La genèse d’un médicament Intervenant, fonction (à saisir dans le masque de titre) décembre 2015 (à modifier dans le masque de titre)

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1 La genèse d’un médicament Intervenant, fonction (à saisir dans le masque de titre) décembre 2015 (à modifier dans le masque de titre)

2 Aperçu des phases de développement Recherche Phase préclinique Phase cliniqueAutorisation et mise sur le marché Phase I: le nouveau médicament est administré à quelques douzaines de volontaires. Phase II: de premiers malades reçoivent le nouveau médicament. Phase III: un grand groupe de patients reçoit le nouveau médicament. En même temps, on continue à le tester sur l’animal. Le médicament est contrôlé et autorisé par Swissmedic. Phase IV: on continue à observer le médicament pour enregistrer d’éventuels effets secondaires. Des mises à jour de sécurité («safety updates») sont régulièrement effectuées. Les découvertes de la recherche fondamentale sont la base du développement de nouveaux médicaments À l’aide de diverses méthodes de test, on détermine les substances actives candidates pour la prochaine phase On perfectionne les substances actives et on réalise différents tests de sécurité et d’efficacité

3 Besoin urgent de nouveaux médicaments novateurs et sûrs  On connaît plus de 300 000 maladies*, mais on ne dispose de traitements adéquats que pour environ un tiers d’entre elles  Pour de nombreuses maladies, on a des traitements, mais on ne peut pas (encore) les guérir  Sur environ 1 million de nouvelles substances, ~ 9 seront utilisées chez l’être humain et 1 arrivera finalement sur le marché * Reallexikon der Medizin, Urban & Schwarzenberg (1971) Photo: vfa

4 Exemples de besoins urgents en nouveaux médicaments  Maladies infectieuses  Sida  Résistance aux antibiotiques  Maladies chroniques  Diabète  Appareil locomoteur (p. ex. ostéoporose)  Hépatite C  Société vieillissante  Maladies cardio-vasculaires  Cancer  Maladies neurodégénératives (p. ex maladie d’Alzheimer)  Maladies orphelines («Orphan Diseases»)  Souvent des maladies génétiques ne touchant que de petits groupes de patients  … 4

5 Quelques questions avant d’entamer un projet de recherche...  Y a-t-il de nouvelles découvertes sur les causes de la maladie?  Y a-t-il de nouvelles approches mécaniques de traitement?  Est-il possible de réduire les effets secondaires de médicaments existants?  Est-il possible d’améliorer l’application (p. ex. par voie orale au lieu d’intraveineuse)? 5

6 Processus long et risqué

7 Aperçu des phases de développement Phase préclinique Phase cliniqueAutorisation et mise sur le marché Phase I: le nouveau médicament est administré à quelques douzaines de volontaires. Phase II: de premiers malades reçoivent le nouveau médicament. Phase III: un grand groupe de patients reçoit le nouveau médicament. Le médicament est contrôlé et autorisé par Swissmedic. Phase IV: on continue à observer le médicament pour enregistrer d’éventuels effets secondaires. Des mises à jour de sécurité («safety updates») sont régulièrement effectuées. Les découvertes de la recherche fondamentale sont la base du développement de nouveaux médicaments À l’aide de diverses méthodes de test, on détermine les substances actives candidates pour la prochaine phase On perfectionne les substances actives et on réalise différents tests de sécurité et d’efficacité Recherche

8 Recherche fondamentale  Est pratiquée le plus souvent dans les universités  Le fonctionnement et les troubles du vivant sont étudiés (en général) au niveau cellulaire  Élucide les mécanismes qui sous-tendent la genèse d’une maladie  De nombreux examens peuvent être réalisés sur des cellules et des tissus (in vitro, c’est-à-dire dans un tube à essai)  Les modèles animaux ne sont utilisés que s’il n’y a pas de modèle de substitution in vitro et que les découvertes sont pertinentes pour l’être humain

9 Recherche «3R»  Si des expériences sur animaux sont nécessaires, elles s’orientent toujours selon les directives générales de protection des animaux et des animaux de laboratoire  La directive «Reduce (réduction) – Refine (amélioration) – Replace (remplacement)» (3R) est le principe de base de l’expérimentation animale Reduce: réduction du nombre d’animaux par expérience Refine: amélioration des conditions pour les animaux, de manière à réduire autant que possible les contraintes Replace: remplacement des modèles animaux par des expériences in vitro ou sur ordinateur  La dignité de l’animal est toujours au premier plan et elle est protégée par la loi suisse

