide de l’estomac M1 Protéine Kinase A Schubert 2008 Gastrine, inhibiteur:proglumide Schubert, 2008 La pompe à protons (ATPase), qui assure la sécrétion acide de l’estomac, est stimulée par la liaison de l’histamine aux récepteurs H2 23

24 Anti-H2 Utilisé en thérapeutique pour son effet de réduction de l’acidité gastrique moins depuis la disponibilité des IPP Chef de file: cimétidine (Tagamet) mais à la diff des autres anti-H2 interaction par inh enzymatique (avec phénytoïne, AVK, théophylline…), élimination rénale, effet enti-androgéne (impuissance) Autres: ranitidine (Azantac,Raniplex), famotidine (Pepdine), nizatidine Peu d’interactions, métaboisme hépatique

25 Médicaments ayant un effet anti-histamine indirect
Inhibiteurs de synthèse Tritoqualine = Hypostamine ®, anti-histidine décarboxylase, pas d’effet sédatif et anticholinergique, tt d’appoint des manifestations allergiques, rhinites, conjonctivites, urticaire Inhibiteurs de libération Cromoglycate disodique diminution de libération de médiateurs don’t l’histamine à partir des cellules bronchiques indications dans l’asthme Kétotifène = Zaditen (+ effet antiH1) symptomatique des rhinoconjonctivites allergiques