10 Recherche «3R» Replace – remplacement Pas d’utilisation d’animaux vivants pour des tests si d’autres méthodes sont disponibles. Reduce – réduction Réduire le nombre d’animaux d’expérience au strict minimum. Refine – amélioration Lorsque l’expérimentation animale est nécessaire ou obligatoire, réduire autant que possible les contraintes et améliorer la qualité de vie des animaux

11 Recherche Recherche d’une cible  La recherche fondamentale fournit les connaissances qui sous-tendent le développement d’un nouveau médicament  Bien souvent, la maladie est causée par un dysfonctionnement de l’organisme et il faut tout d’abord trouver un point d’attaque («cible») dans l’organisme  Le but est que le nouveau médicament agisse sur ce point d’attaque de manière à guérir ou soulager la maladie

12 Recherche Qu’est-ce qu’une enzyme?  Fondamentalement, les enzymes sont responsables de tous les processus chimiques de l’organisme (p. ex. digestion, coagulation sanguine, production et destruction de cellules)  Exemples: la thrombine est une enzyme sanguine qui, lors de la coagulation, produit la fibrine dont sont constitués les caillots sanguins et la croûte des plaies. Elle est la cible de plusieurs substances actives contre la formation de caillots.  Les virus de l’hépatite C utilisent une enzyme appelée protéase du VHC pour former de nouveaux virus dans les cellules du foie. Les substances actives de la catégorie des inhibiteurs de la protéase du VHC empêchent ce processus et peuvent donc guérir l’hépatite C.* *http://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/so-funktioniert-pharmaforschung/so-entsteht-ein-medikament.html

13 Recherche Qu’est-ce qu’un récepteur?  Les récepteurs sont en quelque sorte les «antennes réceptrices» d’une cellule. Ils reçoivent les hormones et d’autres messagers chimiques envoyés aux cellules  Exemple: les récepteurs bêta des cellules cardiaques servent d’«antennes» pour l’adrénaline, une hormone. Lorsqu’ils en reçoivent, ils ordonnent au cœur de battre plus rapidement. Mais ils sont aussi la cible des bêtabloquants, un groupe de substances actives qui bloquent les récepteurs bêta. On prescrit des bêtabloquants par exemple pour empêcher que le cœur ne s’épuise à battre trop vite ou pour abaisser la tension artérielle.* *http://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/so-funktioniert-pharmaforschung/so-entsteht-ein-medikament.html

14 Recherche Recherche d’une cible  Criblage à haut débit (high-throughput screening, HTS) permettant de tester jusqu’à 200 000 substances différentes à partir de ce que l’on appelle des chimiothèques  Quelle substance agit sur la cible? Photo: Bayer

15 Recherche La substance et la cible: comme une clé dans la serrure

16 Recherche Recherche d’une cible  Le criblage a lieu in vitro sur des cellules et des tissus  Les candidats les plus prometteurs sont ensuite testés en termes d’efficacité et de sécurité sur des modèles animaux

17 Recherche Poursuite du développement des substances candidates  Sélection et poursuite du développement des candidats médicaments convenant le mieux  Faisabilité de la fabrication chimique  Premières études sur la toxicité, le métabolisme et autres processus généraux auxquels la substance candidate est soumise dans l’organisme  Optimisation de l’efficacité et de la sélectivité de la substance vis-à-vis de la cible

18 Recherche Poursuite du développement des substances candidates

19 Aperçu des phases de développement Recherche Phase préclinique Phase cliniqueAutorisation et mise sur le marché Phase I: le nouveau médicament est administré à quelques douzaines de volontaires. Phase II: de premiers malades reçoivent le nouveau médicament. Phase III: un grand groupe de patients reçoit le nouveau médicament. Le médicament est contrôlé et autorisé par Swissmedic. Phase IV: on continue à observer le médicament pour enregistrer d’éventuels effets secondaires. Des mises à jour de sécurité («safety updates») sont régulièrement effectuées. Les découvertes de la recherche fondamentale sont la base du développement de nouveaux médicaments À l’aide de diverses méthodes de test, on détermine les substances actives candidates pour la prochaine phase On perfectionne les substances actives et on réalise différents tests de sécurité et d’efficacité Phase préclinique

20 Métabolisme du médicament  Pour chaque substance active, il faut faire une batterie d’au moins 10 types de tests in vitro différents. Ceux-ci servent par exemple à:  identifier une induction d’enzymes du foie (CYP P450) ou une interaction d’enzymes  reconnaître les produits réactifs du métabolisme  déterminer la stabilité dans le plasma sanguin chez l’animal et l’être humain  lier le nouveau produit à une protéine plasmatique  reconnaître les mécanismes de transport du candidat actifs à l’intérieur des cellules

21 Phase préclinique Exemple dans la catégorie «Refinement» à cette phase de développement  Développement d’un modèle permettant de prélever de la bile chez le chien de manière non invasive  Ce nouveau modèle permet d’éviter la laparotomie, les douleurs postopératoires et une longue convalescence

22 Phase préclinique Assurer la sécurité pharmaceutique  Lors des tests de sécurité du candidat médicament, on suit des directives internationales, régionales et nationales ayant un caractère de lois  L’«International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use – ICH» (Conférence internationale sur l’harmonisation des normes techniques applicables à l’homologation des produits pharmaceutiques à usage humain) joue un rôle prépondérant, ses directives(*) s’appliquent pratiquement dans le monde entier * http://www.ich.org/products/guidelines.html

23 Phase préclinique Sécurité pharmaceutique à la phase 0  Toxicité générale  Étude in vivo de 4 semaines avec utilisation répétée chez 2 espèces animales (rongeurs et non rongeurs, p. ex. rats et lapins)  Mutations génétiques  On teste in vitro si le nouveau médicament entraîne des modifications chimiques du patrimoine génétique de la cellule  Effets du médicament pendant la grossesse  Test in vivo sur les cellules souches embryonnaires (lignée de cellules souches de souris)

24 Aperçu des phases de développement Recherche Phase préclinique Phase cliniqueAutorisation et mise sur le marché Phase I: le nouveau médicament est administré à quelques douzaines de volontaires. Phase II: de premiers malades reçoivent le nouveau médicament. Phase III: un grand groupe de patients reçoit le nouveau médicament. Le médicament est contrôlé et autorisé par Swissmedic. Phase IV: on continue à observer le médicament pour enregistrer d’éventuels effets secondaires. Des mises à jour de sécurité («safety updates») sont régulièrement effectuées. Les découvertes de la recherche fondamentale sont la base du développement de nouveaux médicaments À l’aide de diverses méthodes de test, on détermine les substances actives candidates pour la prochaine phase On perfectionne les substances actives et on réalise différents tests de sécurité et d’efficacité Phase clinique

25  Avant de commencer une étude, il faut obtenir l’autorisation de la commission d’éthique compétente et de Swissmedic  Ceux-ci soupèsent si l’étude peut être réalisée et est judicieuse du point de vue éthique, médical et juridique  Ils vérifient la qualité et la sécurité du médicament étudié  Ils vérifient entre autres l’adéquation des institutions et des médecins souhaitant participer à l’étude

26 Phase clinique  Programme d’études conformément aux directives de l’ICH avec utilisation répétée chez le rongeur et le non rongeur.  Pharmacologie de sécurité  Études définitives sur les effets éventuels sur le système nerveux central, cardio-vasculaire et respiratoire («Core battery», batterie de tests indispensables)  Lésions pendant la grossesse  Développement de l’embryon et du fœtus chez la rate et la lapine  Étude de fertilité chez le rat  Développement des petits à la naissance et ultérieurement chez le rat  Études spéciales  Études sur le jeune animal chez le rongeur  Lésions cutanées et vasculaires (pour les injections et les perfusions)  Le médicament est-il cancérogène?  Étude(s) à long terme chez le rat et/ou la souris  Étude «à court terme» sur des espèces animales (génétiquement modifiées) Tests parallèles au développement clinique

27 Exemple dans la catégorie «Reduce» à cette phase de développement  Développement de modèles cutanés humains modifiés pour tester les réactions à des vaccins et à d’autres médicaments et produits chimiques  Jusqu’en 2013, ceci n’était possible que sur des rongeurs car la peau artificielle n’avait pas de réactions immunitaires naturelles  S’il s’avère que ce modèle est bien reproductible, il pourra peut-être à l’avenir remplacer entièrement l’expérimentation animale sur la tolérance et les modifications cutanées Phase clinique

28 Phase I  De petites quantités de la nouvelle substance active sont administrées dans des conditions très contrôlées à quelques douzaines de volontaires en bonne santé  Les spécialistes en galénique («techniciens» du médicament) se basent sur ces études pour déterminer la forme d’administration du nouveau médicament

29 Phase clinique Phase II  Après des années de développement, on administre pour la première fois le nouveau médicament à des malades  En moyenne, un essai de cette phase inclut entre 100 et 500 patient-e-s

30 Phase clinique Phase II  Un groupe de patients reçoit le nouveau médicament, l’autre groupe un médicament standard ou un placébo (médicament ne contenant aucune substance active)  Les groupes sont formés de manière aléatoire par les médecins Graphique: vfa; Deutschsprachiges Original verfügbar

31 Phase clinique Phase II  Un autre type d’étude est appelé «en double aveugle»  Pendant le traitement, on ne sait pas de quel groupe chaque patient-e fait partie Graphique: vfa; Deutschsprachiges Original verfügbar

32 Phase clinique Phase III  À présent, on teste le médicament sur de grands groupes de patients (parfois des milliers)  Ces études doivent établir la supériorité du nouveau traitement par rapport aux traitements existants ainsi que la sécurité du produit  L’évaluation se fait à l’aide de «points finaux» préalablement fixés  Les interactions avec d’autres médicaments et éventuellement avec d’autres pathologies sont étudiées

33 Phase clinique Médecine personnalisée  Tous les êtres humains sont des individus et réagissent différemment aux médicaments  Le principe «une dose pour tous» est dépassé  Le traitement doit être adapté à des conditions telles que spécificités génétiques, métabolisme individuel ou pharmacocinétique particulière  En lien avec la médecine personnalisée, les caractéristiques individuelles du patient (p. ex. taux sanguins ou particularités génétiques) sont de plus en plus importantes

34 Phase clinique Exemple de biomarqueur  Biomarqueur de cellules du cancer du sein: Human Epidermal growth factor Receptor 2 (abréviation: HER2)  Un nombre accru de récepteurs HER2 sur les cellules tumorales provoque une croissance plus agressive de la tumeur  Environ 20% des patientes ont un cancer du sein dit «HER2 positif»

35 Que signifie HER2 positif? Nombre normal de récepteurs HER2 Nombre accru de récepteurs HER2 à la surface... …fait croître la tumeur plus rapidement L’Herceptin se lie à HER2 et stoppe le signal de croissance

36 Phase clinique Exemple de biomarqueur  Les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2 positif avaient des chances de survie nettement moins bonnes  De nouveaux médicaments permettent aujourd’hui d’agir de manière ciblée contre ces récepteurs et d’améliorer nettement la situation de ces patientes

37 Aperçu des phases de développement Recherche Phase préclinique Phase cliniqueAutorisation et mise sur le marché Phase I: le nouveau médicament est administré à quelques douzaines de volontaires. Phase II: de premiers malades reçoivent le nouveau médicament. Phase III: un grand groupe de patients reçoit le nouveau médicament. Le médicament est contrôlé et autorisé par Swissmedic. Phase IV: on continue à observer le médicament pour enregistrer d’éventuels effets secondaires. Des mises à jour de sécurité («safety updates») sont régulièrement effectuées. Les découvertes de la recherche fondamentale sont la base du développement de nouveaux médicaments À l’aide de diverses méthodes de test, on détermine les substances actives candidates pour la prochaine phase On perfectionne les substances actives et on réalise différents tests de sécurité et d’efficacité Autorisation et mise sur le marché

38  Swissmedic est responsable de l’évaluation de la sécurité, de la qualité et de l’efficacité des médicaments ainsi que de leur autorisation de mise sur le marché (AMM) en Suisse L’OFSP (Office fédéral de la santé publique) vérifie l’efficacité, l’adéquation et le caractère économique (EAE) et décide de l’inscription dans la liste des spécialités remboursées par les caisses. Le prix définitif à rembourser est fixé sur la base des évaluations suivantes  CT (comparaison thérapeutique):  comparaison des coûts du nouveau médicament avec ceux de médicaments déjà autorisés ayant le même effet  CPE (comparaison avec les prix pratiqués à l’étranger):  Les prix sont comparés avec ceux pratiqués dans neuf pays de comparaison (Allemagne, Angleterre, Autriche, Belgique, Danemark, Finlande, France, Pays-Bas et Suède)

39 Autorisation et mise sur le marché

40 Après la mise sur le marché Phase IV  Observation permanente de l’effet sur les patients  Collecte systématique de toutes les données pour relever les effets secondaires et, le cas échéant, les notifier aux autorités  Mise à jour régulière des données sur la sécurité («safety updates»)  Réalisation d’études pour examiner les effets secondaires inattendus

41 Après la mise sur le marché Conclusion et résumé  Sur environ 1 million de nouvelles substances, 9 seulement en moyenne seront utilisées chez l’être humain et 1 seule arrivera finalement sur le marché  Les raisons d’arrêter le développement d’un nouveau médicament sont par exemple une efficacité insuffisante ou des effets secondaires graves  Huit à douze ans s’écoulent en moyenne avant qu’un médicament ne soit prêt à être mis sur le marché  Les coûts sont d’environ 1 000 000 000 CHF  Pour aboutir, la recherche a besoin de beaucoup de temps et de patience

42 25 septembre 2010 (à modifier dans le masque de titre) Intervenant, fonction (à saisir dans le masque de titre) Interpharma, Petersgraben 35, case postale, 4009 Bâle, www.interpharma.ch Merci pour votre attention